Puntos clave

La enfermedad celaca es un trastorno infamatorio

crnico del intestino delgado que asocia un
componente autoinmune y es inducido por la ingestin
de gluten de trigo y protenas similares en individuos
genticamente susceptibles.

El gluten contiene pptidos inmunognicos capaces
de estimular linfocitos T CD4+ especfcos de la
lmina propia, y pptidos txicos de accin directa
sobre el epitelio. Muchos de estos pptidos son
resistentes a la hidrlisis por enzimas digestivas.

Se conoce bien el papel de la inmunidad adaptativa
frente al gluten, mediada por linfocitos T CD4+
especfcos que reconocen pptidos de gluten
modifcados por la transglutaminasa tisular (TG2) y
presentados junto a molculas HLA-DQ2/DQ8.

Se conocen menos los mecanismos de la inmunidad
innata que llevan a la activacin de los linfocitos
intraepiteliales y a la apoptosis de los enterocitos.

Las respuestas de la inmunidad innata y adaptativa
frente al gluten existen de forma independiente,
pero ambas son necesarias para el desarrollo de la
infamacin crnica y la lesin intestinal.
Implicaciones clnicas de la investigacin bsica
Inmunologa de la
enfermedad celaca:
qu debe saber el clnico?
uu~vuo Avv~xz S~xz
Grupo dc !nvcstigacin cn !nmunidad dc Mucosas. !nstituto dc 8iologa y Gcntica Molccular (!8GM). Univcrsidad dc \alladolidCS!C. \alladolid. spana.
124 GH CNT!NUAA. MAYJUN! 2010. \L. 9 N. 3
Inmunopatogenia
de la enfermedad celaca
La cnlcrmcdad cclaca (C) cs un modclo para cstudiar cmo
la intcraccin cntrc lactorcs gcnticos y ambicntalcs llcva a la
prdida dc tolcrancia oral a una protcna dc la dicta (glutcn)
1,2
.
Sc ha avanzado mucho cn cl conocimicnto dc su patologa
molccular, cn cspccial con la idcnticacin dc los hctcrod
mcros HLAQ2 y Q8 y su papcl cn la prcscntacin dc
glutcn a los linlocitos T C4 cspcccos
3
, y la accin dirccta
dc cicrtos lragmcntos sobrc cl cpitclio
46
. Las rcspucstas dc la
inmunidad innata y adaptativa llcvan a la altcracin dc la rcd
local dc citoquinas, y ambas son ncccsarias para cl dcsarrollo dc
la inamacin y la lcsin intcstinal
1,2
.
l modclo patognico ms accptado intcgra lactorcs quc actan
cn cl cpitclio y la lmina propia: digcstin incomplcta y transpor
tc transcpitclial dc pptidos
7,8
, clccto txico dirccto dcl glutcn,
prolilcracin y activacin dc linlocitos intracpitclialcs (L!)
1,6,9
,
y rcconocimicnto dc pptidos dc glutcn por linlocitos T cspc
ccos con rcstriccin HLAQ2 tras scr modicados por la
TG2
3,10
(g. 1). Falta por conoccr por qu solo algunos indivi
duos con HLA dc ricsgo dcsarrollan la C, qu vas molccularcs
llcvan a la inamacin, cmo sc controla la inmunidad innata, o
cul cs la posiblc implicacin dc los anticucrpos antiTG2.
Las principalcs lamilias dc protcnas dcl glutcn dc trigo (glia
dinas y glutcninas), y sus homlogos cn la ccbada y cl ccntcno,
llamadas prolaminas por su alto contcnido cn glutamina y pro
lina
11
, conticncn lragmcntos nocivos para cl intcstino cclaco.
Sc han idcnticado pptidos inmunognicos quc cstimulan
linlocitos T dcl intcstino o sangrc pcrilrica dc pacicntcs ccla
cos con rcstriccin Q2/Q8, y pucdcn scr cptopcs inmu
nodominantcs (rcsiduos 5775 dc agliadina)
10,1214
, y pptidos
txicos (3143/49) dc accin dirccta sobrc cl cpitclio, indcpcn
dicntc dc los linlocitos T
1,6
.
La C cst lucrtcmcntc asociada con gcncs HLA (locus
CL!AC1, cromosoma 6p21): la mayora dc los pacicntcs
mucstra una variantc dc la molcula HLAQ2 codicada
por alclos QA105 y Q8102, cl rcsto Q8 (QA103,
Q810302), o algn alclo aislado dcl Q2
15,16
. stos gcncs
mucstran un clccto dosis mcdiado por una prcscntacin dc
pptidos ms ccaz cn homocigotos HLAQ2. Aunquc cl
25 dc la poblacin cs portadora dc Q2, solo un 1 dcsa
rrolla la C
1,15
. studios dc gcnoma complcto han idcnticado
otras rcgioncs quc incluycn gcncs dc susccptibilidad, algunos
rclacionados con la luncin inmunc
17
, quc podran scr compar
tidos tambin por otras cnlcrmcdadcs crnicas dc basc inmu
nolgica, como la diabctcs mcllitus
18
.
GH CNT!NUAA. MAYJUN! 2010. \L. 9 N. 3 125
!:viic~cioxvs cixic~s uv i~ ixvvs:ic~cix n~sic~
!nmunologa dc la cnlcrmcdad cclaca: qu dcbc sabcr cl clnico:
. Arranz Sanz
Respuesta inmune adaptativa
frente al gluten
Los linlocitos T C4 cspcccos dc la lmina propia rccono
ccn pptidos slo cuando son prcscntados por clulas dcndr
ticas junto a molculas HLAQ2/Q8
3,19
. stas molculas
disponcn dc un bolsillo dc unin a pptidos con propicdadcs
nicas para acomodar sccucncias pcptdicas: Q2 ticnc prclc
rcncia por aminocidos dc carga ncgativa cn posicioncs ccn
tralcs (P4, P6, P7), y Q8, ms cxtcrnas (P1, P9)
20
. Aunquc
las protcnas dcl glutcn ticncn pocas cargas ncgativas, la TG2
libcrada durantc la inamacin inducc la convcrsin dc gluta
mina cn cido glutmico cn sccucncias tipo QXP (Q: glutami
na, P: prolina, X: otro aminocido)
21,22
(g. 2).
cbido a su alto contcnido cn glutamina y prolina, los pptidos
dc glutcn son rcsistcntcs a la protclisis por cnzimas digcstivas,
lormndosc lragmcntos grandcs quc conticncn varios motivos
QXP, substratos prclcridos dc la TG2
23,24
, como cl pptido dc 33
aminocidos (p5789 dc la agliadina) quc conticnc 6 copias dc
3 cptopcs T, y cuya inmunogcnicidad para los linlocitos T dcl
intcstino cclaco aumcnta tras la dcamidacin por TG2
7
. Algunas
cnzimas bactcrianas (como la prolilcndopcptidasa) induccn la
dcgradacin dc cstos lragmcntos c impidcn quc sc lormcn cpto
pcs T capaccs dc activar rcspucstas dc inmunidad adaptativa
25
.
La rcspucsta humoral lrcntc al glutcn parccc tcncr una contri
bucin dirccta mcnor cn la patogcnia, aunquc sc ha sugcrido
quc anticucrpos dc !gA sccrctora lavorcccran cl paso dc pp
tidos intactos por una va transcclular cn la quc intcrvcndra cl
rcccptor dc la translcrrina C71
2
. No sc han idcnticado lin
locitos T cspcccos dc TG2, y lalta por cxplicar an por qu
la ingcstin dc glutcn promucvc la produccin dc anticucrpos
antiTG2
1,3
. Sc ha propucsto un modclo cn cl quc los linlocitos
T C4 rcactivos al glutcn proporcionaran la ayuda ncccsaria
a las clulas 8 cspcccas dc TG2 para la sntcsis dc anticucr
pos va lormacin dc complcjos TG2glutcn
26
.
Inmunidad innata
frente al gluten
Pptidos dc glutcn como p3143/49 (agliadina) pucdcn danar
dircctamcntc cl cpitclio mcdiantc la activacin dc mccanismos
dc la inmunidad innata y la produccin dc intcrlcucina (!L)
15, rcsponsablcs dc la altcracin dc la luncin barrcra cpitclial
y la apoptosis dc cntcrocitos
4,6,8
. La !L15 inducc prolilcracin
y activacin dc L! T C8 quc cxprcsan rcccptorcs dc tipo
NKG2 y C94NKG2A, cuyos ligandos son las molculas
dc cstrs M!CA/8 y HLA, rcspcctivamcntc, cxprcsadas por
los cntcrocitos
2729
. Tambin promucvc la produccin dc intcr
lcrn (!FN)g por los L! y la citotoxicidad dcpcndicntc dc
protcnas citolticas (pcrlorinas, granzima)
30,31
.
Los L! picrdcn la cspccicidad al glutcn para adquirir la ca
pacidad citoltica, prolilcrar y sccrctar citoquinas cn rcspucs
ta al dano tisular y las scnalcs dc cstrs dc los cntcrocitos
1,5
.
Micntras la lcsin cpitclial dcpcndcra dc los L! TCRab,
quc disminuycn cn dicta sin glutcn, los L! TCRgd NK
G2A tcndran una luncin rcguladora
32
. Falta por aclarar an
cmo sc inducc la libcracin dc !L15 por cntcrocitos y clulas
mononuclcarcs
28,30
, qu vas molccularcs activan las scnalcs dc
cstrs, o por qu alccta a los individuos susccptiblcs. Una po
siblc cxplicacin cs la cxistcncia dc una mayor scnsibilidad a
la !L15 cn los pacicntcs cclacos, dcbido a un aumcnto dc la
cxprcsin dcl rcccptor !L15Ra cn cl intcstino
33
(g. 3).
Figura 1. Representacin esquemtica de los principales procesos implicados en la patogenia de la enfermedad celaca. Gln: glutamina; Pro: prolina.
Gluten
Digestin incompleta
Activacin de
Linfocitos T,
restriccin DQ
Citocinas
Anticuerpos
Efecto directo sobre
epitelio (seales de estrs)
Activacin linfocitos
intraepiteliales
Citotoxicidad
Acumulacin de fragmentos
ricos en Pro y Gln
Paso de pptidos a lmina propia
Accin de la TG2
Aumento de
permeabilidad
Activacin clulas
presentadoras de
antgeno
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!:viic~cioxvs cixic~s uv i~ ixvvs:ic~cix n~sic~
!nmunologa dc la cnlcrmcdad cclaca: qu dcbc sabcr cl clnico:
. Arranz Sanz
Alteracin de la red de
citoquinas y mediadores
de infamacin
La tolcrancia a los antgcnos dc la dicta sc rclaciona con la
activacin dc clulas T rcguladoras y la produccin dc cito
quinas inmunosuprcsoras (!L10, lactor dc crccimicnto trans
lormantc |TGF|b) quc prcvicncn las rcspucstas inadccuadas
T1 o T2
34
. n la C activa, los linlocitos T C4 dc la
lmina propia y los L! C8 contribuycn a dcscncadcnar
una rcspucsta T1 dominada por !FNg, cl lactor dc trans
cripcin T bct y otras citoquinas proinamatorias (lactor dc
nccrosis tumoral |TNF|a, !L18, !L21), junto a un dcs
ccnso dc !L10 y TGFb
3537
, y la produccin dc !L15 por
los cntcrocitos
6
. stc pcrl proinamatorio, quc dcsaparccc
cn los pacicntcs cn rcmisin, activa mccanismos clcctorcs dcl
dano tisular, como cl lactor dc crccimicnto dc kcratinocitos
(KGF)
38
, y mctaloprotcinasas dc matriz (MMPs)
39,40
, impli
cadas cn la dcgradacin dc la matriz cxtracclular y la translor
macin mucosa.
n la C activa, y cn auscncia dc !L12, otras citoquinas podran
inducir la dilcrcnciacin T1, como cl !FNa, producido por clu
las dcndrticas plasmocitoidcs
41,42
, o la !L21
43,44
, cuyo gcn ha sido
localizado cn una rcgin ligada a la susccptibilidad dc la C
17
. s
tas citoquinas producidas por clulas dc la inmunidad adaptativa
(!FNg, !L21), o innata (!FNa, !L15), podran dctcrminar cl
dcsarrollo dc la inamacin y la cntcropata
2,43
, adcms dc contri
buir a la prdida dc tolcrancia al glutcn por bloquco dc la va dc
scnalizacin dcl TGFb va !L15
45
, o inhibicin dc la suprcsin
dc linlocitos T clcctorcs por linlocitos T rcguladorcs, va !L21
2
.
Conclusin
Los avanccs cn cl conocimicnto dc la patogcnia dc la C para
idcnticar las bascs molccularcs y cclularcs dc la rcspucsta in
munc lrcntc al glutcn cn cl intcstino, tanto cn cl cpitclio (in
munidad innata) como cn la lmina propia dc la mucosa (in
munidad adaptativa), pucdcn pcrmitir cl dcsarrollo dc nucvas
cstratcgias dc diagnstico y tratamicnto, dc posiblc aplicacin a
otras cnlcrmcdadcs autoinmuncs.
Figura 2. La molcula HLA-DQ sirve de elemento de restriccin en el reconocimiento de eptopes de gluten por los linfocitos T CD4+.
Representacin esquemtica de la interaccin entre un eptope (PQQPQQSFPQQRP) de la #a-gliadina y la molcula HLA-DQ2, con
posiciones de anclaje (4, 6, 7) que tienen preferencia por cargas negativas. La transglutaminasa tisular induce la sustitucin de glutamina de
carga positiva por cido glutmico de carga negativa. E: cido glutmico; P: prolina; Q: glutamina; TCR: receptores de clula T.
Clula T
TCR ab
CD4
DG2
TCR
PQQPQQSFPQQQRP
Presentacin de pptidos junto a molculas HLA-DQ2
HLA-DQ2
Deamidacin
por TG2
Predileccin por
cargas negativas en
posiciones fjas
H
H
H
P
P
P P
R
9
1
4
6
7
Q
Q
Q
Q
S
F
Q
Q
E
GH CNT!NUAA. MAYJUN! 2010. \L. 9 N. 3 127
!:viic~cioxvs cixic~s uv i~ ixvvs:ic~cix n~sic~
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Figura 3. El gluten tiene un efecto doble sobre el intestino: algunos pptidos, como el fragmento p31-43 de la a-gliadina, inducen estrs de
los enterocitos, que expresan interleucina (IL)-15 y molculas MICA, y activan a los linfocitos intraepiteliales para expresar NKG2D, y la
citotoxicidad epitelial. El paso de pptidos inmunognicos a la lmina propia estimula a linfocitos T CD4+ especcos cuando son presentados
junto a molculas HLA-DQ2/DQ8, tras sufrir modicacin por la transglutaminasa tisular (TG2). Se activan respuestas de citoquinas pro-
inamatorias y mecanismos responsables de la transformacin mucosa. IFN: interfern; TCR: receptores de clula T.
TG2
MICA
DQ2
HLA-clase I
Anticuerpos
Ndulos linfticos regionales
IL21
IL15
IL-15
33-mer
(LQLQPFPQPQLPYPQPQLPYPQPQLPYPQPQPF)
19-mer
(LGQQQPFPPQQPYPQPQPF)
IL-15Ra
NKG2D
IFNg TCRab
Inmunopatogenia de la enfermedad celaca
CD4
CD8
TH1
B
2
1
128 GH CNT!NUAA. MAYJUN! 2010. \L. 9 N. 3
!:viic~cioxvs cixic~s uv i~ ixvvs:ic~cix n~sic~
!nmunologa dc la cnlcrmcdad cclaca: qu dcbc sabcr cl clnico:
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Bibliografa recomendada
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patients. J Exp Med. 1993;178:187-96.
Consiguen aislar por primera vez clones de linfocitos T especcos
de gluten con restriccin por HLA-DQ2/DQ8 a partir de
la lmina propia de la mucosa duodenal de pacientes celacos,
conrmando as la implicacin de las molculas HLA-DQ2 en la
susceptibilidad a la enfermedad celaca al promover la presentacin
de pptidos de gluten al sistema inmune adaptativo del intestino.
Maiuri L, Ciacci C, Ricciardelli I, Vacca L, Raia V, Auricchio S, et al.
Association between innate response to gliadin and activation of
pathogenic T cells in coeliac disease. Lancet. 2003;362:30-7.
Se describen por primera vez los efectos txicos de algunos pptidos
de gluten sobre explantes de intestino delgado, pero no estimulan in
vitro a los linfocitos T CD4 especcos de gluten de pacientes celacos.
Estos pptidos inducen la produccin de interleucina (IL)-15, y
estimulan la migracin de linfocitos intraepiteliales y la apoptosis de
enterocitos, adems de promover la inmunidad adaptativa. Todos
estos efectos son bloqueados por anticuerpos anti-IL-15.
Meresse B, Ripoche J, Heyman M, Cerf-Bensussan N. Celiac dosease:
from oral tolerance to intestinal inammation, autoimmunity and
lymphomagenesis. Mucosal Immunol. 2009;2:8-23.
Revisin completa de los efectos de la inmunidad innata y
adaptativa frente al gluten responsables de la prdida de la
tolerancia al gluten, la inamacin intestinal y la enteropata.
Describe con detalle nuevos mecanismos que explican el paso
de pptidos txicos de gluten a la lmina propia, la conversin
de linfocitos intraepiteliales en clulas citotxicas con prdida
de especicidad al gluten, y la alteracin de la red local de
citoquinas.
Shan L, Molberg O, Parrot I, Hausch F, Filiz F, Gray GM, et al. Structural
basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science. 2002;297:2275-9.
Describen por primera vez la digestin incompleta de los
pptidos de gluten al demostrar la falta de actividad endo-prolil-
peptidasa en las enzimas gstricas y pancreticas y del borde
en cepillo intestinal. Como consecuencia, describen tambin la
formacin de un pptido de 33 aminocidos con propiedades muy
inmunognicas.
Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inammatory disorder.
Nat Rev Immunol. 2002;2:647-55.
Trabajo de revisin donde se establece un modelo de interaccin
entre factores genticos (relacionados con el sistema HLA) y
ambientales responsable del mecanismo patognico complejo de la
enfermedad celaca, tomada como modelo de trastorno asociado
al sistema HLA y en el que el factor desencadenante es conocido
(gluten). Este conocimiento puede ser de gran utilidad en otras
patologas crnicas inamatorias.
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