REVIEW DARI KEAMANAN DAN KEMANJURAN SUPLEMEN

VITAMIN A DALAM PENGOBATAN ANAK-ANAK DENGAN GIZI

BURUK AKUT BERAT
Lora L Iannotti
1 *
, Indi Trehan
1,2,3
dan Mark J Manary
1,2,4,5


Abstrak
Latar Belakang: Panduan dari World Health Organization (WHO)
merekomendasikan untuk anak-anak dengan gizi buruk akut berat (SAM), dosis tinggi
vitamin A (VA) suplemen diberikan pada hari 1 masuk, dan pada hari 2 dan 14 dalam
kasus tanda-tanda klinis defisiensi vitamin A (VAD). Harian dosis rendah VA berikut,
disampaikan dalam premix yang ditambahkan ke F-75 dan F-100 Penelitian ini
bertujuan untuk meninjau secara sistematis bukti untuk keamanan dan efektivitas
dosis tinggi suplemen VA (VAS) dalam pengobatan anak-anak dengan SAM.

Metode: Sebuah kajian literatur yang komprehensif dilakukan untuk semua uji coba
yang relevan acak terkontrol (RCT) dan studi observasional dari tahun 1950 sampai
2012. Studi diidentifikasi untuk review lengkap yang dievaluasi menggunakan
Grading Rekomendasi, Assassment, Development dan Evaluasi (GRADE) metode
yang digunakan berdasarkan kriteria yang telah ditentukan: ketidaklangsungan;
inkonsistensi; ketidaktepatan; dan mempelajari keterbatasan. Sebuah rating untuk
menentukan kualitas tinggi, sedang, atau rendah kemudian ditugaskan untuk setiap
studi, dan hanya yang mencapai moderat sampai tinggi dianggap dapat membuat
suatu rekomendasi.

Hasil: Dari 2.072 abstrak disaring, 38 memenuhi kriteria untuk review lengkap, dan
20 yang dinilai moderat untuk kualitas tinggi. Hanya satu studi direplikasi protokol
WHO VA pada anak dengan SAM. Ketidaklangsungan adalah keterbatasan kritis,
sebagai studi yang tidak eksklusif untuk anak-anak dengan SAM. Ada inkonsistensi
di uji coba untuk definisi malnutrisi, morbiditas, dan usia belajar; dan ketidaktepatan
yang timbul dari sub-kelompok analisis dan ukuran sampel yang kecil. Bukti
menunjukkan peningkatan hasil yang terkait dengan dosis rendah dibandingkan
dengan dosis tinggi VAS, kecuali dalam kasus-kasus yang mengalami tanda-tanda
VAD, campak, dan diare parah atau shigellosis. Hasil yang buruk yang berhubungan
dengan infeksi saluran pernapasan, diare, dan pertumbuhan dikaitkan dengan dosis
tinggi VAS pada anak-anak yang sebagian besar cukup gizi. Tidak ada efek samping
dari dosis tinggi ditemukan pada anak-anak dengan SAM dalam uji coba yang
direplikasi menggunakan pedoman WHO VA.

Kesimpulan: Ini adalah review sistematis pertama dari keamanan dan kemanjuran
dosis tinggi VAS dalam pengobatan SAM. Kami merekomendasikan penggunaan
regimen dosis rendah VAS untuk anak-anak dengan SAM, kecuali dalam kasus-kasus
yang mengalami campak, diare berat (shigellosis), dan indikasi VAD. Penelitian lebih
lanjut diperlukan pada anak-anak malnutrisi dan untuk mengeksplorasi strategi
pemberian alternatif.

Kata kunci: GRADE, Suplemen Vitamin A , gizi buruk akut berat, ulasan Systematic



Latar Belakang
Secara global, kekurangan vitamin A (VAD) mempengaruhi 100-140 jurta anak, 4,4
juta di antaranya memiliki xerophthalmia [1,2]. Tingkat cakupan vitamin A suplemen
penuh (VAS) dari anak-anak 6-59 bulan disampaikan melalui perawatan primer telah
meningkat secara signifikan selama dekade terakhir, yaitu mencapai 88% untuk
negara-negara berkembang [3]. Dalam beberapa tahun terakhir, strategi alternatif
untuk meningkatkan gizi mikronutrien telah semakin diterapkan untuk populasi
berisiko tinggi sudah dilengkapi dengan vitamin A (VA): bubuk mikronutrien;
fortifikasi makanan pokok; suplemen siap pakai dan makanan terapi (RUSF dan
RUTF); serta pendekatan makanan dasar.
Di antara populasi yang sangat rentan terhadap VAD adalah anak-anak dengan gizi
buruk akut berat (SAM) [4]. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) saat ini
merekomendasikan bahwa untuk rawat inap anak dengan SAM, suplemen VA
diberikan pada hari 1 masuk kecuali ada bukti jelas bahwa VA telah diterima dalam
bulan terakhir [5]. Pedoman dosis adalah sebagai berikut: 200.000 unit internasional
(IU) untuk anak di atas usia 12 bulan, 100.000 IU untuk anak-anak 6-12 bulan, dan
50.000 IU untuk anak-anak di bawah 6 bulan. Jika tanda-tanda klinis defisiensi
vitamin A yang hadir, maka dosis besar diberikan pada hari ke 2 dan pada hari ke-14
[4,5]. Dosis rendah VA kemudian diberikan sebagai bagian dari campuran vitamin
ditambahkan ke F-75 atau F-100 formulasi susu terapi, atau sebaliknya, sebagai
suplemen multivitamin atau gabungan mineral-vitamin campuran (CMV). Terdapat
kebutuhan untuk meninjau kembali pedoman ini dalam konteks peningkatan
ketersediaan VA, tetapi juga dalam pandangan bukti yang menunjukkan potensi efek
berbahaya dari dosis VAS [6].

Metode
Metode yang digunakan menggunakan Sistematic review yang bertujuan untuk
menilai keamanan dan efektivitas VAS pada anak dengan SAM, berkaitan dengan
kematian, pemulihan gizi, dan tanda-tanda gejala VAD [7]. Sebuah tinjauan literatur
dilakukan untuk mencari semua percobaan terkontrol acak (RCT) dan studi
observasional yang dipublikasikan dari tahun 1950 sampai Maret 2012 Database
mencari MEDLINE disertakan, EMBASE, dan Google Scholar. Para pendaftar klinis
sidang di clinicaltrials.gov, pactr.org, dan apps.who.int/ trialsearch juga dicari. Kata
kunci awal untuk pencarian termasuk "malnutrisi", "gizi buruk", "kwashiorkor",
"marasmus", "vitamin A", dan "retinol". Sejumlah ukuran hasil yang dicari, termasuk
kematian, berat badan, pemulihan gizi, dan VAD. Istilah lanjut ditambahkan iteratif
untuk pencarian berdasarkan hasil yang diperoleh dari pencarian awal.
Pencarian juga dilakukan untuk mengidentifikasi publikasi yang relevan dan
mempelajari dokumen yang dihasilkan oleh organisasi kesehatan internasional seperti
WHO dan UNICEF. Judul dan abstrak dipindai untuk mengidentifikasi studi yang
relevan. Teks lengkap dari studi yang relevan diperoleh dan daftar artikel untuk
dimasukkan lebih lanjut dioptimalkan berdasarkan evaluasi teks lengkap. Daftar
referensi di artikel yang relevan juga dipindai secara manual dan elektronik untuk
mengidentifikasi penelitian lain yang mungkin telah terlewatkan dalam pencarian asli.
Publikasi yang relevan yang dikutip artikel-artikel sebelumnya diidentifikasi juga
sama-sama dicari.
Penelitian dimasukkan untuk review lengkap berdasarkan relevansi dengan populasi,
intervensi studi, desain penelitian, ukuran hasil, dan penilaian kekakuan metodologis
studi dan kualitas. Studi ini kemudian dinilai dan memasuki Grading Rekomendasi,
Pengkajian, Pengembangan dan meja Evaluasi (GRADE) meringkas desain, tujuan,
hasil, GRADE penilaian kriteria (ketidaklangsungan, inkonsistensi, ketidaktepatan,
dan mempelajari keterbatasan), dan kualitas peringkat (tinggi, moderat, atau rendah)
[8].
Ketidaklangsungan dinilai berdasarkan studi relevansi dengan pertanyaan ulasan dari
segi populasi penelitian (anak-anak dengan SAM), intervensi kepentingan (VAS), dan
ukuran hasil (kematian, pemulihan dari SAM, tanda-tanda gejala VAD, dan hasil
yang merugikan karena suplementasi) [9]. Pertimbangan diberikan dalam kategori ini
VA dosis relatif protokol WHO. Inkonsistensi dinilai dengan membandingkan
estimasi titik dan memeriksa heterogenitas metode dan analisis statistik [10].
Ketidaktepatan didasarkan terutama pada interval kepercayaan 95% dengan
pertimbangan efek dan ukuran sampel [11]. Potensi bias (seleksi, mengingat,
informasi / pengamatan, kesalahan klasifikasi) yang timbul dari kegagalan untuk buta,
kerugian di follow-up, kontrol yang tidak pantas, dan kegagalan untuk menyesuaikan
terhadap faktor pembaur, di antara masalah lain, dianggap di bawah keterbatasan studi
(risiko bias ) kriteria [12].
Setelah kriteria tersebut dinilai, setiap studi ditugaskan kualitas peringkat mulai dari
rendah ke tinggi. Hanya mereka studi dengan beberapa derajat tingkatan kualitas
sedang atau tinggi (yaitu, rendah-moderat, moderat, moderat-tinggi, atau tinggi),
termasuk dalam kajian ini untuk pertimbangan dalam membuat rekomendasi tentang
penggunaan VAS untuk pengobatan anak-anak dengan SAM .



Hasil
Dari 2072 abstrak diidentifikasi dan disaring, 38 dipilih untuk review lengkap
(Gambar 1). Dua puluh dua adalah dari menengah sampai berkualitas tinggi, dan
dikelompokkan menjadi 3 kategori dan terdaftar hasil utama dinilai: 1) tinjauan
sebelumnya; 2) studi observasi; dan 3) percobaan terkontrol acak (RCT).

Tinjauan sebelumnya
Dua tinjauan sebelumnya percobaan VAS telah diidentifikasi; keduanya dianggap
anak kurang gizi bersama dengan mereka yang tidak kekurangan gizi [7,13].
Pencegahan VAS mengurangi semua penyebab kematian hingga 25% dan angka
kematian diare spesifik sebesar 30%. VA menunjukkan perlindungan yang lebih besar
terhadap morbiditas dan mortalitas di Asia daripada di Afrika atau Amerika Latin
[13]. Review yang sebelumnya menemukan bahwa keparahan penyakit campak dan
infeksi diare berkurang VAS, tapi risiko infeksi saluran pernapasan bagian bawah
mengalami peningkatan dalam beberapa uji coba [7]. Karena review tidak
memberikan bukti baru bagi VA dan pengelolaan SAM dan semua studi dari ulasan
disaring untuk ulasan ini, mereka tidak termasuk dalam penilaian GRADE.

Studi observasional
Lima studi observasional telah diidentifikasi dan diberi peringkat kualitas GRADE
dari rendah sampai sedang [14-18] (file tambahan 1: Tabel S1). Studi ini menemukan
hubungan yang signifikan antara serum atau konsentrasi retinol plasma dan SAM [14-
16]. Lainnya membentuk hubungan antara VAD, SAM, dan diare. Di Bangladesh,
konsentrasi serum retinol berkurang dikaitkan dengan shigellosis rendahnya berat
badan untuk usia Z-score [18]. Studi kasus kontrol lainnya di Bangladesh
menunjukkan bahwa durasi diare dan SAM secara independen terkait dengan
xeroftalmia [17].

Percobaan terkontrol acak
Lima belas RCT sedang hingga kualitas tinggi berdasarkan kriteria GRADE
dimasukkan dalam review sistematis pada keamanan dan kemanjuran dosis tinggi
VAS pada anak dengan SAM (Tabel 1). Isu ketidaklangsungan hadir dalam semua
percobaan.
Hanya satu percobaan yang mencakup anak dengan SAM eksklusif [19]. Sisanya 14
mencakup anak anak tidak-kurang gizi dan anak-anak kurang gizi [20-33]. Pemberian
dosis VA juga bervariasi; hanya lima percobaan yang merekomendasikan dosis tinggi
pada hari 1 [19,26,30,31,33], sedangkan sisanya diberikan dosis VA dalam berbagai
jumlah dan bentuk. Hanya satu percobaan yang mengikuti protokol WHO [19]; dua
dibandingkan dosis tinggi dengan dosis harian rendah [26,33], dan dosis tinggi yang
tersisa 12 dibandingkan dengan plasebo VAS [20-25,27-32].
Inkonsistensi di uji coba diamati berkaitan dengan usia anak-anak belajar, mulai dari
lahir sampai 14 tahun. Definisi morbiditas dan kekurangan gizi bervariasi, serta
penggunaan yang berbeda referensi pertumbuhan dan standar. Ukuran sampel yang
kecil dan peristiwa langka yang masalah yang paling umum yang terkait dengan
ketidaktepatan. Meskipun randomisasi, beberapa penelitian juga menunjukkan
perbedaan yang signifikan pada kriteria awal yang mengangkat risiko bias.
Khususnya, ini termasuk usia awal dan perbedaan status gizi dengan kemungkinan
yang lebih tinggi dari perancu [28,32,33].
Beberapa temuan penting telah diidentifikasi di seluruh percobaan. Pertama, dosis
rendah VAS yang telah diberikan untuk kesehatan dan pemulihan mempunyai
keuntungan lebih atau sama bila dibandingkan dengan suplemen dosis tinggi dalam
pengobatan anak kurang gizi [19,26,33]. Kedua, dosis tinggi VAS menunjukkan hasil
yang beragam dibandingkan dengan plasebo untuk hasil penyakit menular pada anak-
anak dengan dan tanpa SAM, menunjukkan manfaat pada beberapa uji coba untuk
anak-anak dengan diare berat atau shigellosis [27,31], campak [21,22], infeksi saluran
pernapasan akut lainnya [30], dan juga pada demam [24]. Namun, dalam uji lain,
tidak ada manfaat untuk anak-anak dengan infeksi saluran pernapasan akut atau diare
[24-26,29,32]. Ada juga beberapa bukti peningkatan hasil pertumbuhan yang terkait
dengan dosis tinggi VAS antara anak anak yang mengalama defisiensi VA [20] dan
anak-anak dengan campak [22].
Akhirnya, efek samping yang ditemukan terkait dengan dosis tinggi VAS pada
beberapa percobaan, termasuk mengalami peningkatan terkena penyakit pernapasan
[23,28] dan diare [26,31]. Temuan ini muncul terutama dalam sampel atau sub-
sampel dari anak-anak cukup gizi. Seperti disebutkan sebelumnya, kami
mengidentifikasi satu RCT yang menyertakan anak-anak yang hanya mengalami gizi
buruk [19]. Beberapa anak eksplisit dikecualikan dengan marasmus, kwashiorkor,
atau semua anak dengan SAM [25,27,30,32], sedangkan sisanya anak-anak kurang
gizi yang termasuk baik dan cukup gizi. Di antara lima studi menemukan efek
samping berkaitan dengan VAS, dua dari studi ini dilakukan analisis sub kelompok
danmenunjukkan peningkatan risiko diare pada anak-anak dengan gizi baik [31] dan
di antara anak-anak tanpa edema [26]. Dalam satu percobaan hanya memasukan anak-
anak dengan gizi cukup [28], peningkatan risiko lain yang ditemukan dari ALRI
terutama pada anak anak dengan gizi yang memadai [23], dan satu percobaan
memasukan anak anak dengan kurang gizi dan anak anak dengan gizi cukup, tetapi
tidak termasuk anak-anak dengan SAM [32]. Tidak ada efek samping dari dosis tinggi
VAS ditemukan pada anak-anak dengan SAM dalam percobaan yang menggunakan
pedoman WHO [19].

Diskusi
Tinjauan sistematis kami dari literatur menggunakan metodologi GRADE hanya
mengungkapkan bukti yang terbatas yang secara langsung membahas keamanan dan
efektivitas dosis tinggi VAS untuk anak-anak dengan SAM. Empat belas dari 15 RCT
diidentifikasi untuk ulasan ini termasuk anak-anak dengan kekurangan gizi dan non-
gizi buruk, sehingga menyulitkan ekstrapolasi temuan langsung ke efikasi dan
keamanan VAS untuk SAM. Ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan
penggunaan dosis tinggi VAS untuk anak-anak dengan SAM saat mempresentasikan
campak, diare berat (shigellosis), atau bukti VAD. Dosis rendah VAS regimen harus
dipertimbangkan sebagai protokol pilihan dalam kasus lain anak-anak kurang gizi,
mengingat potensi efek samping dan hasil pemulihan yang sama bila dibandingkan
dengan dosis tinggi VAS. Kualitas yang lebih tinggi studi prospektif masih diperlukan
untuk langsung memeriksa VAD pada anak dengan SAM, menerapkan definisi yang
lebih kontemporer morbiditas dan kekurangan gizi, dan didukung cukup untuk
mendeteksi hasil penting dari tujuan yang ada.
Studi observasional menunjukkan hubungan antara SAM dan VAD, tetapi gangguan
metabolik di SAM mungkin menghalangi langkah-langkah akurat yang menjelaskan
mengenai VA. Biomarker darah konsentrasi retinol tersebut terutama digunakan
untuk menunjukkan status VA [14-16,18]. Proteinenergy malnutrisi telah dikaitkan
dengan penurunan sintesis hepatik retinol binding protein (RBP) dan transthyretin
digunakan untuk mengangkut VA dalam tubuh [34,35]. Dengan demikian, VA yang
berada di hati tidak dapat dimobilisasi tepat pada anak-anak kurang gizi dan karena
itu tidak akan tercermin dalam biomarker darah. Mitra menunjukkan status VA
meningkat dari awal sampai dikeluarkan dari rumah sakit, bahkan tanpa VAS [18].
Penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa sementara kerugian kemih retinol
dikaitkan dengan konsentrasi retinol rendah pada anak dengan disentri, penanda
inflamasi lainnya seperti suhu tubuh dan serum -1-asam glikoprotein dan konsentrasi
protein reaktif C yang lebih tinggi dan berkorelasi negatif dengan vitamin A .
Ada beberapa bukti bahwa diare dapat memediasi hubungan ini, seperti diungkapkan
oleh asosiasi independen antara diare, WAZ rendah, dan tingkat VA [17]. Shigellosis,
khususnya, meningkatkan risiko KVA [18]. Sebuah penelitian di Brazil menunjukkan
interaksi yang mungkin antara SAM dan konsentrasi serum retinol rendah untuk
morbiditas diare yang lebih tinggi [15]. Bukti dari RCT juga menemukan bahwa dosis
tinggi VAS mungkin bermanfaat untuk mengobati anak-anak penderita gizi buruk
dalam kasus-kasus diare berat [27,31]. Sekali lagi, mekanisme dimana VA mungkin
beroperasi untuk mengurangi diare parah di SAM belum dijelaskan, tapi mungkin
bisa melalui perbaikan epitel usus atau jalur kekebalan tubuh yang memulihkan
keseimbangan antara subset T-sel [36].
Dua penelitian menunjukkan dengan tegas manfaat dari dosis rendah VAS (5000 IU
setiap hari sampai keluar) dibandingkan dengan dosis tinggi tunggal regimen
VAS(200.000 IU untuk anak-anak diatas 12 bulan atau 100.000 IU untuk anak di
bawah 12 bulan pada hari 1 dari rawat inap) [26 , 33]. Regimen dosis rendah lebih
kuat berkorelasi dengan insiden yang lebih rendah dan durasi yang lebih singkat dari
penyakit pernapasan [33] dan insiden lebih rendah dari diare berat [26]. Studi ketiga
di Bangladesh juga memeriksa administrasi protokol dosis rendah dalam kaitannya
dengan dosis tinggi pada hari 1 diikuti oleh dosis rendah setiap hari sampai
dikeluarkan dari rumah sakit. [19]. Penelitian tersebut tidak menemukan perbedaan
dalam dua kelompok pada berbagai morbiditas dan hasil pemulihan gizi dan efek
samping. Semua anak pada awal mengalami diare dan sementara tanda-tanda klinis
VAD tidak jelas, langkah-langkah dasar status VA memang menunjukkan VAD
dalam sampel. Sehubungan dengan morbiditas lain, dosis tinggi VAS efektif dalam
mengurangi campak yang spesifik pada penyakit pernafasan [21,22], namun
menunjukkan hasil yang beragam berkaitan dengan pneumonia non-campak dan
infeksi saluran pernafasan akut yang lebih rendah lainnya pada anak dengan SAM
[23- 25,28-30,32,37,38].
Hanya satu percobaan yang diidentifikasi dalam ulasan ini khusus yang mencakup
anak yang terkena HIV + [31]. Sub-kelompok analisis dikelompokkan berdasarkan
status HIV memperlihatkan kecenderungan efek perlindungan dari dosis tinggi VAS
pada batuk dan frekuensi napas yang cepat untuk anak yang terinfeksi HIV [RR 0.54
(0,24-1,20), p = 0,07], sementara anak-anak yang tidak terinfeksi HIV berada pada
peningkatan risiko untuk kondisi ini [RR 1.47 (1,16-1,86), p = 0,001]. Karena anak
yang terinfeksi HIV sangat rentan terhadap SAM dan VAD, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk memahami protokol yang optimal untuk populasi ini [39].
Bukti untuk hasil pertumbuhan pada periode follow-up dari rumah sakit hingga keluar
sangat terbatas [20,22]. Satu studi menunjukkan bahwa hanya di kalangan anak-anak
yang mengalami defisien VA pada awal berada di sana mengalami perbaikan besar
dalam berat badan dan MUAC pada mereka yang menerima dosis tinggi VAS; ini
tidak terbukti pada anak yang tidak mengalami defisiensi VA dan dengan penggunaan
dosis tinggi VAS bahkan mengurangi pertumbuhan tinggi di kalangan anak
perempuan yang tidak mengalami defisiensi VA [20]. Makanan terapi standar yang
dirancang untuk pemulihan pertumbuhan SAM dapat menjadi sumber yang lebih
aman dari VA dalam kasus-kasus tertentu. Makanan yang mengandung VA seperti
retinil asetat, mirip dengan suplemen VA, pada konsentrasi berikut (per 100 g): F-75,
900 mg; F-100, 800 mg; dan RUTF, 800- 1100 mg. Jadi, untuk anak dengan berat 5
kg, ini akan diterjemahkan ke dalam 1.119 mg / d VA untuk F-75, atau 1,544 mg / d
VA untuk F-100, dan 1680 mg / d VA untuk RUTF. Jumlah ini sebanding dengan
regimen dosis rendah dari 5000 IU atau 1.500 mg retinol dan jauh di bawah
rekomendasi dosis tinggi 100.000 IU atau 30.000 mg / d VA yang akan diberikan
kepada anak-anak di bawah 12 bulan. Sementara makanan ini tidak secara khusus
telah dinilai sebagai alternatif VAS, keamanan dan kemanjuran dari produk ini dalam
pengobatan SAM ini diterima dengan baik [40-42]. Terutama dalam kasus-kasus
ketika Status VA anak tidak diketahui atau memadai, dimana makanan terapi ini bisa
berfungsi sebagai mekanisme pemberian untuk dosis rendah VAS, meskipun
penelitian lebih lanjut diperlukan.
Efek samping ditemukan terkait dengan dosis tinggi VAS untuk penelitian lebih
lanjut. Hasil negatif yang paling sering adalah peningkatan risiko infeksi saluran
pernapasan akut [23,28,31,33]. Ada juga bukti peningkatan risiko akut, diare yang
tidak berat, yang diperantarai sebagian oleh status gizi [26,31,32]. Perlu dicatat bahwa
efek samping yang timbul dari dosis tinggi VAS ditemukan pada sampel atau sub-
sampel yang yang mencakup terutama anak-anak dengan status gizi yang baik.
Heterogenitas dalam karakteristik awal dan desain studi mempersulit perbandingan di
berbagai studi, tetapi masalah keamanan ini tidak boleh diabaikan. Asupan berlebihan
dari pemakaian VA, terutama dengan tidak adanya asam lemak pada makanan, dapat
melampaui proses esterifikasi dan memperkenalkan bentuk yang lebih berbahaya dari
VA ke dalam sirkulasi anak [6]. Lebih lanjut sepanjang jalur metabolisme, VA
disajikan kepada membran sel dalam bentuk selain RBP kompleks (yang mungkin
terjadi di SAM) juga dapat menyebabkan kerusakan sel yang signifikan [43]. Bentuk
karotenoid VA atau berbasis lipid suplemen gizi seperti RUTF, harus dieksplorasi
untuk meminimalkan stres oksidatif sambil tetap menangani VAD [44].

Kesimpulan
Dalam pengobatan anak-anak dengan SAM, protokol VAS dosis tinggi dapat dengan
aman dianjurkan dalam kasus yang mengalami campak, diare berat (shigellosis), atau
gejala VAD. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mempelajari pertanyaan spesifik
dalam populasi yang secara khusus merupakan malnutrisi dan untuk memahami dan
mencegah efek yang tidak diinginkan terkait dengan dosis tinggi VAS. Sebaiknya
eksplorasi protokol alternatif dosis rendah dan strategi melebihi VAS, seperti
penggunaan karotenoid atau intervensi RUTF, untuk mengatasi kekurangan VA dan
hasil kesehatan yang terkait dalam pengobatan anak-anak dengan SAM.

Berkas tambahan

Daftar singkatan
ALRI: Acute lower respiratory infection;
GRADE: Grading of recommendations assessment development and evaluation;
MUAC: Mid-upper arm circumference;
RCT: Randomized controlled trial;
RUTF: Ready-to-use therapeutic food;
SAM: Severe acute malnutrition;
VA: Vitamin A;
VAD: Vitamin A deficiency;
VAS: Vitamin A supplementation;
WAZ: Weight- for-age Z score;
WHZ: Weight-for-height Z score.

Persaingan minat
Tidak ada kepentingan bersaing dalam penelitian ini.

Kontribusi Penulis
LLI, IT, dan MJM berkontribusi pada konsepsi dan desain penelitian. IT dan MJM
mengawasi pencarian literatur dan penyaringan awal studi. LLI dilakukan review teks
lengkap dan penilaian GRADE awal, diikuti dengan penilaian tambahan dari IT dan
MJM. Semua penulis memberikan kontribusi terhadap analisis dan interpretasi bukti
dikumpulkan. LLI menyusun naskah dengan input yang diterima oleh IT dan MJM.
Semua penulis telah memberikan persetujuan dalam versi naskah ini.

Ucapan Terima Kasih
Pendanaan diberikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk mendukung
pekerjaan M. Manary dan L. Iannotti.

Rincian penulis
1. Institute for Public Health/George Warren Brown School of Social Work,
Washington University in St. Louis, Campus Box 1196, St. Louis, MO 63130, USA.
2. Department of Pediatrics, Washington University in St. Louis, 1 Childrens Pl, St
Louis, MO 63110, USA. 3. Department of Paediatrics and Child Health, University of
Malawi, Blantyre, Malawi. 4. Department of Community Health, University of
Malawi, Blantyre, Malawi. 5. Childrens Nutrition Research Center, Baylor College
of Medicine, Houston, Texas, USA.

Received: 6 March 2013 Accepted: 21 August 2013
Published: 12 September 2013









References
1. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, De Onis M, Ezzati M, Mathers C, Rivera J: Maternal
and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet
2008, 371:243260.
2. West KP Jr: Extent of vitamin A deficiency among preschool children and women of reproductive
age. J Nutr 2002, 132:2857S2866S.
3. UNICEF: The State of the World's Children 2012. New York: United Nations Childrens Fund;
2012.
4. WHO: Management of severe malnutrition: a manual for physicians and other senior health workers.
Geneva: World Health Organization; 1999.
5. Ashworth A, Khanum S, Jackson A, CS: Guidelines for the inpatient treatment of severely
malnourished children. Geneva: World Health Organization; 2003.
6. Penniston KL, Tanumihardjo SA, CS: The acute and chronic toxic effects of vitamin A. Am J Clin
Nutr 2006, 83:191201.
7. Villamor E, Fawzi WW: Vitamin A supplementation: implications for morbidity and mortality in
children. J Infect Dis 2000, 182:S122133.
8. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh
MC, Henry D, et al: Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ
2004, 328:1490.
9. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, Alonso- Coello P, Falck-Ytter
Y, Jaeschke R, Vist G: GRADE guidelines: 8. Rating the quality of evidence--indirectness. J
Clin Epidemiol 2011, 64:13031310.
10. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, Alonso- Coello P, Glasziou P,
Jaeschke R, Akl EA: GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence--inconsistency. J
Clin Epidemiol 2011, 64:12941302.
11. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, Devereaux PJ, Montori VM,
Freyschuss B, Vist G: GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence--imprecision. J
Clin Epidemiol 2011, 64:12831293.
12. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Montori V, Akl EA,
Djulbegovic B, Falck-Ytter Y: GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence--study
limitations (risk of bias). J Clin Epidemiol 2011, 64:407415.
13. Imdad A, Yakoob MY, Sudfeld C, Haider BA, Black RE, Bhutta ZA: Impact of vitamin A
supplementation on infant and childhood mortality. BMC Publ Health 2011, 11 Suppl 3:S20.
14. Ashour MN, Salem SI, El-Gadban HM, Elwan NM, Basu TK: Antioxidant status in children with
protein-energy malnutrition (PEM) living in Cairo, Egypt. Eur J Clin Nutr 1999, 53:669673.
15. De Fatima Costa Caminha M, Da Silva Diniz A, Falbo AR, De Arruda IK, Serva VB, De
Albuquerque LL, De Freitas Lola MM, Ebrahim GJ: Serum retinol concentrations in
hospitalized severe protein-energy malnourished children. J Trop Pediatr 2008, 54:248252.
16. Donnen P, Brasseur D, Dramaix M, Vertongen F, Ngoy B, Zihindula M, Hennart P: Vitamin A
deficiency and protein-energy malnutrition in a sample of pre-school age children in the Kivu
Province in Zaire. Eur J Clin Nutr 1996, 50:456461.
17. Mahalanabis D: Breast feeding and vitamin A deficiency among children attending a diarrhoea
treatment centre in Bangladesh: a casecontrol study. BMJ 1991, 303:493496.
18. Mitra AK, Alvarez JO, Wahed MA, Fuchs GJ, Stephensen CB: Predictors of serum retinol in
children with shigellosis. Am J Clin Nutr 1998, 68:10881094.
19. Sattar S, Ahmed T, Rasul CH, Saha D, Salam MA, Hossain MI: Efficacy of a high-dose in addition
to daily low-dose vitamin A in children suffering from severe acute malnutrition with other
illnesses. PloS ONE 2012, 7:e33112.
20. Donnen P, Brasseur D, Dramaix M, Vertongen F, Zihindula M, Muhamiriza M, Hennart P: Vitamin
A supplementation but not deworming improves growth of malnourished preschool children
in eastern Zaire. J Nutr 1998, 128:13201327.
21. Hussey GD, Klein M: A randomized, controlled trial of vitamin A in children with severe measles.
N Engl J Med 1990, 323:160164.
22. Coutsoudis A, Broughton M, Coovadia HM: Vitamin A supplementation reduces measles
morbidity in young African children: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial.
Am J Clin Nutr 1991, 54:890895.
23. Dibley MJ, Sadjimin T, Kjolhede CL, Moulton LH: Vitamin A supplementation fails to reduce
incidence of acute respiratory illness and diarrhea in preschool-age Indonesian children. J
Nutr 1996, 126:434442.
24. Nacul LC, Kirkwood BR, Arthur P, Morris SS, Magalhaes M, Fink MC: Randomised, double
blind, placebo controlled clinical trial of efficacy of vitamin A treatment in non-measles
childhood pneumonia. BMJ 1997, 315:505510.
25. Si NV, Grytter C, Vy NN, Hue NB, Pedersen FK: High dose vitamin A supplementation in the
course of pneumonia in Vietnamese children. Acta Paediatr 1997, 86:10521055.
26. Donnen P, Dramaix M, Brasseur D, Bitwe R, Vertongen F, Hennart P: Randomized placebo-
controlled clinical trial of the effect of a single high dose or daily low doses of vitamin A on
the morbidity of hospitalized, malnourished children. Am J Clin Nutr 1998, 68:12541260.
27. Hossain S, Biswas R, Kabir I, Sarker S, Dibley M, Fuchs G, Mahalanabis D: Single dose vitamin A
treatment in acute shigellosis in Bangladesh children: randomised double blind controlled
trial. BMJ 1998, 316:422426.
28. Stephensen CB, Franchi LM, Hernandez H, Campos M, Gilman RH, Alvarez JO: Adverse effects
of high-dose vitamin A supplements in children hospitalized with pneumonia. Pediatrics 1998,
101:E3.
29. Faruque AS, Mahalanabis D, Haque SS, Fuchs GJ, Habte D: Double-blind, randomized, controlled
trial of zinc or vitamin A supplementation in young children with acute diarrhoea. Acta
Paediatr 1999, 88:154160.
30. Julien MR, Gomes A, Varandas L, Rodrigues P, Malveiro F, Aguiar P, Kolsteren P, Stuyft P,
Hildebrand K, Labadarios D, Ferrinho P: A randomized, double- blind, placebo-controlled
clinical trial of vitamin A in Mozambican children hospitalized with nonmeasles acute lower
respiratory tract infections. Trop Med Int Health 1999, 4:794800.
31. Fawzi WW, Mbise R, Spiegelman D, Fataki M, Hertzmark E, Ndossi G: Vitamin A supplements
and diarrheal and respiratory tract infections among children in Dar es Salaam, Tanzania. J
Pediatr 2000, 137:660667.
32. Mahalanabis D, Lahiri M, Paul D, Gupta S, Gupta A, Wahed MA, Khaled MA: Randomized,
double-blind, placebo-controlled clinical trial of the efficacy of treatment with zinc or vitamin
A in infants and young children with severe acute lower respiratory infection. Am J Clin Nutr
2004, 79:430436.
33. Donnen P, Sylla A, Dramaix M, Sall G, Kuakuvi N, Hennart P: Effect of daily low dose of vitamin
A compared with single high dose on morbidity and mortality of hospitalized mainly
malnourished children in Senegal: a randomized controlled clinical trial. Eur J Clin Nutr 2007,
61:13931399.
34. Jain MK, Mehta NJ, Fonseca M, Pai NV: Correlation of serum vitamin A and its transport protein
(RBP) in malnourished and vitamin A deficient children. J Postgrad Med 1990, 36:119123.
35. Rosales FJ, Ritter SJ, Zolfaghari R, Smith JE, Ross AC: Effects of acute inflammation on plasma
retinol, retinol-binding protein, and its mRNA in the liver and kidneys of vitamin A-sufficient
rats. J Lipid Res 1996, 37:962971.
36. Semba RD, Muhilal, Ward BJ, Griffin DE, Scott AL, Natadisastra G, West KP Jr, Sommer A:
Abnormal T-cell subset proportions in vitamin-A-deficient children. Lancet 1993, 341:58.
37. Daulaire NM, Starbuck ES, Houston RM, Church MS, Stukel TA, Pandey MR: Childhood
mortality after a high dose of vitamin A in a high risk population. BMJ 1992, 304:207210.
38. Kjolhede CL, Chew FJ, Gadomski AM, Marroquin DP: Clinical trial of vitaminA as adjuvant
treatment for lower respiratory tract infections. J Pediatr 1995, 126:807812.
39. Trehan I, OHare BA, Phiri A, Heikens GT: Challenges in the Management of HIV-Infected
Malnourished Children in Sub-Saharan Africa. AIDS Research and Treatment 2012,
2012:790786.
40. Manary MJ, Sandige HL: Management of acute moderate and severe childhood malnutrition. BMJ
2008, 337:12271230.
41. Trehan I, Goldbach HS, LaGrone LN, Meuli GJ, Wang RJ, Maleta KM, Manary MJ: Antibiotics as
part of the management of severe acute malnutrition. N Engl J Med 2013, 368:425435.
42. WHO: Community-based management of severe acute malnutrition. Geneva: World Health
Organization, World Food Programme, United Nations SystemStanding Committee on
Nutrition, United Nations Childrens Fund; 2007.
43. Creek KE, St Hilaire P, Hodam JR: A comparison of the uptake, metabolism and biologic effects
of retinol delivered to human keratinocytes either free or bound to serum retinol-binding
protein. J Nutr 1993, 123:356361.
44. Celik M, Sermatov K, Abuhandan M, Zeyrek D, Kocyigit A, Iscan A: Oxidative status and DNA
damage in chidren with marasmic malnutrition. J Clin Lab Anal 2012, 26:161166.
45. Yang H, De Onis M: Algorithms for converting estimates of child malnutrition based on the NCHS
reference into estimates based on the WHO Child Growth Standards. BMC Pediatr 2008, 8:19.