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Avances sobre la fisiopatologia de la artritis reumatoide ¿Tiempo para una nueva teoría?

Avances sobre la fisiopatologia de la artritis reumatoide ¿Tiempo para una nueva teoría?

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ARCHIVOS DE MEDICINA
| 2009 | Vol. 5 | No. 2:1 |
doi: 10.3823/025
 
Revisión
Avances sobre la fisiopatogenia de la artritisreumatoide, ¿Tiempo para una nueva teoría?
María Guadalupe Zavala-Cerna
1
, Mario Salazar-Páramo
2
, Arnulfo Nava
3*
 
1
Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, UMAE, Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS, Guadalajara, Jal. México.
2
División de Investigación, UMAE, Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS. Departamento de Fisiología, CUCS, Universidad de Guadalajara. Guadalajara, Jal. México.
3
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS. Coordinación de Investigación, Facultad de Medicina, UniversidadAutónoma de Guadalajara. Guadalajara, Jal. México. E-mail: navazava@yahoo.com.mx
La Artritis Reumatoide (RA) es una de las tres enfermedades más comúnmente vistas en la consultade Reumatología, siendo causa de una gran demanda en los servicios de salud globalmente. Suetiología permanece desconocida, y aunque se han hecho intentos por reconocer el blanco auto-antigénico, éste aún no se conoce. La respuesta inmune de éstos pacientes se caracteriza por laparticipación de múltiples células y mecanismos efectores moleculares inflamatorios. Sin embargo,de esta complicada vista emerge un punto en común, éste es, el escape a los mecanismos decontrol inmunológico. El entendimiento de la razón y el sentido de la pérdida de tolerancia, laactivación de linfocitos T auto-reactivos y la generación de autoanticuerpos serán puntosfundamentales para entender la fisiopatología de la artritis reumatoide y desarrollar estrategiasterapéuticas inmuno-específicas.
 
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades reumáticas son causa de una gran demandaen los servicios de salud, se ha estimado que alrededor del33% de la población general, en algún momento de su vidapresenta una enfermedad reumática [1].La AR, es una de las tres enfermedades más frecuentes en laconsulta externa de Reumatología con una prevalenciaestimada hasta del 47.1% [2].Esta enfermedad, presenta un evidente riesgo de deteriorofuncional, ya que se comprobó que una década posterior alinicio de los síntomas, al menos 50% de los pacientes sonincapaces de mantener un trabajo de tiempo completo [3].Además, los pacientes con AR presentan un incremento en latasa de mortalidad [4].La etiología de la AR permanece desconocida. Al igual queotras enfermedades autoinmunes, se caracteriza por unaalteración en la respuesta inmune con presencia deinflamación crónica y producción de autoanticuerpos (Figura1).A través de los años, se han roto diversos paradigmas encuanto a la patogénesis de esta enfermedad. En 1997 Weyandy Goronzy [5], propusieron un nuevo modelo hipotético para lafisiopatogenia de la AR, el cual integra factores de riesgogenéticos y la complejidad de las respuestas inflamatorias.Este modelo asume que la respuesta inmune del huésped noestá involucrada en el proceso inicial de la enfermedad, sinoque en una primera etapa, el huésped se ve expuesto a un grannúmero de antígenos secundario a daño en tejido sinovial, pormúltiples causas y que en forma paralela, varios genes de larespuesta inmune como los del HLA, genes deinmunoglobulinas y receptores de células T, tienen un impactoen el tipo de respuesta que se desarrolla contra estosantígenos. En una segunda etapa entonces, se origina larespuesta autoinmune, en donde las células del sistemainmune, específicamente linfocitos T auto-reactivos, montanuna repuesta contra éstos antígenos y se origina todo unproceso inflamatorio alrededor, con la presencia de célulascomo macrófagos, células T, B y neutrófilos, infiltradas en lamembrana sinovial inflamada. La producción de anticuerpos yformación de complejos inmunes, que a su vez ocasionan el
 
 
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ARCHIVOS DE MEDICINA
| 2009 | Vol. 5 | No. 2:1 |
doi: 10.3823/025
 
reclutamiento de una mayor cantidad de células inflamatoriasy sus productos [6].Durante la última década, la investigación sobre la patogénesisde la AR se ha centrado en la idea de que existe la participaciónde múltiples células y mecanismos efectores moleculares delsistema inmune. Sin embargo, de esta complicada vista emergeun punto en común, éste es, el escape al control inmunológico.De esta manera los aspectos fundamentales en la patogénesisde la enfermedad son el entendimiento de la pérdida detolerancia, la activación de linfocitos T auto-reactivos y lageneración de autoanticuerpos.
Figura 1.
Células y moléculas que participan en la fisiopatogenia de laartritis reumatoide. *Los factores que podrían participar en la pérdida dela tolerancia para ocasionar autoinmunidad son: 1) susceptibilidadgenética, 2) presencia de infecciones (mimetismo molecular) o
destrucción tisular, con la liberación de “señales de daño”
y 3)modificaciones postraduccionales que originen cambios en una proteína.
∞Los linfocitos T CD4+, llevan a cabo tanto funciones efectoras
(activación de macrófagos y producción de citocinas pro-inflamatorias)como funciones cooperadoras (estimulación de linfocitos B para
producción de anticuerpos de alta afinidad). ‡Las funciones efectoras de
los linfocitos B incluyen: 1) producción de anticuerpos, 2) presentaciónantigénica, 3) activación de células presentadoras de antígeno, 4)modulación de células T y 5) síntesis de citocinas. CPA célulapresentadora de antígeno, PMNs polimorfonucleares.
HLA: EL EPÍTOPO COMPARTIDO
Diversos estudios han demostrado ya, una fuerte correlaciónentre la presencia de AR y algunos alelos del HLA-DR. Losalelos HLA-DRB1*0401 y HLA-DRB1*0404 (que codifican parala molécula DR4dw4) son los más comúnmente encontrados ysu presencia se asocia con una enfermedad más severa y conalta mortalidad [7, 8]. Estas moléculas del HLA-DR, compartenuna secuencia común en la tercera región hipervariable(epítopo compartido), éstos motivos consisten de losaminoácidos 70QKRAA74 y 70QRRAA74 en DRB1*0401 yDRB1*0404 respectivamente [9]. Estos cinco aminoácidos seencuentran en el sitio de unión al péptido y por lo tanto son desuma importancia durante la presentación antigénica.Estudios genéticos, que evalúan la contribución del HLA a lafisiopatogenia de AR, han evidenciado que el riesgo a padeceresta enfermedad en hermanos de individuos afectados es 2-17veces más alto que en los hermanos de individuos no afectados[10]. También se ha descrito la asociación entre AR y elcomplejo HLA en diferentes poblaciones, contándoseaproximadamente hasta un tercio de componente genéticopara susceptibilidad en la enfermedad [10].
 AUTOANTICUERPOS EN LAFISIOPATOGENIA DE LA AR
Una característica prominente de la AR es lapresencia de varios tipos de autoanticuerpos.Además, esta enfermedad es una de las pocasen las que la presencia de estructurassimilares a centros germinales ectópicos,pueden observase en la membrana sinovialinflamada [11, 12]. Esta característica sugierela presencia, activación, diferenciación yproducción local de anticuerpos por células B[13].La contribución de estos anticuerpos a lapatología inicia con la unión directa de dichosanticuerpos a sus antígenos, la formación decomplejos inmunes, depósito y activación delcomplemento y receptores Fc, producción defactores quimiotácticos y reclutamiento depolimorfonucleares que participan en lareacción inflamatoria mediante la producción de proteasasque ocasionan daño tisular [14, 15].El anticuerpo mejor conocido y utilizado es el FactorReumatoide (FR), el cual es un autoanticuerpo dirigido contrala porción Fc de las moléculas IgG. Aunque éste no esespecífico de la enfermedad se utiliza rutinariamente para laclasificación de AR [16].Recientemente surgió interés en una nueva clase deautoanticuerpos específicos para la AR, los anticuerpos contrapéptido citrulinado cíclico (aPCC), los cuales alcanzan unaespecificidad del 98% y sensibilidad de 80% [17, 18]. Estosanticuerpos aPCC, pertenecen a la familia de autoanticuerposcontra el factor perinuclear (APF) [18, 19]. El epítope de estegrupo de anticuerpos son los residuos en los que la arginina esconvertida por peptidil arginina desaminasa (PAD) a unproducto citrulinado mediante modificacionespostraduccionales [20, 21]. De ahí que a este grupo deautoanticuerpos se les conozca como anticuerpos contraproteínas citrulinadas.
 
 
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doi: 10.3823/025
 
Un estudio en particular, destaca la presencia de estosanticuerpos en individuos asintomáticos (donadores desangre) que subsecuentemente desarrollarían AR; de estamanera, se les atribuye un alto valor predictivo positivo [22].Esto indica que la citrulinización de proteínas y producción deanticuerpos, son procesos tempranos implicados en eldesarrollo de AR [23, 24].
Figura 2.
Consecuencias de la citrulinación de residuos de arginina. Ladesaminación de residuos de arginina para convertirlos a citrulina es unareacción catalítica llevada a cabo por la enzima peptidil argininadesaminasa (PAD). La sustitución de residuos de arginina básicos porresiduos neutros de citrulina ocasiona alteraciones en los enlacescovalentes, originando pérdida de la estructura terciaria de la proteína yexposición de sitios previamente escondidos dentro de la estructurafisiológicamente plegada.
Por otro lado, la presencia de proteínas citrulinadas en sinoviono se asocia a la presencia de aPCC en pacientes sin AR, ya quese demostró que aún cuando existen proteínas citrulinadas ensinovio inflamado por diversas causas, distintas de AR, no sedetectó la presencia de anticuerpos aPCC [25]. Por este motivo,se ha postulado que la presencia de dichas proteínas conpéptidos citrulinados pueden ser un fenómeno asociado a lainflamación [26], esto explicaría la presencia de citrulinaciónen artropatías inflamatorias diferentes a la AR.En un estudio realizado por Verport y cols [27], se demostró lapresencia de aPCC de clase IgM, de forma continua, durante elcurso de la AR, esto indica que durante la enfermedad existeun reclutamiento activo de nuevas células B a la respuestainmune originalmente montada; reflejando así una continuare-activación y la persistencia del antígeno desencadenante dela producción de anticuerpos contra residuos citrulinados.
Existen dos posibles explicaciones para la participación de estosanticuerpos en la patogénesis de AR:
La primera es que, secundario a un aumento en la cantidad deantígenos citrulinados específicos en AR, se origina unarespuesta inmune específica y por ende la producción deanticuerpos específicos. Sin embargo, la presencia de proteínascitrulinadas ha demostrado ser un fenómeno presente encualquier tejido sinovial inflamado [25]. La segundaposibilidad, es que los pacientes con AR pueden tener unarespuesta humoral anormal hacia estas proteínas y produciren forma exagerada una gran cantidad de anticuerpos.Recientemente se demostróla presencia de anticuerposdirigidos contra la enzimaPAD IV en suero de pacientescon AR [28], tanto enpoblación Japonesa comoCaucásica. Aunque pocofrecuente, su presencia esaltamente específica alcompararse con LupusEritematoso Sistémico LES ysujetos sanos. Además, selogró establecer unaasociación entre los títuloselevados de estosanticuerpos con una AR mássevera y también se asociófuertemente con la presencia de anticuerpos aPCC.La formación de complejos entre PAD IV y su substrato(péptido citrulinado), podrían actuar como portador-haptenoy ser reconocidos por células B mediante su BCR ya seaespecifico para PAD IV o el sustrato citrulinado. De esta formapodrían producirse anticuerpos, ya sea contra la enzima PADIV o contra el péptido citrulinado y presentar cualquierepítope a una célula T CD4+ específica.
RESIDUOS CITRULINADOS
Bajo condiciones normales sólo pocas proteínas contienenresiduos citrulinados. Estos residuos citrulinados, deberándiferenciarse de la citrulina en forma libre, cuyo metabolismoinicia en intestino delgado, en donde se sintetiza y termina enriñon, donde es degradada [29]. Esta citrulina es producidaindistintamente de la citrulina en forma peptidica. Lageneración de citrulina en forma peptídica, es dependiente delas enzimas PAD, que como parte de modificacionespostraduccionales, convierten residuos de arginina básicos enresiduos neutros de citrulina. Hasta la fecha se hanidentificado cinco isotipos de esta enzima. Las enzimas seencuentran distribuidos en diferentes tejidos: PAD Iprincipalmente se expresa en epidermis y el aparatoreproductor femenino; PAD II en músculo esquelético, bazo,cerebro y glándulas secretoras; PAD III en los folículos pilosos,PAD IV en neutrófilos, eosinofilos y músculo esquelético;PADVI en ovarios, embriones en etapas tempranas deldesarrollo y cigotos [30].Existe una teoría que apoya la posibilidad de un aumento en lacantidad de antígenos citrulinados, ésta sugiere que lapresencia de polimorfismos y más aún, la presencia de un

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