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LESIÓN Y MUERTE CELULAR

LESIÓN Y MUERTE CELULAR

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Apuntes de Anatomía Patológica
Apuntes de Anatomía Patológica

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Published by: José Gabriel Quiroga Villagra on Jan 21, 2010
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LESIÓN Y MUERTE CELULAR 
Biológicamente, todo ser humano es un cúmulo de células organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto el Estado de Salud del individuoimplica la existencia de células sanas; y, como es lógico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfunción de gran númerode ellas.Por otro lado, cabe señalar que las “células Normales” para mantenerse sanas, además de demandar de ciertos requerimientos básicos; constantemente modifica su estructura y función en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stresscambiantes. Todas las cél. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente(ej. cambios de temperatura, cambios de pH, déficit de O
2
, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad yque configuran un cuadro llamado
Stress
; Así, los canales iónicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, haymovilización de los depósitos metabólicos (lípidos, glucógeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta alStress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces:
Cuando la Demanda Funcional Aumenta
= la cél., en el marco de ciertos límites, tiende a conservar su estructura y función dentrode un equilibrio dinámico que se conoce como HOMEOSTASIS.
Cuando hay un Stress Subletal Leve o Intenso (Estímulo Patológico
 
Subletal)
= la cél. adquiere un estado nuevo y estable dondehay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, lacélula sufre ADAPTACIÓN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.).
Cuando hay Stress Subletal que excede la Capacidad de Adaptación
= En la cél. aparecen cambios estructurales y funcionales quemanifiestan un Daño, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comúnmente se designan bajo el término de LESION CELULAR REVERSIBLE (Degeneración Hidrópica y Cambio graso), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas transitorias que pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estímulo desencadenante.
Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente =
Los cambios que sufre la cél. llegan a un “Punto de No Retorno” que implicaLESION CELULAR IRREVERSIBLE y/o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estímulo desencadenante.
 
 
AUMENTO DELA DEMANDASTRESSINJURIAFUNCIONAL
Si se intensificaLa Cél. Conserva su estructura y funcióndentro de un equilibrio dinámico
STRESS SUBLETALSTRESS GRAVE, SEVERO,(LEVE O INTENSO)INTENSO Y PERSISTENTEADAPTACIÓN
 
LESION CELULAR REVERSIBLE
 AtrofiaMetaplasiaHipertrofiaDisplasiaLEVEMODER. 
LESIONCELULAR IRREVERSIBLE
 HiperplasiaAlmacenam. Cél.Desaparición o supresión del Stress 
CELULA QUE RECUPERA SU ESTADO NORMALMUERTE CELULAR 
El que un estímulo o Stress específico induzcan a una célula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no sólo depende de la naturaleza eintensidad del mismo, sino también de un gran número de variables relacionadas con la célula (ej. grado de vulnerabilidad, grado dediferenciación, riego sanguíneo, nutrición, Estado previo al stress).
RESPUESTA AL ESTRÉS CELULAR:
Las alteraciones morfológicas de cualquier lesión tisular son precedidas por cambios moleculares o estructurales de sus células, ya que elstress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel Molecular.Desactivación de los genes que codifican proteínas estructurales (genes de mantenimiento).Activación de los genes que codifican proteínas con función de organización y protección celular (genes de estrés celular)• Asociación de proteínas de estrés celular como la ubicuitina a las proteínas lesionadas para protegerlas o ayudar a eliminarlas.
 
Así establecido el marco conceptual, pasaremos a estudiar los siguientes temas:I.- Adaptación Celular (Se profundizará al estudiar Crecimiento Patológico)Lesión Reversible o SubletalII.- Lesión Celular Lesión Irreversible (Muerte Celular)
I.- ADAPTACIÓN CELULAR:
Ocurre cuando una Célula modifica su función o estructura (alteración estable) en respuesta a situaciones de Stress intenso perosubletal, tratando de conservar relativamente un rango operacional y morfológico normal.
Esta adaptación al Stress puede ser transitoria (breve) o crónica (persistente).
Adaptación Metabólica Fisiológica A todo esto nos referiremos en detalle más adelante
Adaptación Estructural Fisiológica
Aumento de la actividad celular 
Disminución de la actividad celular 
Alteración de la morfología celular 
II.- LESIÓN O INJURIA CELULAR 
 
:
CONCEPTO de LESIÓN: Se entiende por ello a todo agente o proceso (endógeno o exógeno) capaz de producir una alteración detal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos adaptativos resultan insuficientes para compensarla.
Como vimos la Lesión Celular puede ser catalogada o como:
LESION REVERSIBLE
= Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula pueden sufrir regresión haciala normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar. (generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, StressSubletal persistente).
LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR 
= Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célulaalcanzan un “punto de no retorno”, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que sonindependientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesión irreversible citaremos:degradación de los fosfolípidos de membrana, alteraciones en la síntesis proteica, alteración del RER, disminución del ARN, presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activación de lisosomas, acumulación de ácido láctico, disminución severa(por lo menos de 1/5) de la producción de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la célula puede pasar por varios estadios desde adaptación, lesión reversible hasta la muerte o bien la lesión puede inducir la muerte inmediata dela célula)
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR:
I.- HIPOXIA :
Es el aporte deficitario de O
2
que impide que se produzcan correctamente los procesos aeróbicos necesarios para la producción de energía en la células. Como resulta obvio, según el grado o intensidad de la hipoxia, las cél. podrán adaptarse, lesionarse omorir. La Hipoxia puede ser causada por :
Supresión o Disminución del Riego Sanguíneo (Isquemia) =
generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneoarterial o venoso (por vasculopatía o por un coagulo intraluminal).
Oxigenación Inadecuada de la Sangre =
Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria.
Pérdida de la Capacidad Transportadora de O
2
de la Sangre =
generalmente se ve en Anemias o en la Intoxicación por Monóxido de Carbono (este último forma una carboxihemoglobina estable que bloquea el transporte de O
2
)Analizamos a continuación el papel de la Hipoxia en Lesión Celular Reversible e Irreversible :
a.) – Hipoxia y Lesión Celular Reversible:
Lo primero que afecta la hipoxia es la respiración aeróbica de la célula, es decir ,afecta la fosforilación oxidativa que se realiza en lasmitocondrias. Esto se traduce en la disminución o supresión de la producción de ATP, lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ellocausa insuficiencia de la bomba de Na
+
de la Membrana Plasmática (MP); produciéndose así, por un lado, la acumulación intracelular de Na
+
y por otro la salida de K 
+
de la célula. La ganancia de sodio intracelular es acompañada por un ingreso iso-osmótico de H
2
O, lo que dalugar a una tumefacción celular aguda. Además, casi simultáneamente, la disminución del ATP celular junto al concomitante incremento deAMP activa la fosfo-fructoquinasa y esto incrementa la Glucólisis Anaerobia (proceso necesario para regenerar ATP a partir delGlucógeno, el cual se agota rápidamente). Este incremento provoca acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos, con lo quedisminuye el pH intracelular; lo cual determina la aglomeración de la cromatina nuclear y liberación intracelular de enzimas lisosómicas.Seguidamente los Ribosomas del RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas; esto hace disminuir la síntesis proteica.Toda la célula se visualiza notablemente balonizada. Cabe aclarar que todos estos cambios son reversibles si se restituye la oxigenaciónadecuada; pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras alteraciones celulares y la lesión celular se hace irreversible.
b.) – Hipoxia y Lesión Celular Irreversible:
La hipoxia persistente provoca una Vacuolización intensa de Mitocondrias, la matrizmitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesión extensa de la MP; además hay unincremento notable del Ca
++
intracelular. Estos cambios son signos de lesión irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a unaisquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenómenos constantes y críticos quedeterminan la irreversibilidad de una lesión celular:
La incapacidad de la Cél. para revertir la disfunción mitocondrial
 (a nivel fosforilación oxidativa y regeneración de ATP) alreestablecerse el riego sanguíneo y/o la oxigenación.
Alteración grave en la permeabilidad de la MP
(principal factor). Esto puede deberse a :1.- Disminución del ATP intracelular =Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad.
 
2.- Pérdida progresiva de los Fosfolípidos de la Membrana = Como se sabe la privación del O
2
induce la liberación de Ca
++
retenido enlas mitocondrias y Retículo Endoplasmático; este incremento de Ca
++
en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolípidos de lamembrana, como resultado de ello se acumulan productos catabólicos de los lípidos (como ácidos grasos libres y lisofosfolípidos)quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en áreas cada vez más extensas.3.- Alteraciones del Citoesqueleto =La tumefacción subsiguiente a la alteración de la permeabilidad de la MP produce unatumefacción Celular que induce la separación del citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento.4.- Aparición de Radicales Tóxicos del O
2
=En los tej. isquémicos, cuando se restaura el flujo sanguíneo, aumenta súbitamente laconcentración de O
2
parcialmente reducido (forma tóxica del O
2
), que causa lesión de la MP y otros constituyentes celulares. Se creeque las especies de O
2
Tóxico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el área isquémica durante la reperfusión oreestalecimiento del riego sanguíneo.5.- Rotura de Lisosomas =El incremento de Ca
++
intracelular y la disminución del pH intracelular ( por activación de la Glucólisisanaeróbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activación de las enzimas lisosómicas e hidrolasas ácidas que degradan las proteínas (incluídas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacioextracelular y alcanzan la circulación sanguínea por vía linfohemática , constituyéndose en indicadores clínicos de muerte celular; por ej. en la lesión isquemica de la fibra cardíaca se libera GOT (Transaminasa Glutámico aoxalacética), GPT (Transaminasa GlutámicoPirúvica) , LDH (Láctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiososfrente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio).Es importante señalar que sea cual fuere la causa que dañe la MP, su daño provoca una gran entrada de Ca
++
desde el espacio extracelular (donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que después de la reoxigenación , las mitocondrias captan el Ca
++
con avidez, el cuallas intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las proteínas, y causando alteraciones citológicastípicas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el daño de la MP es crítico para que se desarrolle una Lesión Celular Irreversible y que los iones de Ca
++
son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular.
II.- AGENTES FÍSICOS :
Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecánicos; Frío y Calor Extremos; Cambios Súbitos de PresiónAtmosférica, Energía Eléctrica; Radiación ionizante; etc. Todos estos agentes físicos causan efectos muy variables sobre las células.
Traumatismos mecánicos = 
Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por causa de una obstrucción mecánica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la célula).
Frío Extremo =
Al principio el frío induce a una vasoconstricción, que deteriora el riego sanguíneo. Posteriormente, si hay lesión delcentro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatación y en ocasiones puede lelvar a uan coagulación intravascular. Cuandola Temp. Desciende demasiado induce la cristalización del H
2
O intracelular.
Calor Extremo =
Puede inducir hipermetabolismo, excediéndose la capacidad de riego sanguíneo. Se produce una acumulación demetabolitos ácidos lo que hace descender el pH.
Cambios Súbitos de Presión Atmosférica =
Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presión atmosféricaaumenta y con ella se incrementa la concentración de gases en sangre. Por lo que si se regresa rápidamente al la superficie , los gasesdisueltos (en especial el N, que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculación; esto bloquea el flujo sanguíneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado.
Energía Eléctrica =
La corriente eléctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; perotambién puede interferir la conducción nerviosa. El grado de lesión inducido por la electricidad dependerá del voltaje, el amperaje dela energía eléctrica; como también de la resistencia hística a ala misma y de la vía que siga dicha energía desde el sitio de entrada hastael lugar de salida del organismo.
Radiación =
La exposición a la radiación ionizante también causa lesiones celulares, ya sea por ionización de sustancias químicasintracelulares o por ionización del H
2
O intracelular (radiólisis del agua), lo que
produce Radicales Libres
 como el OH
+
, H
+
y HO.O
+
que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactúan con los ácidos nucléicos pueden inducir diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular. 
III.- AGENTES QUÍMICOS y FÁRMACOS :
Casi todas las sustancias químicas como fármacos,. Venenos o incluso las más inocuascomo la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptación , lesión celular reversible eincluso lesión celular irreversible.La Glucosa en elevada concentración altera el ambiente osmótico de la célula y esto puede conducirla hacia una lesión reversible o lamisma muerte. Los Barbitúricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares.Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio, sólo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riñones y colon (lugares por donde se excreta).En general las sustancias químicas tiene células dianas sobre las que actúan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos.Muchas de la sustancias químicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmótica, la estructura o función de ciertas organelas,la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuación describiremos:
A.- Combinación con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas
=Esto produce una lesión directa de la célula por ej. en elenvenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), éste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras proteínas; aumentando así la permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa.
B.- Conversión a Metabolitos Tóxicos Reactivos =
Sabemos que casi todas las sustancias tóxicas no son activas biológcamente, sino querequieren que sus células diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biológica. Esto generalmente ocurremediante una Oxidasa de Función Mixta, la P – 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos puedencausar daño por si mismos al unirse covalentemente a las proteínas y lípidos de membrana, el daño más importante a la MP lo causan laformación de Radicales Libres y la consiguiente peroxidación de lípidos.
RADICAL LIBRE (R 
– 
) ==
Es una especie química que tiene un único electrón impar enun orbital externo que lo hace muy inestabley reactivo. En las células reacciona con moléculas orgánicas o inorgánicas (proteínas, lípidos y carbohidratos) especialmente de la MPy ácidos nucléicos. Los
– 
formados inician reacciones autocatalíticas en cadena, que hacen que las moléculas con las que reaccionanse conviertan también en
– 
capaces de seguir propagando la cadena de daño.
 
Los
– 
pueden originarse por :

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Andrea Parra Galindo added this note
disculpa cual es la referencia bibliografica de tu trabajo ?
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