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Diferenciacion Sexual

Diferenciacion Sexual

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109
 
DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL Y PATOLÓGICA
Susana Kofman-Alfaro
 
y Gloria Queipo
Servicio de Genética, Hospital General de México, Facultad de Medicina, UNAMskofman@servidor.unam.mx 
Abstract
Disorders of human sex determination result in malformation of the external and internal genitalia. These malformation may vary form sexual ambiguity to complete sex reversal. Most of the knowledge of the molecular mechanisms involved in the mammalian sex determination pathway has been derived from the genetic analysis of these patients. Until recently, only transcription factors such SRY, SOX9, DAX1, WT1 and SF1 were known to be responsible for abnormal gonadal development. Therefore the molecular approach to these disorders could reveal all the mechanisms leading until now the unknown knowledge of the normal and theabnormal gonadal development.
Keywords
: Sexual determination; gonadal development; SRY; transcription factor.
Introducción
 En los últimos años se han obtenido numerosos conocimientos en el área de ladiferenciación sexual en los mamíferos los cuales sugieren la existencia de diversasinteracciones entre las señales genéticas, hormonales y celulares durante el proceso que definela formación del fenotipo masculino o femenino (Figura 1). Se ha establecido que ladiferenciación sexual en el humano está sujeta a un programa secuencial de tres etapas: la
Flores Herrera O, Rendón Huerta E, Riveros Rosas H,Sosa Peinado A, Vázquez Contreras E, Velázquez López I(eds).
Mensaje Bioquímico, Vol XXIX
. Depto Bioquímica,Fac Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.Cd Universitaria, México, DF, MÉXICO. (2005).(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico
 
)(
ISSN-0188-137X 
)
 
MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXIX (2005)110genética, la gonadal y la fenotípica. Así, anormalidades en cualquiera de estas tres etapasconducen a una serie de patologías cuyo análisis ha permitido entender mejor el proceso de ladeterminación y la diferenciación sexual normal.
Diferenciación sexual normal
La primera etapa (genética), se inicia en el momento en que un espermatozoide conun cromosoma X o Y, fertiliza a un óvulo que siempre aporta un cromosoma X. De estamanera se establece el dimorfismo de los mamíferos que corresponde a un complementocromosómico XX en la hembra y XY en el macho. El desarrollo de la gónada (determinaciónsexual) comienza con la expresión del factor determinante testicular (FDT) codificado por elgen SRY (
sex determining region on Y-chromosome
) localizado en la posición Yp11.3 (1). Lasevidencias que apoyan a SRY como el FDT son: 1) su expresión en la cresta gonadal, la cualcoincide con el inicio de la determinación testicular (2); 2) inducción en el desarrollo de lostestículos en ratones transgénicos XX a los cuales se les insertó el trnasgene Sry (3); 3)mutaciones en SRY causan reversión sexual 46,XY (4) y 4) su presencia en algunosindividuos 46,XX induce el desarrollo testicular (5) . El gen SRY está constituido por un soloexón que codifica para una proteína de 204 aminoácidos con una región central HMG (Highmobility group) la cual esta altamente conservada durante la filogenia y con la propiedad deunirse al DNA (Capel., 1998). La estructura de SRY así como su expresión espacial y temporaldemuestra la existencia de genes que actúan antes y después de la determinación testicular (6).Existen varios genes de expresión temprana y previa a SRY que participan en elestablecimiento y desarrollo de la cresta urogenital. Dentro de este grupo se encuentran WT1 ySF1 (Tumor de Willms 1 y Factor eseteroidogénico 1) (7,8). WT1 está localizado en 11p13 y esun gen tumor-supresor responsable del desarrollo del tumor de Wilms. Las mutaciones en estadoheterocigoto en WT1 originan síndromes caracterizados por el tumor tipo Wilms, falla renal yanomalías gonadales y genitales (Síndromes de Denys-Drash y Frasier). Se ha observado queratones que carecen de ambas copias de Wt1 no desarrollan gónadas ni glándulassuprarrenales, lo que sugiere que su función temprana es necesaria en la formación de estosórganos
7
. El gen SF1 o factor esteroidogénico, se localiza en 9q33 y se expresa en todos lostejidos productores de esteroides (8). La expresión temprana de Sf1 y Wt1 en las gónadasdemuestran su clara participación en el mantenimiento de la cresta urogenital.Se ha observado que en algunos sujetos con reversión sexual XY y gen SRY normalexisten duplicaciones de una región denominada DSS (Dosage-sensitive sex reversal) situada enla posición Xp21.3 (9). En esta región se ha localizado también el gen DAX-1 que codifica paraun miembro de la familia de los receptores hormonales nucleares y cuyas mutaciones causanhipoplasia suprarrenal congénita e hipogonadismo hipogonadotrópico. La duplicación de DAX-1en sujetos 46,XY conduce a la disgenesia gonadal pura y como consecuencia a la formación deestrías gonadales bilaterales y fenotipo femenino (9).Así mismo, se han descrito diferentes genes autosómicos que participan en la diferenciacióngonadal. El gen SOX9 en 17q24, codifica para una proteína con un dominio HMG semejante ensecuencia al de SRY que al unirse al DNA induce su plegamiento (1). Las mutaciones en SOX9
 
Kofman-Alfaro y Queipo111 
Figura 1:
A.
 
Representación esquemática del desarrollo sexual masculino B. Desarrollo sexual femenino.
XYSRYTestículo(8a.SDG)Células germinales
Gonadotropinacoriónica(hCG)/LH5
α
-dihidrotestosterona
5
α
-reductasa
Sertoli
Hormona inhibidora deestructuras Müllerianas
Gónadaindiferenciada
Virilización de genitalesexternos: pene, uretra,escroto.Desarrollo de la próstataRegresión deconductosMüllerianosEstructuras Wolffianas:epidídimo, deferente,vesícula seminal,conducto eyaculador
TestículoCélulas germinales
Gonadotropinacoriónica(hCG)/LH5
α
-dihidrotestosterona
5
α
-reductasa
Células de SertoliCélulas de Leydig
Hormona inhibidora deestructuras MüllerianasTestosterona
Gónadaindiferenciada
Virilización de genitalesexternos: pene, uretra,escroto.Desarrollo de la próstataRegresión deconductosMüllerianosEstructuras Wolffianas:epidídimo, deferente,vesícula seminal,conducto eyaculador
Fenotipo masculino normal
A
XYSRYTestículo(8a.SDG)Células germinales
Gonadotropinacoriónica(hCG)/LH5
α
-dihidrotestosterona
5
α
-reductasa
Sertoli
Hormona inhibidora deestructuras Müllerianas
Gónadaindiferenciada
Virilización de genitalesexternos: pene, uretra,escroto.Desarrollo de la próstataRegresión deconductosMüllerianosEstructuras Wolffianas:epidídimo, deferente,vesícula seminal,conducto eyaculador
TestículoCélulas germinales
Gonadotropinacoriónica(hCG)/LH5
α
-dihidrotestosterona
5
α
-reductasa
Células de SertoliCélulas de Leydig
Hormona inhibidora deestructuras MüllerianasTestosterona
Gónadaindiferenciada
Virilización de genitalesexternos: pene, uretra,escroto.Desarrollo de la próstataRegresión deconductosMüllerianosEstructuras Wolffianas:epidídimo, deferente,vesícula seminal,conducto eyaculador
Fenotipo masculino normal
A
Gónada
XX
Inductores deovario ??(semana 11-12
)Folículo Estroma Célulasprimario ovárico germinales
Ausencia de hormona inhibidora de Müllerianosy testosterona
EstructurasMüllerianas:útero, trompas deFalopio y terciosuperior de vaginaRegresión deconductosWolffianosFeminización degenitales externos:clítoris, labiosmayores y menores
GónadaindiferenciadaXXInductores deovario ??(semana 11-12
)
Fenotipo femenino normal
Müllerianos
EstructurasMüllerianas:útero, trompas deFalopio y terciosuperior de vaginaRegresión deconductosWolffianosFeminización degenitales externos:clítoris, labiosmayores y menores
B
Gónada
XX
Inductores deovario ??(semana 11-12
)Folículo Estroma Célulasprimario ovárico germinales
Ausencia de hormona inhibidora de Müllerianosy testosterona
EstructurasMüllerianas:útero, trompas deFalopio y terciosuperior de vaginaRegresión deconductosWolffianosFeminización degenitales externos:clítoris, labiosmayores y menores
GónadaindiferenciadaXXInductores deovario ??(semana 11-12
)
Fenotipo femenino normal
Müllerianos
EstructurasMüllerianas:útero, trompas deFalopio y terciosuperior de vaginaRegresión deconductosWolffianosFeminización degenitales externos:clítoris, labiosmayores y menores
B

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