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ANALGESICOS OPIOIDES

ANALGESICOS OPIOIDES

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©Idepsa 98 ©
Introducción
El objetivo fundamental de este capítulono es tanto presentar una descripción far-macológica sistematizada de este grupo defármacos, que puede encontrarse en otroslugares
, como ofrecer los datos más im-portantes que ayuden a utilizarlos de unmodo práctico con rigor y confianza.Es demasiado el miedo que hemos infun-dido a numerosas promociones de mé-dicos, farmacéuticos y diplomados enenfermería ante la utilización de estosanalgésicos, con nefastas consecuenciaspara la calidad de vida de demasiados pa-cientes, obligados a sufrir un dolor inne-cesario. Por consiguiente, urge esforzarsepor reparar de alguna manera este disla-te pedagógico, de modo que los profesio-nales y cuidadores sanitarios recuperen laconfianza en los opioides y los utilicen demanera eficiente y oportuna.
Propiedades generales
Definiciones
El término de analgésicos opiáceos u opioi-des sustituyó al viejo nombre de analgé-sicos narcóticos porque la analgesia nadatiene que ver en sí con la narcosis, tér-mino, por otra parte, bastante imprecisoque crea un clima con tonalidad peyora-tiva que resulta falso y contraproducente.Estos analgésicos constituyen un grupo defármacos que se caracterizan por poseerafinidad selectiva por los receptores en-dógenos opioides.Convencionalmente se decidió que todoproducto que alivie el dolor previa fijacióna dicho receptor, sea denominado analgé-sico opioide. El término opiáceo queda res-tringido a los fármacos naturales o sinté-ticos que derivan estrictamente del opio, jugo extraído de la adormidera
Papaver somniferum
. En consecuencia, en el pre-sente capítulo se adopta el término gene-ral de fármacos opioides que comprendetoda la gama de fármacos, sintéticos ensu inmensa mayoría, capaces de aliviar osuprimir el dolor tras interactuar con al-guno o algunos de los tipos de receptoropioide.
Los receptores opioides
Se conoce con certeza la existencia de trestipos de receptores opioides,
m
,
k
y
d
, y esmuy posible que de ellos existan variossubtipos, aunque a efectos prácticos bas-tan estos tres
3
.(Prescindimos del llamadoreceptor ORL
1
por desconocer todavía sufunción
4
). Estos receptores son moléculasendógenas que pertenecen al grupo de re-ceptores celulares de membrana, consti-tuidos por una cadena proteica con sietesegmentos transmembrana, asociados aproteínas G. Se encuentran distribuidos atodo lo largo y ancho del sistema nervio-so, tanto el central como el periférico y elentérico. Lógicamente, su ubicación mar-ca la acción del fármaco opioide, ya que,si la acción de un fármaco se debe a suinteracción con su receptor y a la casca-da de procesos neuronales resultantes deesa interacción, el sitio en el que se en-cuentre el receptor opioide condicionará laacción del fármaco que con él interactúa.Los receptores opioides reciben lógica-mente las señales de sus ligandos natu-rales, las encefalinas, endorfinas y otrosneuropéptidos opioides.En general, las consecuencias neuronalesinmediatas de la activación de estos re-ceptores consisten en una reducción de laactividad neuronal: pierde excitabilidad ypierde capacidad para liberar sus neuro-transmisores específicos. Ello se debe bá-sicamente a la inhibición de la adenililci-clasa, a la apertura de canales de potasioy al cierre de canales de calcio. Queda de-primida, pues, la transmisión nerviosa.En la tabla 1se exponen algunas de las respuestas opiáceas relacionadas con laactivación de los receptores, las cuales ló-gicamente marcan los efectos terapéuticosy tóxicos de los productos. Importa, portanto, saber qué receptor opioide es el ac-tivado por un fármaco, para deducir así sus principales efectos.
Clasificación
A efectos prácticos, es útil clasificar losfármacos opioides en: agonistas puros,agonistas/antagonistas mixtos, agonistasparciales y antagonistas puros.En latabla 2se exponen los principa-les fármacos que pertenecen a estos gru-pos.
4908
Fármacos analgésicos opioides
J. Flórez Beledo
Departamento de Fisiología y Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander.
Medicine 1998; 7(105): 4908-4919
TABLA 1
Acciones de los opioides y receptores implicados
AcciónReceptoresLocalización
Inhibición del dolor
m
,
d
,
k
Asta posterior de la médula espinal y centros supraspinalesDepresión respiratoria
m
,
d
,Tronco cerebral: centro respiratorioFarmacodependencia
m
>
k
SNC: sistemas “gratificantes”Euforia y sedación
m
SNCDisforia y psicotomimesis
k
SNCMiosis
m
,
k
SNCRigidez muscular
m
SNC: núcleos basalesDependencia física
m
>
k
;
d
?SNC y SNATolerancia
m
,
k
,
d
Motilidad gastrointestinal
m
,
d
?SNE y centros espinalesMotilidad vesical
m
SNA y centros espinalesDiuresisInhibición
m
Hipotálamo/hipófisisEstimulación
k
¿Riñón?Bradicardia
m
>
d
=
k
Tronco cerebralHipotensión
d
=
k
>
m
SNA y tronco cerebralAcciones endocrinológicasHipotálamo/hipófisisLiberación de prolactina
m
Liberación de GH
d
>
m
Liberación de ACTH
m
,
k
Inhibición de ADH
k
Inhibición de LH
m
,
d
SNA: sistema nervioso autónomo; SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico.
 
Agonistas puros
Son los fármacos que fundamentalmenteactivan receptores
m
. En consecuencia, yde acuerdo con los datos de latabla 1,producirán analgesia espinal y supraes-pinal, euforia, depresión respiratoria,miosis, náuseas y vómitos, estreñimientoy aumento de la presión de vías biliares.La mayoría de todos estos efectos ad-quieren la característica de reaccionesadversas, y sus peculiaridades y formasde resolverlas se expondrán más ade-lante.Los efectos son dependientes de la dosis;es decir, el grado de analgesia crece casiilimitadamente con la dosis y podría al-canzar un
techo
muy alto si no fuera porlas limitaciones impuestas por sus efectosadversos (somnolencia y perturbación cog-nitiva/estupor/coma, depresión respirato-ria grave, mioclonías). La analgesia delopioide se debe a una depresión de los me-canismos de transmisión
aferente
del do-lor, propios del asta posterior de la mé-dula espinal, del tronco cerebral y delcerebro límbico, de modo que no sólo per-turba la transmisión nerviosa específica dela sensibilidad nociceptiva sino también latonalidad afectiva del dolor. A su vez, po-tencia la acción
eferente
endógena, con-trolante de la transmisión nociceptiva. Éstaes la razón de que la analgesia opioide seatan poderosa, si bien es importante cono-cer que hay dolores, fundamentalmente decarácter neuropático, que son más resis-tentes a la acción del opiáceo, como másadelante se verá. Todos ellos muestran po-tencialidad para inducir farmacodepen-dencia, tanto en su expresión sica comopsíquica, si bien su aparición dependeránotablemente del modo de utilización y delas circunstancias que lo acompañan.A la intensidad de la analgesia consegui-da solemos llamar
eficacia o techo anal-gésico
; y a la cantidad de producto nece-sario para conseguirla llamamos
 potencia
,de forma que es más potente quien menosdosis requiera y no quien más gra-do de analgesia consiga. Los agonistas pu-ros
m
que tienen un techo analgésicomás bajo son frecuentemente llamadosopioides menores (tabla 2) y se utilizan endolores leves o moderados, solos o en aso-ciación con analgésicos no opioides. Encontraposición, los denominados mayoressirven para dolores de fuerte intensidad.Algunos más modernos como el tramadolse encuentran en posición intermedia.
Agonistas/antagonistas mixtos
Se caracterizan por activar preferentementeel receptor opioide
k
, y por comportarsecomo agonistas débiles o incluso como an-tagonistas de receptores
m
. Su represen-tante más conocido es la pentazocina. Deacuerdo con estas acciones, producen anal-gesia (tabla 1), pero de calidad diferente:su techo antiálgico es inferior al de losagonistas puros
m
, no se acompaña de sen-sación euforizante que, por el contrario,puede ser disfórica. El aumento de dosisfácilmente provoca efectos psicotomiméti-cos. Aventajan a los agonistas puros
m
enque inducen menor grado de depresión res-piratoria cuando se administran dosis acu-mulativas, no producen estreñimiento niaumentan la presión en vías biliares, y tie-nen menor potencialidad para producir far-macodependencia. Pero la disforia y la psi-cotomimesis limitan su utilización, comose verá en su momento.
Agonistas parciales
Su principal representante es la buprenor-fina. Su eficacia intrínseca al interactuarcon los receptores
m
es inferior a la de losagonistas puros, por lo que será tambiénmenor su eficacia o techo antiálgico. Sumodo de utilización se expondrá más ade-lante.
Antagonistas puros
Son fármacos con alta afinidad por los trestipos de receptores opioides, en el orden
m
>
d
>
k
, pero con nula eficacia intrínseca.Por tanto, compiten con los agonistas ensu capacidad de unirse a los receptores,los desplazan, y sirven así para suprimiro evitar los efectos de cualquiera de losagonistas (con alguna excepción, comodespués se verá). Los principales repre-sentantes son la naloxona, de semividamuy rápida y sólo administrable por víaparenteral, y la naltrexona de semividamás lenta y absorbible por vía oral.
Característicasdiferenciales
En la tabla 3se resumen los datos far- macocinéticos diferenciales de mayor in-terés práctico para la correcta dosificaciónde los opioides. A efectos clínicos convie-ne distinguir los que se emplean para tra-tar el dolor de intensidad débil a modera-da, de aquellos que sirven para el dolormoderado e intenso.
Agonistas opioides utilizadosen el dolor débil o moderado
En España disponemos de los siguientes:codeína, dihidrocodeína, dextropropoxife-no, tilidina y tramadol. Se dispone de ellosen diversas formulaciones: a) como prepa-rados de formulación única y simple; b)como preparados de liberación controladaen el caso de la codeína y dihidrocodeína;c) en combinación fija con analgésicos an-tipiréticos (AAP) o antiinflamatorios no es-teroideos (AINE). Todos ellos en su for-mulación ordinaria se caracterizan por teneruna semivida que oscila entre las 2 y 4 ho-ras, por lo que en caso de tratarse de undolor persistente han de ser administradoscada 4 o, como mucho, cada 6 horas si sequiere conseguir un control permanente deldolor. Cuando se administran en formacombinada con AAP/AINE, es convenien-te que estos últimos tengan una semividade duración similar, como suele ser el casodel ácido acetilsalicílico o del paracetamol.En las formulaciones de liberación contro-lada, la duración del efecto antiálgico seprolonga hasta 12 horas.
4909
FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
©Idepsa 98 ©
Agonistas puros
Para dolor moderado-intenso
De semivida cortaMorfinaPetidinaHeroínaFentaniloHidromorfonaSufentaniloTramadolOxicodonaOximorfonaDe semivida largaMetadonaLevorfanolL-
a
-acetilmetadol
Para dolor ligero-moderado
CodeínaDihidrocodeínaDextropropoxifenoTramadolOxicodonaTilidina
Agonistas/antagonistas mixtos
PentazocinaNalbufinaButorfanolDezocina
Agonistas parciales
Buprenorfina
Antagonistas puros
NaloxonaNaltrexona
TABLA 2
Clasificación funcional de analgésicosopioides
 
Codeína
Derivado metílico de la morfina, en la cualse convierte parcialmente dentro del or-ganismo, es probablemente el opiáceo másutilizado dentro de este grupo. A la acciónanalgésica moderada se unen su acciónantitusígena y su capacidad para producirestreñimiento (común, por otra parte, alos demás agonistas
m
). Con frecuencia lacodeína se prescribe en medicamentos queasocian un AAP/AINE como fórmula anal-gésica, junto con otros fármacos (antico-linérgico, antihistamínico, vasoconstrictorde mucosas) en fórmulas antigripales yanticatarrales. Sin embargo, es frecuenteque la dosis de codeína elegida como anal-gésica sea baja; la mínima recomendablees de 30 mg por vía oral cada 4 horas,que podría ser incrementada incluso has-ta 100 o 200 mg, si bien en estos casoses preferible prescribir un opiáceo mayor.Puede producir sensación de mareo e ines-tabilidad (que aumenta si se asocia a otrosfármacos con acciones centrales como sonlos antihistamínicos clásicos), náuseas yestreñimiento de intensidad relacionadacon la dosis.
Dihidrocodeína
Se emplea en forma de liberación retarda-da; sus efectos son similares a los de lacodeína.
Dextropropoxifeno
Es un derivado de la metadona. Posee ac-ción analgésica muy moderada que duraunas 4 horas. Su principal metabolito esel norpropoxifeno que posee una semivi-da de eliminación más larga y es más tó-xico que el producto original: toxicidadcardíaca, temblor, convulsiones. La dosisrecomendada es de 50-100 mg cada 4-6horas. En caso de insuficiencia renal pue-de haber acumulación del metabolito tó-xico; si hay sobredosificación, la toxicidadgeneral es mayor que con otro opiáceo, yaque a las reacciones de naturaleza opiá-cea se suman las del metabolito.
Tramadol
Tiene una eficacia antiálgica intermedia en-tre la de la codeína y la de la morfina. Ade-más de activar receptores opioides
m
conmoderada afinidad, inhibe la recaptación deserotonina y noradrenalina, acción esta úl-tima que no es opioide pero que puede con-tribuir a la analgesia
5
. De hecho, la nalo-xona no antagoniza toda la analgesia deltramadol, lo que quiere decir que en ellahay un componente no opioide. En con- junto, provoca menos depresión respirato-ria y menos estreñimiento que los demásopioides debido a que el efecto analgésicose debe a la acción simultánea y comple-mentaria de sus dos enantiómeros, mien-tras que éstos presentan acciones respira-torias y digestivas que se contraponen entresí. El tramadol se puede emplear por múl-tiples vías: oral, parenteral, rectal y espi-nal. En el dolor moderado se emplea la víaoral o la rectal a la dosis de 50-150 mgcada 4-6 horas. Puede producir náuseas,sudación, mareo, aturdimiento y sedación.
Agonistas opioides utilizadosen el dolor moderado o intenso
Morfina
La morfina es el alcaloide natural másabundante que se obtiene del opio. Es elprototipo de los analgésicos opioides, yaque, a su buena eficacia analgésica, unesu buena hidrosolubilidad que le permiteser utilizada en solución por todas las víasde administración posibles, y una sufi-ciente biodisponibilidad (20%-30%) comopara poder ser administrada por vía oral.El único inconveniente –aparte, claro está,de las reacciones adversas– es la corta du-ración de acción que, por vía oral, es deunas 4 horas y por vía parenteral aún me-nos, lo que obliga a administrarla variasveces al día en dolores duraderos. Este in-conveniente se supera con la formulaciónoral de liberación diferida y de liberacióncontrolada para la vía oral, y con las in-fusiones continuas para las vías intrave-nosa y subcutánea. Por todas estas razo-nes, la morfina es el opioide más utilizadopara tratar el dolor intenso, tanto agudocomo crónico; pero conviene tener muyen cuenta dos consideraciones: a) aunquelos opioides sean los analgésicos de ma-yor eficacia, hay dolores que se resisten aellos y responden mejor a otros tipos deanalgésicos; b) hay enfermos que, nece-sitando opiáceos de manera permanente,no toleran bien la morfina y responden,en cambio, a otro opioide como puede serla metadona. Estos datos han de ser re-cordados por el médico que atiende a unpaciente con dolor crónico, especialmentede carácter oncológico, para que esté aler-ta y sepa cambiar de producto sin me-noscabo de la eficacia terapéutica y sinque se tenga que recurrir a otras medidasantiálgicas más agresivas.Cuando la función renal es normal, la se-mivida plasmática es de 2-3 horas (tabla3). En solución oral (elixires) o en com-primidos de liberación convencional, laconcentración máxima en plasma se al-canza en menos de 1 hora y decae a lolargo de 2-3 horas más, hasta bajar a ni-veles subterapéuticos. Con los comprimi-dos de liberación retardada o las cápsulasde liberación controlada, el nivel máximose alcanza en unas 3 a 6 horas, y los ni-veles terapéuticos se mantienen a lo lar-go de 8-12 horas.La morfina se elimina preferentemente porvía metabólica, principalmente por glucu-
4910
FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III)
©Idepsa 98 ©
TABLA 3
Principales características y dosificación de los analgésicos opioides
RelaciónSemividaDuraciónOpoideDosis (mg)
a
depotenciaeliminaciónacciónimpoim/po(h)(h)
Buprenorfina0,40,82-36-9Butorfanol1
b
2,5-3,5
b
4-6
b
Codeína1302001:1,52-32-4Fentanyl0,1
c
1-2
d
1-3Hidromorfona1,57,51:52-33-4Metadona10
c
20
c
1:215-204-8Morfina1030/60
1:3 a 1:6
2-3,53-6Nalbufina1053-6Pentazocina351:32-33-4Petidina753001:42-32-4Propoxifeno1002-4Tramadol1001201:1,23-44-6
a:
dosis equivalente a 10 mg de morfina, im;
b:
por vía transnasal, la potencia relativa, la semivida de eliminación y la duración de acción sonequivalentes a las de la morfina parenteral;
c:
de forma empírica; fentanyl transdérmico 100
m
g/h = morfina sc 2-4 mg/h;
d:
para dosis única,en infusión continua o tras dosis repetidas hay acumulación en depósitos lipídicos y la excreción terminal se prolonga;
e:
obtenida en estudiosde dosis única, en estado de equilibrio, la potencia en relación con la morfina es probablemente de 1-3:10 (véase el texto);
: obtenida en es-tudios de dosis única; im: intramuscular.Según Cherny NI

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