1.

Introdução

Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhões;

Fármacos anti-inflamatórios não

esteroidais

Hugo Verli

Grupo de Bioinformática Estrutural

Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. Introdução 2. AINEs: cascata do ácido araquidônico

Locais de ação de fármacos:
Eicosanóides:
 Prostaglandinas (PGs)
 Tromboxanas
Enzimas
 Prostaciclina
• Solúveis
• Ligadas à membrana  Leucotrienos
 Proteínas
Canais iônicos
Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidos
graxos de membrana, destacadamente o ácido araquidônico (C20);

As PGs são classificadas por letras maiúsculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H
Receptores
e I, dependendo do tipo e da estereoquímica dos substituintes. Têm como
Receptores acoplados estrutura geral:
à proteína G

 Lipídeos Receptores
 Ácidos nucléicos intracelulares

2. AINEs: cascata do ácido araquidônico 2. AINEs: cascata do ácido araquidônico

Produção de prostaglandinas:
Efeitos fisiológicos de algumas PGs:

 Contração endometrial (uso como abortivo);
 Contração da musculatura lisa do TGI;
 Aumento da temperatura corpórea;
 Vasodilatador ou vasoconstritor, dependendo do tecido;
 Dor, quando administrados via intradérmica;
 Relaxamento ou contração da musculatura lisa de brônquios e traquéia,
dependendo da PG;
 Inibição da secreção gástrica ácida;
 Efeito citoprotetor sobre a mucosa gástrica, induzindo secreção de muco
alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica;
 Indução de agregação plaquetária;

Diversos receptores de PGs:
 Receptores acoplados à proteína G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto
fosfolipase C.

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3. AINEs: mecanismo de ação 3. AINEs: mecanismo de ação

O conhecimento não é algo estático, mas um processo em constante

construção e aperfeiçoamento;

Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:

Aspirina®  1965: desacoplamento de fosforilação oxidativa e desidrogenases
 Necessidade de concentrações muito maiores que as terapêuticas;
 Ausência de correlação entre estas atividades enzimáticas e o processo
inflamatório.
 1970: praticamente desconhecido
 Aspirina versus esteróides;
 Aspirina versus opióides.
 1971: modulação da síntese de prostaglandinas
 PGs: responsáveis, ao menos em parte, pela gênese da inflamação e/ou
febre;
 Concentrações plasmáticas suficientes para inibir a síntese de PGs.

3. AINEs: mecanismo de ação 3. AINEs: mecanismo de ação

Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:
COXs ou PGHSs:

 1975: ciclooxigenase é acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530  Homodiméricas
 Inibição irreversível da enzima (turnover);  Localizadas na membrana do retículo endoplasmático
 Acetilação impede a ligação do ácido araquidônico.
 1991: identificação do gene da COX-2
 Atividade induzida no processo inflamatório;
 COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteção da mucosa gástrica,
agregação plaquetária e função renal.
 1998: inibição da atividade NF-κB
 Indução da expressão de genes regulatórios da resposta inflamatória;
 Mecanismo compartilhado pelo ácido salicílico e sulindaco.
 2002: identificação da COX-3 (COX-1b)
 Possível papel na ação de agentes antipiréticos/analgésicos;
 Um dos prováveis alvos de derivados pirazolônicos como a dipirona.

3. AINEs: mecanismo de ação 4. AINEs: salicilatos

Inibição da síntese de prostaglandinas:
Além das ações antipirética, analgésica e antiinflamatória os salicilatos
 SNC possuem outras propriedades terapêuticas:
 Febre, dor  Inibição da agregação plaquetária (infarto):
 Tecidos periféricos  Inibição da atividade COX-1 em plaquetas;
 Inflamação  Inibição da formação de TXA2, um potente indutor da agregação
plaquetária.
 Prevenção do câncer de cólon.

AINES:
 Analgésicos antipiréticos;
 Salicilatos;
Efeitos colaterais no TGI:
 Ácidos arilalcanóicos;  Dispepsia
 Ácidos arilantranílicos;  Sangramento gastroduodenal
 Oxicams;  Ulcerações gástricas
 Inibidores seletivos COX-2  Gastrite

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4. AINEs: salicilatos 4. AINEs: salicilatos

Origem da gastrotoxicidade:
Mecanismos de ação já propostos para a aspirina:

 Desacoplamento de fosforilação oxidativa;
 Inibição de desidrogenases;
 Inibição da biossíntese de histamina;
 Antagonismo de cininas;
 Inibição da biossíntese de mucopolissacarídeos;
 Inibição da liberação de enzimas lisossomais;
 Inibição da acumulação de leucócitos.

Mecanismo atualmente aceito:
 Inibição da produção de prostaglandinas através da inibição da COX;
 A aspirina é o único AINE que é capaz de modular covalentemente a COX,
acetilando o resíduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2;
 De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relação à COX-2.
“Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation”
Moncada, Ferreira & Vane
Nature, 1973, 246, 217-218.

4. AINEs: salicilatos 4. AINEs: salicilatos

Altamente ligados à albumina;

Metabolismo de salicilatos:

4. AINEs: salicilatos 4. AINEs: salicilatos

Toxicidade gastrointestinal:
Relação estrutura-atividade:

 Acidez no TGI (??);  Grupo carboxilato:
 Dano na mucosa gástrica;  Grupamento farmacofórico;
 Inibição da síntese de PGs (via COX-1);  Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando a
 Inibição da agregação plaquetária. salicilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedades
antiinflamatórias;

Salicilamida:
 Orto-hidroxila:
 É tão antipirética e analgésica quanto a aspirina;
 Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possui
 Contudo, é praticamente desprovida de atividade antiinflamatória.
atividade;
 Substituição para as posições meta e para abole a atividade;
 Anel aromático:
 Adição de halogênios aumenta tanto a potência quanto a toxicidade;
 Substituições na posição 5 aumentam a atividade antiinflamatória
(diflunisal).

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5. AINEs: ácidos arilalcanóicos 5. AINEs: ácidos arilalcanóicos

Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatórios não-esteroidais:
Relação estrutura-atividade:

 1960: indometacina, Merck
 1970: ibuprofeno, Upjohn
 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco
 1983: remoção do zomepirac do mercado (reações anafiláticas)
 1985: remoção do suprofeno do mercado (falência renal)
 1990: cetorolac, etodolac, nabumetona
 Ligeiramente COX-2 seletivos

Estes compostos modulam a biossíntese de prostaglandinas através da

inibição das enzimas COX-1 e COX-2, em níveis variados de seletividade;

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos 5. AINEs: ácidos arilalcanóicos

Relação estrutura-atividade:
Relação estrutura-atividade:

 Grupo carboxilato:  Grupo carboxilato:
 Equivalência ao carboxilato do ácido araquidônico;  Acidez diretamente relacionada à
atividade;
 A atividade de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos
 Amidas são inativas;
seus produtos de hidrólise;
 Anéis aromáticos:
 Anéis aromáticos:
 Substituição por grupos alifáticos
 Sistema correspondente aproximadamente às ligações duplas do ácido reduz a atividade;
araquidônico;  Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentam
 Espaçador: a atividade;
 Normalmente um átomo de carbono que separa os anéis do grupo  Anel indólico:
carboxilato;  Substituição flexível, aumenta a
 Aumento desta distância abole a atividade; atividade – volume e polaridade
variável;
 Ramificação até metila tende a aumentar a atividade antiinflamatória;
 Átomo de nitrogênio não é essencial
 Ramificação maior do que metila tende a reduzir a atividade; à atividade.

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos 5. AINEs: ácidos arilalcanóicos

Relação estrutura-atividade:
Metabolismo da indometacina:

 Indometacina e sulindaco:
+ atividade
- efeitos colaterais SNC e TGI e - hidrosolubilidade

isômero-(Z) >> isômero-(E)

+ atividade analgésica

+ hidrosolubilidade

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5. AINEs: ácidos arilalcanóicos 5. AINEs: ácidos arilalcanóicos

Metabolismo do sulindaco:
Metabolismo do diclofenaco:

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos 6. AINEs: ácidos heteropropiônicos

Relação estrutura-atividade:
Relação estrutura-atividade:

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos 6. AINEs: ácidos heteropropiônicos

Relação estrutura-atividade:
Metabolismo do ibuprofeno:

 Espaçador:  Interconversão de quiralidade de R para S;
 Grupo metila aumenta a atividade
antiinflamatória e reduz efeitos
colaterais;
 Embora sejam comercializados na forma
de racemato, o isômero S é mais ativo in
vitro que o R;
 In vivo o isômero R é bioconvertido ao
isômero S.

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6. AINEs: ácidos heteropropiônicos 7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos

Metabolismo do flurbiprofeno:
São derivados isostéricos nitrogenados do ácido salicílico;

Foram desenvolvidos pela Parke-Davis no início da década de 1960;

Possuem poucas vantagens como agentes antiinflamatórios em relação
aos salicilatos;
 O ácido mefenâmico foi introduzido nos EUA em 1967 como agente
analgésico, e permanece sendo prescrito como tal até hoje.

Relação estrutura-atividade:

7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos 8. AINES: SAR geral

Metabolismo do ácido mefenâmico:

4. AINES: SAR geral 5. Novos alvos terapêuticos

Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da inflamação:

 Modulação da fosfatidilinositol 3-cinase
(Rückle et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 903-918)
 Bloqueio da sinalização por TNF-α
(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)
 Bloqueio da sinalização por IL-1
(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)