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Aula AINES

Aula AINES

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1
Fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais
Hugo VerliGrupo de Bioinformática EstruturalCentro de Biotecnologia/Faculdade de FarmáciaUniversidade Federal do Rio Grande do Sul
1. Introdução
Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhões;
1. Introdução
Locaisde ação de fármacos:
Proteínas
Lipídeos
Ácidosnucléicos
EnzimasSolúveisLigadas à membranaReceptoresCanais iônicosReceptoresacopladosà proteína GReceptoresintracelulares
2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Eicosanóides:
Prostaglandinas(PGs)
Tromboxanas
Prostaciclina
Leucotrienos
Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidosgraxos de membrana, destacadamente o ácido araquidônico (C20);
As PGs são classificadas por letras maiúsculas,
i.e.
A, B, C, D, E, F, G, He I, dependendo do tipo e da estereoquímica dos substituintes. Têm comoestrutura geral:
2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Produção de prostaglandinas:
2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Efeitos fisiológicos de algumas PGs:
Contraçãoendometrial(usocomoabortivo);
Contraçãodamusculaturalisa do TGI;
Aumento da temperaturacorpórea;
Vasodilatadorouvasoconstritor,dependendodotecido;
Dor,quando administradosviaintradérmica;
Relaxamento ou contração da musculatura lisa de brônquios e traquéia,dependendoda PG;
Inibiçãodasecreçãogástricaácida;
Efeito citoprotetor sobre a mucosa gástrica, induzindo secreção de mucoalcalinoebicarbonatoeaumentando o fluxo sanguíneona mucosagástrica;
Induçãode agregaçãoplaquetária;
Diversosreceptores de PGs:
Receptores acoplados à proteína G, modulanto tanto adenilato ciclase quantofosfolipaseC.
 
2
 Aspirina
®
3. AINEs: mecanismo de ação 3. AINEs: mecanismo de ação
O conhecimento não é algo estático, mas um
processo 
em constanteconstrução e aperfeiçoamento;
Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:
1965:desacoplamentodefosforilaçãooxidativaedesidrogenases
Necessidadedeconcentraçõesmuitomaioresque asterapêuticas;
Ausência de correlação entre estas atividades enzimáticas e o processoinflamatório.
1970:praticamentedesconhecido
Aspirina
versus 
esteróides;
Aspirina
versus 
opióides.
1971:modulaçãodasíntesedeprostaglandinas
PGs: responsáveis, ao menos em parte, pela gênese da inflamação e/oufebre;
ConcentraçõesplasmáticassuficientesparainibirasíntesedePGs.
3. AINEs: mecanismo de ação
Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:
1975:ciclooxigenaseéacetiladapelaaspirina,seletivamentenaSer530
Inibiçãoirreversíveldaenzima
(turnover); 
Acetilaçãoimpedea ligaçãodoácidoaraquidônico.
1991:identificaçãodogene da COX-2
Atividadeinduzida no processoinflamatório;
COX-1: atividade constitutiva,
e.g.
proteção da mucosa gástrica,agregaçãoplaquetáriaefunçãorenal.
1998:inibiçãodaatividadeNF-
κ 
B
Induçãoda expressãodegenesregulatóriosdarespostainflamatória;
Mecanismocompartilhadopeloácidosalicílicoesulindaco.
2002:identificaçãodaCOX-3(COX-1b)
Possívelpapelna açãodeagentesantipiréticos/analgésicos;
Um dosprováveisalvosdederivadospirazolônicoscomoadipirona.
3. AINEs: mecanismo de ação
COXs ou PGHSs:
Homodiméricas
Localizadasnamembrana do retículoendoplasmático
3. AINEs: mecanismo de ação
Inibição da síntese de prostaglandinas:
SNC
Febre,dor
Tecidosperiféricos
Inflamação
AINES:
Analgésicosantipiréticos;
Salicilatos;
Ácidosarilalcanóicos;
Ácidosarilantranílicos;
Oxicams;
InibidoresseletivosCOX-2
4. AINEs: salicilatos
Além das ações antipirética, analgésica e antiinflamatória os salicilatospossuem outras propriedades terapêuticas:
Inibiçãodaagregaçãoplaquetária(infarto):
InibiçãodaatividadeCOX-1emplaquetas;
Inibição da formação de TXA
2
, um potente indutor da agregaçãoplaquetária.
Prevençãodocâncerdecólon.
Efeitos colaterais no TGI:
Dispepsia
Sangramentogastroduodenal
Ulceraçõesgástricas
Gastrite
 
3
4. AINEs: salicilatos
Origem da gastrotoxicidade:
4. AINEs: salicilatos
Mecanismos de ação já propostos para a aspirina:
Desacoplamentodefosforilaçãooxidativa;
Inibiçãodedesidrogenases;
Inibiçãodabiossíntesedehistamina;
Antagonismode cininas;
Inibiçãodabiossíntesedemucopolissacarídeos;
Inibiçãodaliberaçãodeenzimas lisossomais;
Inibiçãodaacumulaçãode leucócitos.
Mecanismo atualmente aceito:
Inibiçãodaproduçãode prostaglandinasatravésdainibiçãodaCOX;
A aspirina é o único AINE que é capaz de modular covalentemente a COX,acetilandooresíduoSer530daCOX-1eSer516daCOX-2;
De10a 100vezesmais potentepara a COX-1emrelaçãoàCOX-2.
Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation 
Moncada, Ferreira & Vane
Nature 
,
1973
,
246 
, 217-218.
4. AINEs: salicilatos 4. AINEs: salicilatos
Altamente ligados à albumina;
Metabolismo de salicilatos:
4. AINEs: salicilatos
Toxicidade gastrointestinal:
Acidezno TGI (??);
Danona mucosagástrica;
InibiçãodasíntesedePGs(viaCOX-1);
Inibiçãodaagregaçãoplaquetária.
Salicilamida:
Étão antipiréticaeanalgésicaquantoa aspirina;
Contudo,é praticamentedesprovidadeatividadeantiinflamatória.
4. AINEs: salicilatos
Relação estrutura-atividade:
Grupo carboxilato:
Grupamentofarmacofórico;
Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando asalicilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedadesantiinflamatórias;
Orto 
-hidroxila:
Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possuiatividade;
Substituiçãoparaasposições
meta 
e
para 
abole a atividade;
Anelaromático:
Adiçãodehalogêniosaumenta tantoa potênciaquanto a toxicidade;
Substituições na posição 5 aumentam a atividade antiinflamatória(diflunisal).

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