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cap7 colin

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Capitulo N°7 Farmacologia Medica - MALGOR
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 SECCION II:CAPITULO 7DROGAS PARASIMPATICOMIMETICAS O COLINERGICAS.Malgor - Valsecia
Las drogas parasimpaticomiméticas poseencomo actividad farmacológica principal la deactivar directa o indirectamente los receptorescolinérgicos muscarínicos del sistema para-simpatico. Es decir que estimulan la uniónneuroefectora de este sistema. Por lo tanto suacción fundamental se asemeja o es similar alos efectos de la estimulación parasimpática.De allí su denominación de para-simpaticomiméticos.Comprende los siguientes grupos de fármacos:-Esteres de la colina (carbacol, betancol, me-tacolina y acetilcolina).-Alcaloides colinomiméticos (pilocarpina, are-colina, muscarina).-Agentes anticolinesterasas (de acción rever-sible y de acción irreversible)
MECANISMO DE ACCIÓN: Los ésteres dela colina
son drogas agonistas de accióndirecta capaces de estimular los receptoresmuscarínicos o postsinápticos del parasimpá-tico. Las acciones farmacológicas y sus usosterapéuticos dependen básicamente del cono-cimiento de la ubicación de dichos receptoresy de las acciones que se generan con su es-timulación. Dichas acciones se encuentranespecificadas en el cuadro correspondiente.
Los alcaloides colinomiméticos
son tam-bién agonistas de acción directa. Los
agen-tes anticolinesterasa de acción reversiblee irreversible
producen sus efectos primariosparasimpaticomiméticos por inhibición de laenzima acetilcolinesterasa. Ello produce unaacumulación de acetilcolina endógena en lassinapsis colinérgicas y en la unión neuroefec-tora. Por eso se los denomina también estimu-lantes colinérgicos de acción indirecta.La activación de los receptores muscarínicosdesencadena diferentes mecanismos depen-diendo del subtipo de receptor y de su ubica-ción. Los receptores colinérgicos en el mús-culo cardíaco por ejemplo producen luego desu activación una inhibición de la adenilciclasay como consecuencia una disminución delAMPc disponible y de la actividad de protein-kinasas dependientes de AMPc. Ello ocasionaapertura de canales de potasio y una corrientede hiperpolarización en el nódulo S-A, A-V conla producción de bradicardia. El efecto inotró-pico negativo se relaciona con cambios parale-los en los canales de Ca++.En otros tejidos o células que se encuentranbajo la influencia parasimpática se desarrollanmecanismos intracelulares diferentes. Así porejemplo en algunos músculos lisos, la interac-ción del receptor con el agonista colinérgicoaltera los niveles de otros segundos mensaje-ros como el GMPc, IP3 o DAG con participa-ción de proteínas reguladoras Gi o Gs. Laactivación con la proteína Gs, estimulatoria,activa fosfolipasa C que actuando sobre losfosfoinositoles de la membrana da origen a IP3y DAG, el IP3 moviliza Ca++intracelular ydesencadena fenómenos dependientes deCa++como contracción de músculo liso, se-creción glandular, etc.
 
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 UBICACION DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DE LOSORGANOS EFECTORES A SU ESTIMULACIONTIPO : muscarinicos
 
LOCALIZACION RESPUESTA BLOQUEADO POR
Músculo circular o esfín-ter del iris
 
Estimulación, contrac-ción:miosis
 
ATROPINA
 
Músculo ciliar Contracción para visióncercana
 
ATROPINA
 
Músculo liso arteriolar Relajación Vasodilata-ción
 
ATROPINA
 
Músculo liso bronquial Estimulación Bronco-constricción
 
ATROPINA
 
MUSCULOS LISOS Músculo liso G-Imotilidad, tonoesfínteres:Incremento de lacontracciónrelajación
 
ATROPINA
 
Vejiga urinaria:Detrusor:Trigono y esfinter
 
contracciónrelajación
 
ATROPINA
 
Uréteres Contracción ATROPINA
 
Vesícula biliary conductos
 
EstimulaciónContracciónATROPINA
 
CORAZÓN ContractilidadNódulo A-VNódulo sinusalConductibilidadConsumo de O2Disminución Dis-m.veloc.conduc. Bra-dicardiaDisminuciónDisminución
 
ATROPINA
 
GÁNDULASEXOCRINASSecrec.bronquialessecreción gastricasecrec.intestinalsecreción salivalsecreción pancreáticasecreción naso-faringeasecreción sudoríparasecreción lagrimalIncrementoIncrementoIncrementoIncrementoIncrementoIncrementoIncrementoIncrementoATROPINA
 
HÍGADO hepatocitos estimula síntesis deglucógeno
 
-----------ORG. SEXUALES
 
sexo masculino erección -----------
NICOTINICOS Ganglio autónomo
 
Estimulación gangliopléjicos
 
Placa neuromuscular Estimulación tubocurarinaA su vez, el DAG regula la actividad de enzi-mas que provocan fosforilaciones capaces deactivar canales iónicos y otras enzimas liga-das al Ca++. Los ésteres de la colina tambiénproducen un incremento del GMPc.En resumen, los ésteres de la colina desarro-llan sus acciones colinérgicas imitando a laacetilcolina en la activación de los receptoresmuscarínicos y las drogas anticolinesterasapor incremento de la concentración de acetil-colina en las uniones neuroefectoras.La acetilcolinesterasa es una proteína de PM320.000 daltons, que se encuentra en altasconcentraciones en las uniones colinérgicas.Es una enzima extremadamente activa quehidroliza a la acetilcolina en menos de un mili-segundo. Los inhibidores reversibles de laacetilcolinesterasa actúan de la siguiente ma-nera: el edrofonio se liga al sitio aniónico de laenzima, por uniones lábiles tipo fuerzas deVan Der Waals, impide el acceso de la acetil-colina y su efecto dura 5-10 minutos ya que esa su vez rápidamente hidrolizado. La neostig-mina y prostigmina se ligan a la enzima enambos sitios activos (aniónico y esteárico) ysufre hidrólisis en 2 etapas análogo a la ace-tilcolina, de tal manera que la enzima perma-
 
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nece inhibida por mucho más tiempo: 1-6horas.Los órganofosforados, solo se unen al sitioesteárico por medio de una unión covalentesumamente estable, de tal manera que sufrenuna muy lenta metabolización por la enzima.La inhibición de la acetilcolinesterasa duracientos de horas y además sufre un procesollamado “envejecimiento” de la unión, por elcual la misma se hace cada vez más firme yestable.Debe tenerse en cuenta especialmente a losllamados receptores muscarínicos selectivoscuya presencia indica una heterogeneidad enla constitución de dichos receptores para regu-lar funciones diferentes. La estimulación o elbloqueo de estos receptores selectivos abre unnuevo campo en la terapéutica farmacológicadel SNA.
FARMACOCINETICA:
Los distintos ésteres dela colina presentan una relación estructuraquímica-actividad farmacológica y parámetrosfarmacocinéticos ligeramente diferentes entre.La
metacolina
es la acetilbetametilcolina.Solo se diferencia de la acetilcolina por la pre-sencia de un grupo metilo. Es biotransforma-da, al igual que la acetilcolina por la acetilcoli-nesterasa, pero a una velocidad menor quepara la acetilcolina. Además no es metaboli-zada por la pseudocolinesterasa. Posee tam-bién una escasa acción nicotínica y efectosmuscarínicos marcados sobre aparato cardio-vascular, tracto gastrointestinal y árbol urina-rio.El
carbacol y el betancol
son ésteres car-bamílicos de la colina. Poseen un grupo amí-nico en vez de un metilo terminal. Son total-mente resistentes a la acetilcolinesterasa y ala pseudocolinesterasa plasmática, por eso sumayor duración de acción y vida media másprolongada, que los hace más útiles en laterapéutica. Del análisis general de sus accio-nes farmacológicas puede destacarse que elcarbacol y betancol poseen mayores accionescolinérgicas sobre el aparato gastrointestinal yel árbol urinario. En cambio sus acciones car-diovasculares son de menor intensidad. Elcarbacol posee además efectos nicotínicos anivel ganglionar.
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
Los agen-tes anticolinesterasas son alcoholes, con unamonio cuaternario (edrofonio), ésteres deamonio terciario (neostigmina) o derivadosorgánicos del fósforo (ecotiofato).La fisostigmina es una amina terciaria de granliposolubilidad por lo que se absorbe con facili-dad por todas las vías y pasa al SNC. Losórganofosforados son también muy liposolu-bles por lo que su absorción es amplia porpiel, pulmones, tracto gastrointestinal y con- juntiva. El malathion se metaboliza en mayorproporción en el organismo, en comparacióncon el parathion, por ejemplo, por lo que esrelativamente menos peligroso en casos deintoxicación. Todos los órganos fosforados,con la excepción del ecotiofato, se distribuyenampliamente en el organismo.
Acciones sobre el aparato cardiovascular:
La acetilcolina produce vasodilatación arteriolary descenso de la presión arterial. El mecanis-mo posiblemente se relacione con la liberacióndel factor de relajación endotelial (EDRF - óxi-do nítrico) luego de la activación de receptoresmuscarínicos del músculo liso. Este efecto, esparticularmente evidente con metacolina. Seobserva aumento de flujos sanguíneos en dis-tintos órganos y también en vasos pulmonaresy coronarias.Los ésteres de la colina, también desarrollanun efecto inotrópico negativo sobre todo en lasaurículas. Este efecto es evidente en mayorproporción si previamente la contractilidad sehalla incrementada por acción adrenérgica, yse debería parcialmente a la inhibición de laactividad de la adenilciclasa.Los agentes colinérgicos también producenbradicardia. Cada impulso cardíaco se iniciapor la despolarización espontánea del marca-paso en el nódulo S-A. Ello ocurre principal-mente por una disminución progresiva de laconductancia al K+, que luego de pasar unumbral crítico se propaga iniciando un poten-cial de acción, que llega hasta el nódulo A-V,pasa a las ramas del haz de His y finalmente alos ventrículos a través de las fibras de Purkin-ge. La acetilcolina y la metacolina producenbradicardia por hiperpolarización y consecutivoaumento del umbral de despolarización en elmúsculo cardíaco. La atropina bloquea estosefectos y puede desencadenar taquicardia.Los ésteres de la colina también producen unadisminución de la conductibilidad, princi-palmente A-V, por eso un gran estímulo coli-nérgico o la sobredosis de drogas parasimpa-

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