DIABETES MELLITUS

Dra. Lissette Torres

Medicina Interna
Hospital General San Juan de
Dios
 La diabetes es una enfermedad
vascular Accidente
cerebrovascular
Retinopatía Incremento de 2 a 4 veces
en la mortalidad
diabética cardiovascular y accidente
~ 50% cerebrovascular3
La causa principal
de ceguera en Enfermedad
adultos en edad
cardiovascular
laboral1
~ 45%
8/10 pacientes
diabéticos fallecen por
eventos CV4
Nefropatía
diabética Neuropatía
~ 35% diabética
La causa principal de ~ 40%
enfermedad renal terminal2 La causa principal de
amputaciones no
traumáticas de las
extremidades
inferiores5
1
Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.
3
Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5
Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.
CLASIFICACIÓN ETIOLOGICA DE LOS
DISTURBIOS DE LA GLICEMIA
I. Diabetes mellitus tipo 1
a. Mediada por proceso inmune
b. Idiopática

II. Diabetes mellitus tipo 2

II. Otros tipos específicos

a. Defectos genéticos en la función de la cel. Beta
b. Defectos genéticos en la acción de la insulina
c. Enfermedades del páncreas exócrino
d. Endocrinopatías
e. Inducido por drogas, productos químicos
f. Infecciones
g. Formas poco comunes de tipo autoinmune
h. Sindromes genéticos asociados a la diiabetes

II. Diabetes mellitus gestacional

DEFINICION
Grupo de enfermedades metabólicas
caracterizadas por hiperglicemia, debido a
un defecto en la secreción de insulina, en su
acción o ambas. La hiperglicemia crónica
esta asociada a largo plazo con daño,
disfunción y falla de diversos órganos,
especialmente los ojos, riñones, nervios,
corazón y vasos sanguíneos.
PRINCIPALES
CARACTERISTICAS
• DM TIPO 1
• Predomina edad <20 años
• Deficiencia absoluta de
insulina (destrucción
autoinmune)
• Individuo delgado
• Síntomas: polidipsia,
polifagia y adelgazamiento
• Descompensación tipo
cetosis
• Herencia asociada al
sistema HLA
• DM TIPO 2
• Predomina edad >40
años
• Deficiencia relativa +
resistencia insulinica
• Individuo obeso,
sedentario e hipertenso
• Inicio insidioso a veces
asintomático o por
complicaciones crónicas
• Descompensación tipo
coma hiperosmolar
• Herencia poligénica
DIABETES MELLITUS TIPO 1
• La autoinmunidad, la mayoría de las veces
puede ser detectada en el diagnóstico por
la presencia de autoanticuerpos
(anticélula Beta, antiinsulina), individuos
sin anticuerpos: forma idiopática.
• El 80% de los casos: antes de los 30 años,
caracterizado por la tendencia a la cetosis.
• Segunda enfermedad crónica más
frecuente en la infancia
• Menos del 10% de los casos de diabetes.
DIABETES MELLITUS TIPO 2

• Tipo más común

• Disturbios característicos: secreción de
insulina disminuida y/o resistencia
insulínica.
• Factores etiopatogénicos:
– Genéticos
– Ambientales (obesidad)
BASE GENETICA PARA LA DM TIPO 2

• Riesgo entre hermanos

– Hermano gemelo idéntico afectado: 100%
riesgo de desarrollar DM tipo 2
– Demás hermanos gemelos 30-40%
• Herencia de la resistencia a la insulina
– Agregación familiar (indios Pyma)-
codominante.
– Nivel de insulinemia en ayuno herencia
autosomica recesiva.
AMERICA LATINA

2025
2000
40
20 millones de
personas con DM

28 millones de
personas con
complicaciones
Incremento de la Prevalencia de DM en el mundo.
ESTAMOS FRENTE A UNA EPIDEMIA?

300 Diabetes Tipo 2

El mayor incremento 280 “Asia,
250 “Asia,Población
Población
Número (millones)

en la prevalencia Latina
Latina
200 dedeEEUU
EEUUCaribe
Caribeyy
ocurre en personas Sud
SudAmérica
Américatendrán
tendrán
de 30 a 39 años
150 elelmayor
mayor
incremento….”
incremento….”
100 120

50

0
1997 2000 2010 2025
AÑO
PROYECCION GLOBAL
McCarthy and Zimmet, 1997 King et al 1998
DIABETES MELLITUS
IMPACTO EN SALUD PUBLICA
• Gran prevalencia
• Mortalidad considerable
– Frecuentes complicaciones agudas y crónicas
• Alto costo
– Control metabólico
– Tratamiento de complicaciones
• Incapacitación y acortamiento de vida útil
– Ceguera, IRC, amputaciones.
• Mortalidad prematura
ES UNA ENFERMEDAD
QUE “PUEDE”SER MORTAL….
¿Quién no quisiera vivir sin preocupaciones?
 Los islotes como órgano:
función de los islotes pancreáticos
en la homeostasis normal
de la glucosa
Páncreas normal y los islotes de
Langerhans
lóbulos
ducto intralobular

islote vaso sanguíneo

islote de Langerhans

Adaptado de y disponible en: http://pathologyoutlines.com/pancreas.html.

Se accedió a este sitio el 28 de febrero de 2006.
Islotes de Langerhans

~ 3.000 células
200 µm 75% células beta
25% células no
beta

Fotografía de microscopia: Lelio Orci, Ginebra.

 Células beta y células alfa en el
páncreas
de individuos normales
Células beta Células alfa
• Representan alrededor • Representan alrededor
del 50% de la masa del 35% de la masa
endocrina del endocrina del
páncreas.1 páncreas.1
• Producen insulina y • Producen glucagón.2
amilina.2
• La insulina se libera en • El glucagón se libera en
respuesta a los niveles respuesta a los niveles
elevados de glucosa en bajos de glucosa en
sangre.2 sangre.2

1. Cabrera O y cols. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:2334-9.

2. Cleaver O y col. En: Joslin’s Diabetes Mellitus. 14a ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.
 proinsulina
S
S

S S S
S

insulina

S péptido C
S
S S

S
S

Proinsulina < insulina

 Citosol

HK/GK PFK PK
Glucosa
Glucosa G6P Piruvato
plasmática
ATP ATP

NADH+H Mitocondria
+ PDH
Glut 2 Acetil CoA

AGL
Transporte NADH Ciclo Aminoácidos
[ATP] CO2 de electrones FADH2 de
[ADP][Pi] Krebs
CO2
-
K+ Ca2+ Exocitosis

+
+
Secreción
Despolarización de insulina
 La Glucosa Estimula la secreción de Insulina
Ca2+
Gluco
sa
Canal Canal voltaje-
K/ATP dependiente
Ca2+

↑ATP/ADP

Transportador
de Glucosa Gránulos de
Insulina
Liberación
Receptor de
de GLP-1 Insulina

Célula β Pancreática

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
 Perfiles de insulina y glucosa en
personas no diabéticas

Desayuno Almuerzo Cena

75

50
Insulina
(µU/ml)

25
Insulinemia basal
0
Glucosa
(mg/dl)

100
Glucemia basal

0
 la homeostasis normal de la
glucosa
glucagón (células alfa)

(–) (–)
páncreas
(+)
(+)
insulina
(células beta)

(–) (+)
Producción de glucosa Captación de glucosa
Glucosa en sangre
hígado
músculo y
tejido adiposo

Porte D Jr y col. Clin Invest Med 1995;18:247-54.

Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14a ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145-68.
 respuesta
de la insulina a la administración de glucosa
intravenosa

Normal Diabetes tipo 2

120 120

Insulina plasmática (µU/mL)

100 100
Insulina plasmática (µU/ml)

80 80

60 60

40 40

20 20

0 0
-30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120
Tiempo (min) Tiempo (min)

n = 9 normal; diabetes tipo 2.

Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.
 FACTORES MEDIOAMBIENTALES

Obeso
metabólicamente Obeso,
sano IR/Hiperinsulinémico

Predisposicion a
IR/Hiperinsulinemia

Islotes
pancreaticos Compensación de la
Disfunción de la Falla de la
celula β celula β celula β
TNG
IGT DM 2
JCI 2006
CELULA BETA
Cuestión de vida o muerte?

Masa Cel. B Obesidad no DM

DM 2

Science 2005
 Cambios en la masa de
células beta
↑50% del volumen
(masa) de células beta

DM DM

↓40% ↓63%

Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102.

Menor cantidad de islotes pancreáticos en la diabetes tipo 2

Normal

Compensación Obesidad no
Más islotes diabéticos
Islotes más grandes
Más células beta por islote
Células beta más grandes

Diabetes tipo 2 Descompensación

Menor cantidad de islotes
Menos células beta por islote
Amiloidosis

Adaptado de Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.

 La función de las células beta
es anormal en la diabetes tipo 2
• Existe una amplia gama
de alteraciones funcionales: Alimentos Personas normales
Personas con
– Liberación de insulina en * *
diabetes tipo 2
forma oscilante anormal. 500
– Aumento de los niveles
de proinsulina. 400

Insulina (pmol/l)
– Pérdida de la primera fase
de la respuesta de la 300
insulina.
– Segunda fase de la 200
respuesta de la insulina
anormal. 100
– Pérdida progresiva de la
masa funcional de las 0
células beta. 0 60 120 180

Tiempo (min)

* p < 0,05 entre grupos.

Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9;
Quddusi S y cols. Diabetes Care. 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3.
Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.
La fisiopatología de la diabetes tipo 2 incluye la disfunción

de las células de los islotes y la resistencia a la insulina

glucagón (células alfa)

páncreas

insulina
(células beta)
Producción de glucosa Captación de glucosa

Hiperglucemia
hígado músculo
y tejido adiposo

Buse JB y col. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Saunders; 2003:1427-83; Buchanan TA. Clin
Ther. 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill;
2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.
Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14a ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145-68.
 Cinco fases de la progresión de la
diabetes
Fase 5 Descompensación – Diabetes
400 tipo 1 – Cetosis
Masa de células beta –
Reducción grave

Fase 4 Descompensación – Diabetes

300 tipo 2 – Diabetes tipo 1 en fase
inicial
Masa de células beta –
Reducción grave
200 Fase 3 Descompensación – Transitoria
Masa de células beta –
Limítrofe

100 Adaptación – ATG, Pre-Tipo 1,

Fase 2
Tx islotes
Masa de células beta –
Limítrofe
0
Fase 1 Masa de células beta
compensada – normal o
Reproducido de Weir GC, Bonner-Weir S. Diabetes 2004;53:S16-21.aumentada (resistencia a la
Progresión natural de la diabetes
DIAGNÓSTICO
tipo 2 Glucosa
350
300 glucosa posprandial
(mg/dl)
250 glucosa en
200 ayunas
150
100
50
células beta (%)

250
relativa de las

200
demanda de insulina
Función

Demanda
150 nivel de insulina
relativa de
100
Función inadecuada Disminución de la insulina
50 de las células beta función de las células beta
0
Hiperglucemia no
Obesidad TAG Diabetes
controlada

Aspectos clínicos Alteraciones macrovasculares

Alteraciones microvasculares
Años
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

TAG: tolerancia alterada a la glucosa.

Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.
Etapas de la DM2 en relación al funcionamiento de
las células Beta

100
Pèrdida del
50% en 5 años

75 Masa insular:
53%
Función
célula-beta 50 IGT
Hiper-
(%) glucemia Masa insular: 24%
Post-
prandial Diabetes tipo
25 2 Diabetes tipo
fase I Diabetes tipo 2
2
fase II y III fase IV
0
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Años de diagnóstico
Fuente: UKPDS
La fisiopatología de la diabetes mellitus
tipo 2 incluye tres defectos principales
 Deficiencia de  Islote
insulina

Páncreas La célula 
alfa
La célula beta
produce 
produce 
glucagó
menos insulina
n en 
Glucagón en  exceso Insulina 
exceso disminuida

Insulina
disminuida
Hiperglucemia Músculo y grasa
Hígado

Producción de glucosa en  Resistencia a la insulina 
exceso (captación de glucosa 
disminuida
Adaptado de Buse JB y cols. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin 
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw­Hill, 2005:2152–2180; 
Rhodes CJ Science2005;307:380–384.
Cribado de diabetes
 CRITERIOS DIAGNOSTICOS
• Síntomas sugestivos + glucemia al azar de 200 mg/dl
– “casual”: glicemia en cualquier momento independiente de comida
previa.
– Síntomas: poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso.

• Glicemia en ayuno > 126 mg/dl

– Ayuno ausencia de consumo calórico por lo menos en las últimas 8
horas

• Glicemia 2 horas post-carga (PTOG) >200 mg/dl

– Técnica de prueba de acuerdo a OMS

• En ausencia de descompensación metabólica aguda, estos criterios deben

corfirmarse en otras ocasiones.
• Prueba de tolerancia Oral a la Glucosa no recomendado como de rutina
Criterios diagnósticos de diabetes
Prueba de Tolerancia Oral a la
Glucosa
• Necesaria si hay síntomas sugestivos
– Dieta sin restricciones por 3 días
– Ayuno mínimo de 8 a 10 horas en la víspera de la prueba
– Ingestión de 75 g de glucosa en 250 ml de agua
– Tiempos: En ayuno, luego 120 minutos.

• Indicaciones:
– Individuos con glicemia en ayunas entre 110 y 125 mg/dl.
– Individuos con glicemia normal pero con por lo menos 2
factores de riesgo
– Diabetes gestacional previa
OBJETIVOS EN EL
TRATAMIENTO
• Eliminar manifestaciones / síntomas de la
enfermedad
• Evitar complicaciones agudas
• Mejorar la calidad de vida
• Prevenir o retardar las complicaciones
microvasculares y neuropatías
– Mejorar el control glicemico y la PA
• Reducir eventos cardiovaculares
– Mejoría del control de glicemia, PA y perfil lipídico
• Reducir la mortalidad
Objetivos en pacientes con
diabetes mellitus
METAS EN EL TRATAMIENTO
– Glucosa plasmática
– Ayunas
• Ideal: 110
• Aceptable: 126
– 2 horas post. Prandial
• Ideal: 140
• Aceptable 160
– Glucohemoglobina: Límite superior del método
– Colesterol
• Total <150, HDL > 45, LDL <100
– Presión arterial
• Sistólica < 130 Diastólica: <80
– Indice de Masa Corporal: 20-25 Kg/m2
 ?
Aspart

Glargina

Glinidas

Glitazonas

Lispro

Metformina

Insulina humana

Sulfonilureas

Insulina animal

1922 1950s 1982-85 1995 1996 2001 2003

Estrategias Tratamiento en DM
T2

Inhb. DPP-4
SUs
Insulina Meglitinidas
TZDs
Inhb. α -gluc.
Tratamiento Combinado Insulina
Inhb. DPP-4
Metformin SUs
Meglitinidas
TZDs
Cambios al Estilo de Vida (Dieta y Ejercicio)
Inhb. α -gluc.
Insulina
A1c 6.0 % 7.0 % 8.0 % 9.0 % 10.0 % > 11.0%

IDF, ADA, EASD, ALAD, Canadian, NOM México

DINÁMICA DEL TRATAMIENTO
DE LA DM2
DIAGNOSTICO DE LA DM2

Dieta + Ejercicios

A.D.O. – Monoterapia

A.D.O. – Combinaciones
(combinaciòn de 2 y 3 drogas)
ADO + Insulina

REEMPLAZO TOTAL CON INSULINA

 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
GRUPO FARMACO EFECTO TERAPÉUTICO
Biguanidas Metformin ↓ ↓ Prod. Hepática glucosa.

Glitazonas Rosiglitazona Mejoran la sensibilidad (captación)

periférica a la glucosa al estimular los
Pioglitazona
receptores

Inhibidores alfa Acarbosa, Miglitol Disminuyen la conversión de los

disacáridos en monosacáridos y
glucosidasa
disminuyen glucemia postprandial

Sulfonilureas Tolbutamida Estimulan secreción insulina

Glibenclamida,
Glimepirida
Meglitinidas Repaglinida, Estimulan secreción insulina
Nateglinida

INCRETINAS 1.- Agonistas GLP-1 Exenatide, liraglutide

2.- Inhibidores DPP- Sitagliptina (Januvia)
4

Cheng A: CMAJ 172.January 18, 2005.213-226

Lebovitz HE. Therapy for diabetes mellitus Fourth Edition, 2004,232 -
Kimmel
240 B, Inzucchi S.Oral Agents for type 2 diabetes. Clinical Diabetes 2005;23:64-76
 SITIOS DE ACCIÓN DE
PLAN ALIMENTARIO Y
LOS FÁRMACOS ORALES
ACTIVIDAD FISICA
SIBUTRAMINA? ORLISTAT?
Retardan la absorción
RIMONABANT? de los carbohidratos

Reducen la excesiva
producción de glucosa Acarbosa Estimulan la secreción
defectuosa de insulina
hepática Miglitol

Glitazonas
Sulfonilureas
Metformina Reduce
Repaglinida
Hiperglucemia
Nateglinida
INSULINA Metformina
Glitazonas

Reducen la resistencia
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica a la insulina
Tratamiento Individualizado para
Pacientes con DM2
A1C (%)
Glucemia
Promedio
(mg/dl)
✤ Insulina
✤
Dosis Multiples
H* -H -H - NPH/G/Mix
345 12 R - R - R – NPH/G/Mix
(H*=
(H*= Insulina
Insulina Lispro/aspart)
Lispro/aspart)
▼Considerar Insulina* Glargina/levemir
Glargina/levemir
310 11 Dosis
Dosis Total
Total Inicial
Inicial
Educación Nutrición 0.5
0.5 -->
--> 0.7/Kg
0.7/Kg Peso
Peso Ideal
Ideal
275 Ejercicio AGC
10
Agentes Orales
240 9
▼Considerar Agentes Orales*
▼ Obesos Metformina
Educación Nutrición Tiazolidinodionas
205 8 Inhibidores A-Glucosidasa
Ejercicio AGC
Repaglidine/nateglinide
170 7 No Obeso Sulfonilureas
▼Educación*
▼ Inhibidores A-Glucosidasa
135 6 Tiazolidindionas
Nutrición
Ejercicio Repaglidine/nateglinide
♣Terapia Combinada
♣
100 5 AGC
♣ Si
♣ Si la
la intervención
intervención inicial es inadecuada despues
de
de 33 meses
meses iniciar
iniciar insulina
insulina NPH
NPH al
al acostarse
acostarse :
0.2
0.2 -- 0.5
0.5 U/Kg
U/Kg Peso
Peso ++ AO
AO
SFU
SFU disminuir
disminuir aa mitad
mitad de
de dosis
dosis
Desarrollado
Desarrollado por
por Herman
Herman Santoni/Jaime
Santoni/Jaime Davidson
Davidson
maxima
maxima
Hiperglucemia Aguda y Complicaciones

Glucosa/comida
Estres del
Activación
Activación de
de PKC
PKC
Endotelio
Generación
Generación de
de RL
RL
Glicosilación
Glicosilación Protéica
Protéica
Aumento
Aumento de
de Endotelina
Endotelina

 Glucosa
Expresión
Expresión de
de moleculas
moleculas
de
de adhesión
adhesión
Estres
Estres Carbonil
Carbonil

 FFA, Lipidos

Aterosclerosis
 Patogénesis de las complicaciones
diabéticas
Hiperglucemia

Picos Continua

Toxicidad Aguda Toxicidad Crónica

Lesión Tisular

Complicaciones Diabéticas
 COMPLICACIONES DE LA
DIABETES MELLITUS
• AGUDAS:
– Cetoacidosis diabética
– Coma y Estado hiperosmolar
– Hipoglicemia

• CRONICAS
– Oftalmológicas (retinopatía diabética)
– Renales (nefropatía diabética)
– Neurológicas (neuropatía diabética)
– Cardiovasculares
– Piel
Prevención de las complicaciones diabéticas
Restaurar la Hiperglucemia
Mejorar la sensibilidad
dinámica fisiológica
insulínica
de secreción de insulina

Picos Contínua
HbA1c

Hiperinsulinemia

Toxicidad aguda Toxicidad crónica

Lesión tisular

Complicaciones Diabéticas
GRACIA
S
 HIPERGLUCEMIA DAG

PKC
Isoformas β y δ

eSON ET-1 FC Vascular TGF-β PAI-1 FN-κβ NAD(P)H oxidasa

Colágeno
Fibronectina

Anormalidades Permeabilidad Oclusión Fibrinolisis Expresión ROS

flujo sanguíneo vascular y capilar genética
angiogénesis proinflamatoria

Oclusión capilar Efectos

múltiples