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Alzheimer (artículo)

Alzheimer (artículo)

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Breve artículo sobre la enferemedad de Alzheimer, enfocado desde el punto de vista molecular
Breve artículo sobre la enferemedad de Alzheimer, enfocado desde el punto de vista molecular

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REV NEUROL 2004; 39 (6):576-582576HISTORIA Y HUMANIDADES
INTRODUCCIÓN
El título de esta conferencia alude al tránsito que ha ocurridodesde las primeras observaciones clinicopatológicas de Alzhei-mer y su escuela,a principios del siglo
XX
,hasta la explosión dela investigación neurocientífica actual.Según el diccionario de la Real Academia Española,empi-rismo es ‘el sistema filosófico que toma a la experiencia comoúnica base de los conocimientos humanos’; y eso es lo quehacía Alzheimer. Mientras que ciencia es ‘el conocimiento cier-to de las cosas por sus principios y causas’,que es en lo que seempeñan los neurocientíficos actuales.Alzheimer y sus coetáneos se apoyaron en el método empí-rico de la observación y la experiencia,sin hipótesis de partida,sin posibilidad de recurrir al método experimental para desci-frar el misterio de las enfermedades del cerebro; no por unaopción deliberada,sino por las posibilidades y circunstanciasdel momento. Esto lo expresó muy bien el propio Nissl,mentorde Alzheimer en la labor neuropatológica:‘…durante el día lle-nábamos nuestras manos en las salas y por la noche nos sentába-mos frente del microtomo,de los pocillos de colorantes y delmicroscopio,fumando un cigarro tras otro… Fue un períodocomo el
Sturm und Drung
… Cualquier punto de cualquier pre-paración que miráramos,lleno de lo enigmático e ininteligible,nos dejaba perplejos. Sólo el fin estaba claro… había que descu-brir el proceso patológico de nuestros enfermos mentales.’[1].Es decir,que avanzaban a ciegas,guiados por su intuición,sin saber el verdadero significado de lo que observaban almicroscopio,dispuestos a descubrir a través de la correlaciónclinicopatológica las bases de las enfermedades mentales.En realidad,aplicaban el mismo método que tan buenos fru-tos había dado en París a Charcot y su escuela en tantas otrasenfermedades neurológicas,como la esclerosis lateral amiotrófi-ca,la esclerosis múltiple,las ataxias hereditarias,las miopatías olas polineuropatías. Sólo que con dos diferencias fundamentales:por una parte,el medio de trabajo,que condicionaba el recluta-miento de los pacientes,que no se hacía entre paralíticos o invá-lidos,como los de la Salpêtrière,sino entre enfermos mentalesen un asilo psiquiátrico,y,en segundo lugar,que ya disponían demétodos histológicos mucho más avanzados. Las diferentes tin-ciones de plata,en particular la de Bielschowski,fueron descu-brimientos trascendentales,así como lo fue disponer de losmaravillosos microscopios Zeiss,el sueño de todos los histólo-gos de la época. Cajal recibió uno de ellos de la Diputación deValencia y fue uno de los regalos que más apreció en su vida ycon el cual hizo la mayor parte de su gigantesca obra.Es pertinente rendir un homenaje de respeto y admiración aaquellos pioneros geniales,muchas de cuyas observaciones hanresistido el paso del tiempo y no han sido desmentidas por lainvestigación moderna.
LOS PRIMEROS PACIENTESDE ALZHEIMER Y SU ESCUELA
Creo que es altamente instructivo dedicar unos minutos a recor-dar los trabajos originales de Alzheimer y de sus discípulosinmediatos; pero,no sólo por una cuestión de respeto o de inte-rés académico,sino porque personas muy competentes nosaconsejan no olvidarnos de la Historia y de su valor práctico:‘…pero así como los individuos requieren algún conocimientode su historia personal para crear una sensación de quiénes sony a dónde van,también,como sociedad,necesitamos un sentidofuerte del pasado para situar nuestros esfuerzos colectivos en elalivio de la enfermedad de Alzheimer en el presente y orientar-los hacia el futuro. Sin un conocimiento sólido de cómo hemosllegado a comprender,experimentar y tratar la enfermedad deAlzheimer de la manera particular en que lo hacemos,nuestrosesfuerzos corren el riesgo de quedarse sin aliento y miopes’[2].Si cualquier ciencia quiere diseñar vías nuevas y fiables,tie-ne que reexaminar continuamente sus premisas esenciales,loque puede entenderse mejor estudiando sus orígenes. Así,revi-saremos lo más rápidamente posible los primeros trabajos deAlzheimer y su escuela.El caso
 princeps
de lo que pronto se conocería como una
FROM EMPIRICISM TO NEUROSCIENCE IN ALZHEIMER’S DISEASE 
Summary.
Introduction and development.
 It has been almost a hundred years since neurofibrillar degeneration in the neuronesof the cerebral cortex was first described by Alois Alzheimer. This finding led to the recognition of a new disease (a preseniledementia unlike senile dementia) using the clinicopathological empirical method employed at that time. Despite Alzheimer’sown opinion and the subsequent findings from many neuropathological studies,general acknowledgement of the fullimplications of this dichotomy has taken decades. All the cases were grouped under the eponym of Alzheimer’s disease and it is now being studied with the different modern scientific methods currently available to researchers.
Conclusions
. Alzheimer’sdisease has given rise to an exceptional associationist movement around the world and has become one of leading social and health problems facing the human race; its research and treatment will require the involvement of national and supranational public authorities. [REV NEUROL 2004; 39:576-82]
 Key words.
 Alzheimer. Dementia. Neuroscience.
 Recibido:07.01.04. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:05.07.04. Departamento de Neurología. Hospital de Cruces. Departamento de Neuro-ciencias. Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco. Barakaldo,Vizcaya,España.Correspondencia:Prof. Juan J. Zarranz. Departamento de Neurociencias.Facultad de Medicina. Universidad del País Vasco. E-48903 Baracaldo,Vizcaya. Fax:+34 946 006 875. E-mail:jjzarranz@hcru.osakidetza.net Texto de la Conferencia de Clausura de la XVIII Conferencia de Alzheimer  Disease International y de la III Conferencia Nacional Alzheimer.
2004,
 REVISTA DE NEUROLOGÍA
Del empirismo a la neurociencia en la enfermedad de Alzheimer
J. Zarranz
 
ENFERMEDAD DE ALZHEIMERREV NEUROL 2004; 39 (6):576-582577
nueva enfermedad,lo publicó Alzheimer en 1907 en un trabajode un par de páginas citado infinitas veces [3]. En realidad,setrata del resumen de una breve comunicación al XXXVII Con-greso de Psiquiatras del Sudoeste alemán del año anterior. Al-zheimer fue tan conciso porque,probablemente,su intenciónno era ni siquiera la de comunicar un caso clinicopatológicocompleto,ni mucho menos la de describir una nueva enferme-dad,sino sólo la de presentar el hallazgo de unas alteracionesneuronales que no había visto previamente. Por otra parte,pa-rece ser que los asistentes al congreso,claramente orientadosya hacia el naciente psicoanálisis,prestaron poco interés al tra-bajo de Alzheimer. El caso clínico era el de una mujer de 51años que comenzó a sufrir un delirio de celos contra su marido,seguido de una pérdida de memoria y de un rápido declinarcognitivo,desorientación,actividades sin sentido llevando lascosas de un lado a otro o escondiéndolas,agresividad,deliriode persecución,llanto y alteraciones del sueño,que falleció enestado de total invalidez tras cuatro años y medio de evolución.Las anomalías neuronales motivo de la comunicación las des-cribió el propio Alzheimer de la siguiente manera:‘En el inte-rior de una célula,que aparece,por otra parte,normal,una ovarias fibrillas destacan más nítidamente por su especial grosore impregnabilidad’.Es lo que ha dado en llamarse degeneración neurofibrilar(Fig. 1). Además,Alzheimer observó numerosas placas que Fis-cher había descrito previamente y que ya se consideraban comoel sustrato neuropatológico de la demencia senil (Fig. 2).Alzheimer hizo varias interpretaciones en la discusión de sucaso,de las que dos merecen destacarse. La primera,que:‘loscambios en las neurofibrillas parecen ir de la mano del depósitode un producto patológico del metabolismo,que no ha sidoestudiado todavía con cuidado’. Esta frase es premonitoria,perose ha tardado más de ochenta años en descubrir que ese produc-to patológico del metabolismo es la proteína
τ
fosforilada anor-malmente. La segunda concierne a la interpretación nosológicade sus hallazgos,en lo que Alzheimer se muestra muy prudentea la espera de confirmar los hallazgos en nuevos casos:‘En con- junto,es evidente que nos enfrentamos a un proceso patológicopeculiar y poco conocido... que hemos detectado en gran núme-ro. Este hecho debe estimular nuevos estudios… No debemosquedarnos satisfechos forzando su inclusión en el grupo deenfermedades bien conocidas. Está claro que hay muchas másenfermedades mentales de las que indican los textos. Se debenllevar a cabo nuevos exámenes histológicos en muchos de talescasos para determinar las características de cada uno de ellos’.La primera conclusión es típica de un patólogo,y se refierea la abundancia de las lesiones que afectan a la mayoría de lasneuronas,y deduce de ello que deben tener un significadoimportante; no son,por ejemplo,ni casuales ni artefactos. Ade-más,Alzheimer da dos consejos siempre vigentes:mantener lamente abierta sin dogmatismos y hacer más autopsias para com-probar las lesiones cerebrales de los pacientes.Hay todavía dos aspectos históricos referidos a este primercaso que son dignos de mención. El primero es que Alzheimerhabía estudiado a la paciente durante su estancia en Frankfurt yque,cuando la paciente falleció,él ya se había trasladado aMunich. Sin embargo,Sioli le remitió una copia de las notas clí-nicas y muestras del cerebro para que lo estudiara y lo publicara,un ejemplo de generosidad y de cooperación científica realmen-te encomiables. El segundo es que,gracias a un gran esfuerzo deinvestigación histórica,Maurer et al han podido rescatar de losarchivos del Hospital Psiquiátrico de Frankfurt la historia origi-nal de la paciente de Alzheimer [4] con su nombre (Augusta D),su fotografía y las notas manuscritas del propio Alzheimer y dela paciente. Por encima del valor historiográfico de este hallaz-go,quiero destacar otro aspecto,que es el respeto a los archivosmédicos de los hospitales,algo especialmente meritorio,tenien-do en cuenta las vicisitudes ocurridas en Alemania durante elsiglo xx. Este respeto a los archivos de las historias clínicas con-trasta fuertemente con el desdén con el que se tratan actualmen-te en tantos hospitales españoles.Tras esta primera aportación de Alzheimer comienzan las desus discípulos,de las cuales sólo voy a destacar dos,una de Pe-rusini y otra de Nicolás Achúcarro.En 1909 [5],Perusini publicó de nuevo el caso de Augusta junto a otros tres más. Se supone que Alzheimer estaba al co-rriente de este trabajo procedente de su laboratorio,aunque no lofirmara,porque la costumbre de la época era que los trabajos lle-vaban un solo firmante. Perusini se decanta claramente en eseartículo por separar estos casos de demencia presenil de la de-mencia senil ya previamente descrita [6]. Concluye Perusini:‘…los datos neuropatológicos recuerdan los hallazgos principa-les de la demencia senil. Sin embargo,las alteraciones en loscasos aquí descritos son,a pesar de su presentación presenil,mucho más intensas. En cuanto a los síntomas clínicos… estoscasos son también peculiares. Aparte de anomalías afectivas y de
Figura 1.
Degeneración neurofibrilar en una neurona del hipocampo. Tin-ción argéntica.
Figura 2.
Placas ‘seniles’ de Fischer en la amígdala. Tinción argéntica.
 
J. ZARRANZREV NEUROL 2004; 39 (6):576-582578
síntomas psicóticos variados,presentan una amnesia grave y undebilitamiento intelectual rápido y muy precoz en el curso de laenfermedad’.Desde el punto de vista clínico,es notable que Perusini yaresaltara en este trabajo que los pacientes presentaban,ademásdel deterioro cognitivo,alteraciones afectivas y psicóticas,algoque,en general,luego se ignoró y se ha redescubierto másrecientemente. Desde la perspectiva nosológica,parece claroque la línea de pensamiento de este trabajo de Perusini es la queplasmó Kraepelin en su
Tratado de Psiquiatría
de 1910,singu-larizando a la demencia presenil o enfermedad de Alzheimer(EA) y separándola de la demencia senil. Teniendo en cuenta laposición intelectual e institucional dominante de Kraepelin,queera el ‘profesor’,no parece probable que fuera Perusini quieninfluyera en ‘el patrón’,sino más bien al revés. Mucho se haespeculado sobre los motivos por los que Kraepelin bautizó a laEA y en los que no entraré. Me inclino a pensar,como Berrios[7],que se trata de un buen ejemplo de lo que él denomina lavisión ‘creacionista’de la nosología. En la mente de Kraepelin,empeñado en edificar la nosología psiquiátrica,encajaba bienuna demencia presenil entre la demencia precoz y la demenciasenil,ya que se consideraba por entonces que cada edad de lavida tenía sus enfermedades específicas.
DESCRIPCIÓN DE LAS INCLUSIONESGLIALES Y LA
TANGLE ONLY DEMENTIA
La biografía de Achúcarro ha sido motivo de varios trabajos [8].Nació en Bilbao y,tras sus estudios de medicina,y gracias a susexcelentes conocimientos de idiomas y a la posición económicaacomodada de su familia,recorrió varios centros de Francia,Ita-lia y Alemania completando su formación en Neurología,Psi-quiatría y Neuropatología. Su muerte prematura privó a la Neu-rociencia española de una figura que hubiera podido ser clave ensu desarrollo. Mientras estaba en Munich con Alzheimer,ésterecibió una invitación para dirigir el Laboratorio de Neuropato-logía del Hospital Psiquiátrico de Washington. Alzheimer de-clinó la oferta,pero aconsejó que contrataran a Achúcarro. Fuedurante su estancia en Washington,en un boletín del hospitalque él mismo creó y alimentó con sus trabajos,cuando Achúca-rro publicó una observación que se ha ignorado después comple-tamente [9]. En ella,Achúcarro señaló:‘En los casos descritospor Alzheimer,Bonfiglio y Perusini la lesión se extendía amplia-mente en el córtex. Las placas miliares del mismo tipo que lasdescritas por Redlich y Fischer eran abundantes en los casos dellaboratorio de Munich. Como puntualizó Perusini,hay otroscasos que contienen sólo placas miliares,aunque en menornúmero,y otros en los que sólo hay ejemplos aislados de laslesiones en las células ganglionares (neuronas) de la cortezasenil… He estudiado cinco casos en los que las lesiones en lascélulas ganglionares y las placas necróticas se encuentran con- juntamente… En otro caso de demencia senil había sólo indiciosde placas y los cambios en las células ganglionares eran muchomás frecuentes y,sobre todo,la neuroglia mostraba modificacio-nes que constituyen el punto principal de este artículo’.Achúcarro llamó
rings
y
basquets
a las formaciones argiró-filas espirales en la glía (Fig. 3). Estas lesiones se han redescu-bierto 90 años después con el nombre de
coils
. Visto retrospec-tivamente,el caso de Achúcarro es el primer ejemplo que yoconozca de lo que hoy denominaríamos una taupatía o una
tan-gle only or tangle predominant dementia
[10].
EL SEGUNDO CASO DE ALZHEIMERSÓLO CONTENÍA PLACAS
Un año después,en 1911,Alzheimer publicó un segundo traba- jo,en el cual volvió a incluir la observación ampliada de Augus-ta D y un nuevo caso (Johann F),de gran interés [11,12]. Ladescripción clínica de este paciente era minuciosa y precisa. Elpropio Alzheimer la sintetizó de la siguiente forma:‘…un hom-bre de 54 años que,lenta e imperceptiblemente y sin alteracio-nes de la conciencia,desarrolla un estado de profunda altera-ción mental con disturbios agnósicos,afásicos y apráxicos’.Al describir el aspecto macroscópico del cerebro,señaló laatrofia bilateral de las circunvoluciones frontales,temporales yparietales,mientras que las circunvoluciones centrales eran nor-males. Desde el punto de vista microscópico,destacó lo si-guiente:‘la corteza estaba llena de las placas de Fischer…. esdigno de señalar que en numerosas preparaciones de muchasáreas no he podido encontrar ni una célula con la degeneraciónfibrilar peculiar que he descrito previamente… Por tanto,aun-que uno pueda tener la tentación de hacerlo,no se pueden rela-cionar las placas con las alteraciones fibrilares o viceversa’.Así pues,este caso se trata de un ejemplo de demencia sólocon placas,sin degeneración neurofibrilar,algo que también seha destacado recientemente [13]. Históricamente,es más quedudoso que esta variedad de demencia deba llevar el nombre deAlzheimer,si nos atenemos a que su principal aportación neuro-patológica fue la descripción de la degeneración neurofibrilar yno las placas. Cabe mencionar,de paso,que tanto Achúcarrocomo Alzheimer reconocieron explícitamente la prioridad de ladescripción de las placas seniles a Fischer,lo que es un argu-mento en contra de la supuesta rivalidad entre las escuelas neu-ropatológicas de Munich y Praga.Por tanto,Alzheimer y sus discípulos ya observaron las dife-rentes variedades neuropatológicas de demencia con placas y
tangles
,combinadas o aisladas,y la aparente independencia deambos tipos de lesiones. Todavía hoy no hay pruebas convincen-tes de que haya una relación patogénica entre ambas (Fig. 4).
DICOTOMÍA PRESENIL/SENIL
Pero,por encima de los datos puramente descriptivos,este artícu-
Figura 3.
Inclusiones fibrilares argirófilas en la neuroglia en la enferme-dad de Alzheimer, según el dibujo original de Achúcarro.

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