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Heparina de Bajo Peso Molecular

Heparina de Bajo Peso Molecular

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83
ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN
Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90 
Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos deacción y usos clínicos
Carlos Trejo I.
RESUMEN
El tratamiento anticoagulante es una indicación frecuente en clínica, tanto en el área médica como en la quirúrgica. La presente es una revisión de la literatura internacional sobre los agentes anticoagulantes que con mayor frecuencia se utilizan en nuestro medio. Se enfatiza en los aspectos prácticos de esta terapia aclarando las indicaciones, las ventajas, las principales precauciones y el manejo de los efectos adversos de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular y los anticoagulantes cumarínicos.
(
Palabras claves/Key words:
Tratamiento anticoagulante/ Anticoagulant treatment; Heparina no fraccionada/Unfraccionated heparin; Heparina de bajo pesomolecular/Low-molecular-weight heparin; Anticoagulantes orales/Oral anticoagulants).
Servicio de Medicina Interna, Hospital Base de Osorno.
INTRODUCCIÓN
Los anticoagulantes son un grupo de sustanciasde distinta naturaleza química relacionados por suefecto biológico. Se pueden dividir en:
Anticoagulantes de acción directa 
: aquellosque por sí solos son capaces de inhibir lacascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidoresdirectos de trombina (hirudina, argatroban).
Anticoagulantes de acción indirecta 
:aquellos que mediante su interacción con otrasproteínas o actuando en otras vías metabólicas,alteran el funcionamiento de la cascada de lacoagulación. Ejemplos: inhibidores mediados porantitrombina III (heparina no fraccionada,heparinas de bajo peso molecular, danaparoidesódico); inhibidores de la síntesis de factores decoagulación (derivados del dicumarol).Pueden administrarse por vía parenteral(subcutánea o endovenosa) para inducir unestado hipocoagulante en forma rápida. Enclínica esta ruta se usa, habitualmente, por cortosperíodos de tiempo. Cuando se administran porvía oral el efecto anticoagulante, es de lentainstalación. En general, esta vía es utilizada enlos tratamientos de mantención.
HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)
Es una mezcla de glicosaminoglicanosextraída del cerdo o bovino, con un variablenúmero de residuos que les dan cargasnegativas. Existen formas comerciales con pesosmoleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).
Mecanismo de acción
Se une a antitrombina III (ATIII), produciendoun cambio conformacional que aumenta lacapacidad inhibitoria de esta enzima sobre losfactores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Paraque la inactivación de trombina sea aceleradadebe formarse un complejo terciario de ATIII +heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere delcambio conformacional.La limitación biológica de la reacción estádeterminada por la incapacidad del complejoATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombinaque ya están unidas al coágulo (Figura 1).
 
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Anticoagulantes: farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos. C. Trejo 
Farmacocinética
La vida media de la heparina depende del
tamaño de las moléculas y de la dosis administrada.
Su depuración ocurre por depolimerizaciónintracelular, siendo las moléculas más grandeslas que más rápido se depuran. El sistema essaturable, de modo que una dosis de 100 UI/kgen bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras unade 25 UI/ kg sólo en media hora.Sus cargas negativas la unen de formainespecífica a diversas proteínas plasmáticas(vitronectina, fibronectina, lipoproteínas,fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factorvon Willebrand), lo que reduce el número demoléculas de heparina disponibles paracombinarse con ATIII. La concentración de estasproteínas ligadoras inespecíficas es variable deuna persona a otra. Este hecho explica lavariabilidad del efecto anticoagulante obtenido adosis iguales en personas diferentes.
Control de terapia
Las limitaciones farmacocinéticas expuestasobligan a realizar un control estricto de la terapia,para evitar la sobre o subdosificación. Esto esválido cuando la heparina es utilizada a dosisterapéuticas, buscando anticoagulación inmediata.Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevenciónde tromboembolismo venoso, no se requiere decontrol.Se pueden monitorizar directamente losniveles plasmáticos de heparina por titulación conprotamina o midiendo la actividad anti-Xa delsuero heparinizado. Si se utilizan estas técnicasse recomienda mantener niveles plasmáticos de0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/ ml con la segunda.En clínica lo más frecuente es utilizar un
test 
de coagulación funcional, como el TTPa, quemide los 3 factores inhibidos. Esto último debeacompañarse de la estandarización del TTPa porel laboratorio local, ya que los diferentes tipos dereactantes y equipos de medición disponibles,arrojan diferentes tiempos de TTPa para unamisma concentración plasmática de heparina.El concepto “resistencia a la heparina” seemplea para designar a aquellos casos en que,pese a dosis crecientes de heparina, no seobserva la esperada prolongación del TTPa oésta es insignificante. En dichos casos lo másrecomendable es solicitar la medición de losniveles de heparina, antes de seguir subiendo lasdosis.
Reacciones adversas
1.
Asociadas a sobredosis 
: Sangrado. Si elsangrado es leve basta con suspender lainfusión por 1 hora, y reiniciar con una dosismás baja. Si esta complicación amenaza lavida, puede usarse el antagonista Sulfato deProtamina (1 mg neutraliza 100 UI deheparina). El cálculo de la dosis deprotamina requerida para antagonizar todala heparina administrada, puede efectuarsesumando el total pasado en 1 hora, más lamitad de la dosis de la hora previa, más uncuarto de la dosis pasada 3 horas antes.Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/horael cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI=2625UI de heparina a neutralizar =26,25mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min.Los diabéticos en tratamiento con insulinaNPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.2.
Asociadas a uso prolongado: 
Osteoporosis.La heparina induce reabsorción óseaacelerada. En general se observa luego de3 meses de uso.3.
Asociadas a formación de complejos inmunes 
: Síndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutánea por heparina.La unión de heparina con el factorplaquetario 4 (PAF4) puede inducir laformación de autoanticuerpos. Loscomplejos inmunes (PAF4-heparina-IgG),son capaces de activar a las plaquetasprovocando un estado de hiper-coagulabilidad paradójico, con consumoplaquetario (trombocitopenia), y coagulaciónintravascular (trombosis y necrosis cutánea
 
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Anticoagulantes: farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos. C. Trejo 
por isquemia). El cuadro se desarrolla luegode 5 días de tratamiento con heparina enhasta el 5% de los pacientes, y puedeevitarse acortando el tiempo de su utilizaciónal imbricar precozmente la infusión deheparina con los anticoagulantes orales.4.
Asociada a impurezas en la mezcla 
:Urticaria.
Vías de administración-posología
Cuando la heparina no fraccionada se usaa dosis terapéuticas, se recomienda la víaendovenosa continua con bomba de infusión. Eneste caso la posología debe ser ajustada segúnel peso del paciente iniciando con un bolo e.v.de 80 UI/kg de peso, y luego con la infusióncontinua de heparina a 18 UI/kg/hora.La dosis a infundir debe corregirseperiódicamente, ya sea directa (nivelesplasmáticos) o indirectamente (TTPa), de modoque el paciente mantenga un nivel deanticoagulación dentro del rango terapéutico.Cada centro debe confeccionar nomogramas decorrección de dosis ajustados a sus valores deTTPa estandarizados, que faciliten el uso delmedicamento. Los controles se realizan aintervalos de 6 horas, que corresponde al tiemporequerido por la infusión para alcanzar un estadode cinética estable.Cuando la heparina es usada a dosisprofilácticas se recomienda la vía subcutánea,con intervalos de administración de 8 a 12 horas,debido a que la absorción es mucho más lentaque cuando se usa por vía endovenosa. En estasituación no se requiere de control de laboratorio.
Usos clínicos
Pueden usarse en la prevención o eltratamiento de cuadros trombóticos.
Prevención de tromboembolismo venoso: 
1.En patoloas dicas con factores deriesgo de complicación con trombosisvenosa (TVP) como cáncer, insuficienciacardíaca, enfermedad pulmonar crónicasevera, infarto agudo al miocardio,accidente vascular encefálico con paresia oparálisis, y en los enfermos postrados. Enestos casos se recomienda usar dosis de5000UI c/12 horas vía subcutánea.2.En los pacientes con cirugía general con osin factores de riesgo, y aquellos con cirugíaginecológica o urológica sin factores deriesgo de TVP, también se recomiendan5000UI c/12 horas vía subcutánea.3.En los pacientes con cirua ginecológica ourológica que tienen factores de riesgo dedesarrollar TVP (cáncer), se recomiendan5000UI c/12 horas vía subcutánea asociadoa métodos de prevención mecánicos(compresión neumática intermitente deextremidades o vendaje elástico).Los pacientes con cirugía ortopédica mayor(prótesis de cadera, prótesis de rodilla ofractura de cadera), tienen una probabilidadde complicación con TVP significativamentemayor, aun en ausencia de los factores deriesgo ya citados. Estos pacientes debenser protegidos con heparina de bajo pesomolecular, ya que el uso de la heparina nofraccionada, aun con medidas físicasasociadas, no reduce en forma importantela ocurrencia de TVP.
Tratamiento de enfermedades tromboembólicas: 
1.En la TVP se recomienda la infusióncontinua de heparina para alcanzar unTTPa equivalente a niveles de heparina de0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml,dependiendo si se usa la titulación conprotamina o la actividad anti-Xarespectivamente.2.En la embolia pulmonar aguda tambn serecomienda la infusión continua conheparina, para alcanzar un TTPaequivalente a los niveles plasmáticosseñalados para la TVP.3.En la insuficiencia arterial aguda deextremidades (embolia o trombosis), serecomienda la infusión continua con heparinacon igual meta de TTPa que en la TVP.4.En la prevención de embolización sismicaen el período pericardioversión de laarritmia completa por fibrilación auricular odel
flutter 
auricular, se recomienda tambiénla infusión continua con igual meta de TTPaque para la TVP.5.En la angina inestable, se recomienda lainfusión continua con heparina paraalcanzar un TTPa equivalente a los mismosniveles plasmáticos que en la TVP.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)
La depolimerización química o enzimática dela heparina no fraccionada produce moléculasmás pequeñas con pesos moleculares entre 1 y10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo

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