XXX Congreso Panamericano de Gastroenterología

Cancún, 2006

Mecanismos moleculares de
resistencia del VHC al tratamiento
con interferón
Dr. en C. Erwin Chiquete
Biología Molecular en Medicina
Medicina Interna
erwinchiquete@runbox.com

ASOCIACIÓN MEXICANA DE HEPATOLOGIA, A.C.

Objetivos
• Describir la estructura genómica del
virus de la hepatitis C (VHC).
• Referir el mecanismo de acción del
interferón  en células infectadas con el
VHC.
• Describir los mecanismos moleculares
de resistencia del VHC al tratamiento
con interferón .
 Introducción

Con un estimado de 170 millones de

personas seropositivas a anti-VHC en el
mundo, la infección por este virus es un
problema de salud pública global.
Es la causa más importante de cirrosis y
transplante hepático, a nivel mundial.

Shepard CW, et al. Lancet Infect Dis. 2005

 Introducción
En personas asintomáticas que habitan en
México, la seroprevalencia combinada de anti-VHC
es cercana al 0.4%.

Chiquete E and Panduro C. Intervirology. 2007

 Introducción

El tratamiento actual de la infección

crónica por VHC se fundamenta en el uso del
interferón  (o su pegilado) en combinación
con ribavirina.
Desafortunadamente esta estrategia no
es efectiva en todos los pacientes y los
efectos colaterales suelen ser muchos.

De Francesco R and Migliaccio G. Nature. 2005

 Introducción
El patrón de respuesta al interferón  es
muy variable, encontrándose pacientes que
disminuyen la carga viral, pero que semanas
después del tratamiento retornan a niveles
cercanos al basal.
Esto sugiere la posible emergencia de
resistencia primaria o secundaria a los
efectos antivirales del interferón  , sobretodo
en genotipo 1.
Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005
 Introducción

Así, el entendimiento actual de los

mecanismos de resistencia del VHC al
tratamiento con interferón  ha ayudado a
diseñar nuevos fármacos que potencien los
efectos del interferón, mientras que se
reducen los procesos de resistencia.

Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005

El virus
 Estructura del VHC
Glucoproteínas
de la envoltura
(E1 y E2)

Envoltura lipídica

RNA viral (genoma)

Nucleocápside
(proteína C)

Tamaño: 55 a 60 nm
Chiquete E, et al. Inv Salud. 2005
 Genómica del VHC

NH2 - Central E 1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B - HOOC

3.
2. E2.
E1. Proteína
Proteína glicosilada
glicosilada de
de la
la de
10.
5.
6.
7.
8.
9.
4. NS3.
NS2.
NS4A
p7NS4B.
NS5A.
NS5B.
Con
Proteasa
(antes. Proteína
Cofactor
Proteína
la RNA
NS1).región
yProteína
helicasa.
esencial
hidrofóbica.
polimerasa
fosforilada,
envoltura,
envoltura, de
tipo tipo
transmembranal.
dependiente
aminoterminal
Inhibe
NS3.
Causa
posible además
alteraciones
altamente
1. reguladora
de de
aProteína
RNA.
la
NS3
hidrofóbica,
Central. PKA.
membranales
forma
de
canalde lalala
transmembranal. Puede
autoproteasa
necesarias
replicación
iónico viral.
para
membranal.
cápside viral.
la formación del
interactuar con la PKR.
virión.

Lindenbach BD and Rice CM. Nature. 2005

 Proteínas virales

Lindenbach BD and Rice CM. Nature. 2005

 Ciclo del VHC
2. Endocitosis
1. Unión al receptor
3. Liberación del RNA
5’
3’
RNA (+)
NH2 COOH
5’
4. Traducción
3’ del RNA3’
5’
5. Procesamiento proteicoRNA (-)
5’
5’ 3’
5’ 3’
5’ 3’
3’

6. Replicación
7. Ensamblaje y liberación
3’ 5’

Chiquete E, et al. Inv Salud. 2005

Interferón 
 Tratamiento con interferón

El interferón  se usó por primera vez

en 1986 en el tratamiento de lo que en ese
entonces era la “hepatitis no-A, no-B”.
Su uso en el tratamiento de la infección
por el recién descubierto VHC fue aprobado
por la FDA en 1991.

Hoofnagle JH, et al. New Engl J Med. 1986

 Tratamiento con interferón
El muy notable avance que se logró con
la pegilación del interferón  y el tratamiento
combinado con ribavirina se ha visto
oscurecido en parte por la errática respuesta
que demuestran algunas personas.
Afortunadamente, la mayoría de quienes
presentan una respuesta viral sostenida la
mantienen por años.

Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005

 Respuesta con interferón

Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005

Factores asociados a RVS
Factores virales
Genotipos 2 y 3 (en contraste con el 1b)
Baja carga viral al inicio
Mayor diversidad de cuasiespecies (?)
Hepatitis aguda (en contraste con la crónica)
Factores del hospedero
Género femenino
Jóvenes
Fibrosis hepática leve
Menor IMC y peso corporal
Grupo bio-étnico sin ascendencia africana
Bajos niveles de IL-8
Ausencia de comorbilidades significativas
 Cinética viral e interferón

Feld JJ and Hoofnagle JH. Nature. 2005

 Interferón endógeno

El interferón  pertenece a los interferones

endógenos de tipo 1. Esta molécula tiene 14
genes (en genoma haploide).
Aunque endógenamente todos los
interferones de tipo 1 tienen actividad antiviral
en general y en contra del VHC in vitro, sólo el
interferón  ha sido eficaz en la eliminación del
VHC in vivo.

Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis. 2003

 Acciones del interferón
• Inhibición de la replicación viral.
• Inhibición de la traducción de proteínas del VHC.
• Supresión de la proliferación celular.
• Potenciación de la función fagocítica de macrófagos.
• Potenciación de la citotoxicidad linfocítica contra
células infectadas.
• Inhibición de la producción de colágena y
potenciación de su degradación.

Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis. 2003

Mecanismos del interferón
 Mecanismos del interferón

El interferón  evoca la transcripción de

genes y la producción de un importante grupo
de proteínas, las IRF (interferon regulatory
factor).
Son los IRF los que bloquean la
traducción de proteínas del VHC y la replicación
viral.

Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis. 2003

 Mecanismos del interferón

Particularmente, la PKR inhibe la síntesis

proteica mediante el bloqueo de una proteína
del hospedero que el VHC utiliza para la
síntesis de sus propias proteínas: el eIF-2
(eukaryotic initiation factor-2).

Zeuzem S, et al. Semin Liver Dis. 2003

Resistencia a
interferón 
 Resistencia al interferón

Hasta ahora se sabe que algunas

proteínas virales son las responsables del
“bloqueo” en la señalización intracelular
normalmente evocada por el interferón .
Estas proteínas (E2, NS3/4A y NS5A)
interactúan con mediadores intracelulares de
respuesta al interferón, especialmente la
enzima PKR (protein kinase R).

Hofmann WP, et al. J Clin Virol. 2005

 Resistencia al interferón

E2
Traducción
PKR de proteínas del VHC

NS5A

NS3

NS4A eIF-2

Hofmann WP, et al. J Clin Virol. 2005

 Resistencia al interferón

Lindenbach BD and Rice CM. Nature. 2005

 Conclusiones

• Las proteínas del VHC que causan

resistencia a los efectos antivirales del
interferón  son 3 principalmente: E2, NS3/4B
y NS5A.
• La resistencia se origina cuando proteínas
virales interactúan con las de transducción de
señales en respuesta al interferón .
 Perspectivas

Nuevos fármacos estarán disponibles

pronto, cuyos efectos contrarresten en parte
la resistencia primaria al interferón .