Genómica y proteómica

del VPH

Dr. en C. Erwin Chiquete

Biología Molecular en Medicina
Medicina Interna
erwinchiquete@runbox.com

O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.

 Objetivos

• Describir la estructura genética del virus del

papiloma humano (VPH).
• Referir el ciclo de vida del VPH en el
humano.
• Discutir las alteraciones del ciclo celular
como fenómeno de iniciación en la
transformación neoplásica.
 Introducción

En el mundo, hasta el 60 % de los

adultos puede presentar alguna de las
formas de infección por VPH, la cuál es
subclínica en la mayoría de los casos.

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

 Introducción

En 1976, Harald zur Hausen propuso

que ciertos papilomavirus podrían estar
implicados en el origen del cáncer cérvico-
uterino.

Snijders PJ. J Pathol. 2006

 Introducción

El VPH está implicado en más del 95%

de los casos de CaCU.
Sin embargo, su implicación es menor
en los casos menos graves (NIC I a III).

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

 Introducción

En E.U.A. el 75 % de las mujeres tiene

infección genital por VPH.
El VPH está asociado a más del 95%
de los casos de CaCU en todo el mundo.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

El virus
 El virus
El VPH pertenece a la familia de los
papovarirus, del género papilomavirus.
Los papilomavirus infectan a una gran
variedad de especies de mamíferos incluyendo
al hombre.
Origina distintas enfermedades en el humano,
dependiendo del tipo de VPH, del tejido y del
sistema inmune del hospedero.

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

 El virus
• Carece de envoltura
de lípidos.

• Posee nucleocápside
hecha de dos proteínas
del virus (L1, 80% y L2
20%).
Virión: 55 nm
Doorbar J. Clin Sci. 2006
 El virus

Se le clasifica en genotipos, o
simplemente tipos, según la secuencia de
nucleótidos en su material genético.
A la fecha se han descrito más de 100
genotipos, de los cuáles menos de la
mitad son muy prevalentes.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

 El virus
Piel

VPH

Alto riesgo
Mucosas
Bajo riesgo
Snijders PJ. J Pathol. 2006
 El virus

Alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56, 58, 59 y 68.

Bajo riesgo: 6, 11, 42, 43 y 44.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

 El virus
Enfermedad Genotipos más relacionados
Verrugas cutáneas 1, 2 , 4, 10
Verrugas genitales 6, 11, 16, 18, 31
Epidermodisplasia 5, 8
verruciforme
Carcinoma cervical 16, 18, 31, 33, 35
Verrugas laríngeas 6, 11

Burd EM. Clin Microbiol Rev. 2003

Clifford GM. Lancet. 2005
 Genómica y
proteómica del
VPH
 Genes y proteínas

Su genoma es DNA de
doble cadena y circular
con casi 8 000
nucleótidos. Codifica
para 8 proteínas.
Este DNA se hace
lineal y se puede integrar
al genoma humano.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

 Genes y proteínas
Región reguladora Proteínas transformantes

Proteína
principal
de la cápside

Replicación

Proteína
secundaria Replicación
de la cápside y transcripción
 Genes y proteínas
Proteoma del VPH
ORF

3 E6 E2 E5 L1

2 E7 E1 L2

1 E4

nt 2 000 4 000 6 000

Snijders PJ. J Pathol. 2006

 Genes y proteínas

El VPH es epiteliotrópico por naturaleza y

su ciclo de vida está íntimamente relacionado
a la diferenciación de las células escamosas.
Su receptor en la célula hospedera es la
proteína de adhesión llamada -Integrina 6.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

Ciclo de vida
 Ciclo de vida del VPH

5’
3’

5’
3’
5’
3’
5’
3’

NH2 COOH

5’
3’

Erwin Chiquete
 Ciclo de vida del VPH

El VPH infecta a las capas celulares

basales del epitelio escamoso, no a las
superficiales.
Una vez que infecta a la célula hospedera,
el VPH permanece con muy poca actividad,
hasta llegar a las capas superficiales del
epitelio (por proliferación celular), donde
comienza su replicación activa.
Doorbar J. Clin Sci. 2006
 Córneo
3
Granuloso

Suprabasal
2

Basal
1

Piel Mucosa

3.2.Ensamblaje 1.deMantenimiento
Proliferación
3. partículas
Amplificación
celular virales ygenoma
y mantenimiento
del liberación
delgenoma del
viral del VPH
genoma viral
(liberación)
(replicación)
(latencia)
(latencia)
Doorbar J. Clin Sci. 2006
 Ciclo de vida del VPH
Esta forma de infección conduce a los
cambios citopáticos atribuidos al VPH, a
saber:
• Koilocitosis
• Crecimiento nuclear
• Disqueratosis
• Multinucleación
• Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)
Snijders PJ. J Pathol. 2006
 Ciclo de vida del VPH

Una segunda forma de infección (no

permisiva) se refiere a aquella en la que la
replicación viral no ocurre.
El DNA viral persiste así en forma latente
como un elemento extracromosómico
(episomal) o bien se integra al azar en el
genoma humano.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

 Ciclo de vida del VPH

Es esta forma de infección la que origina el

fenómeno de iniciación en la transformación
neoplásica, debido a que el genoma del VPH
se “rompe” en los sitios que corresponden al
gen E2 y a veces E1.

Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

 Ciclo de vida del VPH

Cuando se rompe el gen E2 se pierde su

función.
La función de la proteína E2 es la de
reprimir a E6 y E7, que son las proteínas que
originan la transformación neoplásica.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

Carcinogénesis
 Carcinogénesis

Los genotipos implicados con mayor

frecuencia son:

1. Genotipo 16 (50%, en México 68%).

2. Genotipo 18 (12%, en México 8 %).
3. Otros (31, 33, 35, 45, etc.).
 Carcinogénesis

En la célula existen puntos de verificación

o “check points” que son momentos en los
que la célula tiene la oportunidad de
detener su proliferación, si es que existen
errores graves en sus genes.

Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

 Carcinogénesis
Si la célula no puede reparar el daño
al DNA entonces “se suicida”, es decir, se
desencadena la maquinaria enzimática que
la lleva a apoptosis.

Linfocito T norrnal Linfocito T apoptótico

 Carcinogénesis

El VPH origina que la célula se

transforme en cancerosa básicamente
porque evita que la célula verifique y corrija
su material genético.

Esto lleva a errores graves del genoma

celular, lo que la va transformando poco a
poco.
Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001
 Carcinogénesis

El VPH expresa las oncoproteínas

llamadas E6 y E7 que inhiben la
verificación y corrección normal de los
genes celulares, de esta manera
inmortalizan a las células huéspedes,
estableciendo una alta probabilidad de
generar una neoplasia.

Clarke B and Chetty R. Gynecol Oncol. 2001

 Carcinogénesis

5’
pRB 3’
p53 E7
E6

degradación E7

E6

5’
3’

Erwin Chiquete
Carcinogénesis
Además de pRB
E7 también puede
inhibir a:
• p21
• p27
• p130
• p107

Estas proteínas son

también genes supresores
de tumores
Carcinogénesis
Infección por VPH
Infección subclínica

NIC I Persistencia del DNA viral

NIC II
Integración al genoma humano
y alteración de la proliferación celular
NIC III

Mutaciones en genes celulares

Ca invasor
Nuevas mutaciones
 Carcinogénesis
Sólo el 10% de los casos de infección
genital por VPH progresan hasta el
CaCU.
Toma 10 a 20 años para que la lesión
NIC I progrese hasta CaCU con fenotipo
invasor.
Lo anterior sugiere que el VPH no es el
único factor en el desarrollo del cáncer.
Franco EL. CMAJ. 2001
 Carcinogénesis

El VPH parece ser un factor necesario,

mas no suficiente para que se desarrolle
el CaCU.
Otros factores ambientales y propios del
hospedero son también necesarios.

Doorbar J. Clin Sci. 2006

 Carcinogénesis

La presencia del VPH es menor en los

casos menos graves de transformación
celular (NIC I a III).
Lo cuál significa que otros agentes pueden
causar las lesiones a veces llamadas
“precursoras”.

Franco EL. CMAJ. 2001

 Carcinogénesis
Después del fenómeno de iniciación, para
que la célula avance en su progresión
maligna debe ganar nuevas mutaciones que
le confieren proliferación desmesurada y
sobretodo:
• Invasión.
• Metástasis.
 Conclusiones
• El VPH posee proteínas oncogénicas que
inhiben a proteínas supresoras de tumores,
lo que inmortaliza a la célula y evita la
corrección de los errores genéticos que cada
célula descendiente gana poco a poco y a
través de años.
• Sin embargo, el VPH es un factor
necesario mas no suficiente en el desarrollo
de una neoplasia cervical maligna.
Gracias