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El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular,
neurotransmisor inhibidor, cuya función es detener las señales nerviosas en la sinápsis,
controla la transmisión de las señales, facilita la disminución de los síntomas de
algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La
deficiencia de GABA tiene relación con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de
Huntington y posiblemente la enfermedad de parkinson. El glutamato es un
neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso
central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el
funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitad de las neuronas del
cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro. La
dopamina es un pequeño neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central,
encontrándose en mayor concentración en la sustancia negra, la cual tiene un papel
fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la
sustancia negra a partir de la L-dopa. El déficit de dopamina se relacionó con la
enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos
dopaminérgicos se pueden relacionar con el síntoma depresivo denominado
anhedonia.
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El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo,
esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del
aminoácido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de
los núcleos de Raphe, situado en el centro de la formación reticular del mesencéfalo,
protuberancia y la médula.
La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este
aminoácido a diferencia de los otros no se incorpora a las proteínas.
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Objetivos generales:
Objetivos específicos:
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CAPITULO I
NEUROTRANSMISORES
1.- DEFINICIÓN:
ANTECEDENTES
Sherrington en 1879 definió la sinapsis como una unión funcional. Más tarde, Ramón y
Cajal en 1904 demostró que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero
sin establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electrónico se
demostró que la sinapsis representa una discontinuidad anatómica. Sherrington
dedujo ya en su momento que existían dos tipo de neuronas, unas que eran
excitadoras, que provocan potenciales de acción, y otras inhibidoras, que los impiden.
Existen 2 tipos de sinapsis:
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Sinapsis química.- Es más lenta que la eléctrica. Transmite la señal en una sola
dirección, de la neurona pre-sináptica a la post-sináptica. Utiliza sustancias químicas,
los transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura
entre ambas neuronas es más ancha que en el caso anterior, de entre 200 – 300 Å en
este caso y 20 – 30 Å en el caso de la eléctrica. Las neuronas contendrán mitocondrias,
ya que necesitarán mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen
muchas vesículas sinápticas que contienen el transmisor, cada una de las vesículas
puede tener entre 104 – 105 moléculas de transmisor. La neurona post-sináptica
contendrá receptores que reconocerán la sustancia química. Existirá una interacción
entre el receptor y el transmisor, que provocará la formación de canales iónicos. Este
tipo de sinapsis es más lenta, pero más flexible. Permite más acción excitadora e
inhibidora.
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- El neurotransmisor es recaptado.
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Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que intervienen
confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente modificable del
sistema Nervioso.
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a. Acetilcolina
b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina,
sustancias P.)
c. Aminoácidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato)
a. Bombesinas
b. Calcitoninas
c. Cininas
d. Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotálamo)
e. Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina)
f. Péptidos atriales
g. Péptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina)
h. Péptidos misceláneos
i. Péptidos pituitarios
j. Precursores neuroendorfínicos y dorfínicos ( endorfinas)
k. Proencefalinas
l. Traquicininas
m. Otros
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5-HT1a
Buspirona, Litio
5-HT1c Mianserina
Serotonina 5-HT1d
Sumatriptan
5-HT2 Ketanserina
LSD
5-HT3
CAPITULO II
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NORADRENALINA
La noradrenalina (o norepinefrina) es un
neurotransmisor que pertenecen al grupo de las
catecolamina, que también incluyen a la
adrenalina y la dopamina, cuya fórmula
estructural es C8H11NO3.
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neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes áreas del
cerebro. Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de
recompensas.
* Amígdala
* Giro cingulado
* Cíngulo
* Hipocampo
* Hipotálamo
* Neocórtex
* Médula espinal
* Striatum
* Tálamo
Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre
los receptores adrenérgicos del hipotálamo.
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Las catecolamina
Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina
(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior
del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.
2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA:
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Mecanismo de reacción
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noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con
ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la
enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual
reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).
Almacenamiento
Liberación de noradrenalina
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En el cerebro, esto es causado en parte por la activación de una zona celular llamada
locus ceruleus. Este núcleo es el origen de la mayoría de las rutas de noradrenalina en
el cerebro. Las neuronas noradrenérgicas se proyectan bilateralmente (envian señales
a ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vías para
acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema límbico, y la médula
espinal, formando un sistema neurotransmisor.
TERMINACIÓN
DEGRADACIÓN
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RECAPTACIÓN
Tasa
KM Especificidad Localización Otros sustratos
(nmol/g/min)
metil
noradrenalina
(descongestionan
noradrenalina
Recaptación te nasal)
1.2 0.3 > adrenalina > presináptica
1
isoprenalina tiramina
guanetidin
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dopamina
membrana
adrenalina >
Recaptación celular de 5-HT
100 250 noradrenalina
2 células no
> isoprenalina histamina
neuronales
Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:
el locus coeruleus y el área tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser
humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del
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cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al
tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.
6.-FUENTES NATURALES:
Las proteínas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en
el sistema digestivo en aminoácidos como la L-tirosina, un precursor de la dopamina,
que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptófano
de las proteínas es necesario para la producción de serotonina.
7.-EFECTOS:
Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se
controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la
noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de
manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de
las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético.
Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial
por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores
alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación
compensatorio que supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este
reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una caída del ritmo. cardíaco que se
conoce como reflejo de bradicardia.
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DEPRESIÓN
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HIPOTENSIÓN
CAPÍTULO III
DOPAMINA
1.- ESTRUCTURA:
Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que
cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central.
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Feniletilamina
Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los
antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la
benzotropina.
Síntesis de la Dopamina:
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas
donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina
hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA
descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron que la
hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de
catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la
síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina.
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Síntesis de dopamina
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La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con
concentraciones del aminoácido superiores a 120 μM, por lo que no constituye un
mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Los productos
metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben a
actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral. La rápida acción de la
descarboxilasa hace que la concentración de L-DOPA sea extremadamente baja y que
no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimática, en tanto que
la inhibición por dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la
TH, si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto.
Diversos estudios tanto in vivo como in vitrohan mostrado que los agonistas
dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor, actuando sobre
autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es
bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores
pertenecientes a la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe también la
liberación de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo
D3 podría ser el autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación
de dopamina. La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos
principales: a) a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo
corrientes de Ca2+ (a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+
mediante proteínas Gai3, y b) en menor medida, a la activación de proteínas G (Gai),
que inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilación debido a la
PKA.
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Liberación de la Dopamina:
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma
de donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada
al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.
Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o
“docking”), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la
exocitosis (maduración o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un
potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta
+20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje,
particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que
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3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la región retrorubral (A8), del
área tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envían
protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen),
la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas
(el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza
piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más
importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica.
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Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando una
recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un
estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por
otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada
es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error
para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos
que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree,
proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el
nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un
modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de
dopamina es usado como una señal instructiva.
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CAPÍTULO IV
SEROTONINA
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2.- METABOLISMO:
3.- DISTRIBUCIÓN:
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Se han descrito siete tipos de receptores -del 5-HT 1 al 5-HT7- a nivel pre y
postsináptico, cada uno de ellos con varios subtipos. De éstos, los que se han asociado
al SS son:
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CAPÍTULO V
ACETILCOLINA
1.- ESTRUCTURA:
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Colina
+
Acetil – CoA
AcetilTransferasa de colina
O
║
CH 3─C─O─CH2─N+─CH3
CH 3 CH3
Acetilcolina
Acetilcolinesterasa
Colina
+
Acetato
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La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la
célula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles
superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia
de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para
hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su
presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la
síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que
pueden marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica central se
distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un
núcleo, y que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que
se ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de
Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del
cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en
forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se
proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos
cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales, como el vago.
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Las vías colinérgicas (en negro), Se indican los principales núcleos de origen de dichas
vías.
Receptores Nicotínicos:
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Receptores Muscarínicos:
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En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es
más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA)
que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia,
como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores
adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción
con proteínas adheridas a GTP.
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Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan
las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de
a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de
acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina
estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor
permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha
estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear
el potencial que desencadena la contracción muscular.
Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina,
por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo
contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son
afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo
causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.
Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad
alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal
iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.
Despolarizantes.
No Despolarizantes.
Drogas Despolarizantes:
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Drogas No Despolarizantes:
Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del
amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de
nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:
Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales
que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor
tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que
requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.
Agonistas muscarínicos
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Agonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica.
La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
Antagonistas muscarínicos
Antagonistas nicotínicos
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succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no
responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos
efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina.
La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y
memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos
como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros sistemas
neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo posee efectos
menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus
efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La deficiencia de Acetilcolina se
ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de
la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida
severa y específica de receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central. La
administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista
nicotínico (activador de los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir
estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los
receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista
selectivo activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la
enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las neuronas colinérgicas
del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de
terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura
sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un
incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas
zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en
comparación con controles. El incremento de actividad y expresión del transportador
de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensación entre las
necesidades de Acetilcolina y su síntesis.
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CAPÍTULO VI
GLICINA
1.- ESTRUCTURA:
2.- METABOLISMO:
Síntesis
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La via fosfogliceraldehido – serina –glicina es uno de los caminos más conocidos ´para
sintetizar la glicina.
Eliminación
La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más localizada que la
del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la médula espinal y
del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre las neuronas de la corteza
cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal usan la glicina
como inhibidor, utilizando el GABA las restantes.
Receptores
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Los receptores de glicina son ionotrópicos. Funcionan del mismo modo que GABA A y
GABAC aumentan la concentración de Cl -, por lo que inhiben la producción de
potenciales de acción. Los potenciales que provocan este hecho de denominan IPSP
(potenciales postsinápticos inhibitorios) Se encargan de alejar el umbral de disparo.
3.- DISTRIBUCIÓN:
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afectados tienen, durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita,
debido a espasmos laríngeos y fallos cardiorrespiratorios.
Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque
no se descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas reguladoras del
tráfico intracelular del receptor y el transportador.
El grupo de investigación dirigido por Beatriz López Corcuera y Carmen Aragón, del
Departamento de Biología Molecular de la UAM-CBM 1, estudia el tráfico intracelular
de GLYT2 cuyos mecanismos de modulación pueden ser útiles para su utilización como
blanco farmacológico ya que la actividad global del transportador depende del número
y funcionalidad de los transportadores presentes en la membrana plasmática.
En estudios anteriores, este grupo demostró que GLYT2 requiere, para su óptimo
funcionamiento, su inclusión en regiones específicas de la membrana plasmática ricas
en colesterol y esfingolípidos llamadas “balsas lipídicas” o “rafts”. Descubrieron, así,
que el entorno lipídico constituye un nuevo mecanismo de regulación de la actividad
de transporte. GLYT2 es también regulado por señales intracelulares como la
activación de kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas
lipídicas y promueve su internación desde la membrana, disminuyendo el transporte.
También han identificado algunas de las vías de señalización implicadas en esta
regulación3.
Estos investigadores han estudiado en qué localizaciones del interior de las neuronas
de tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de
vesículas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas
proteínas marcadoras. Para ello han empleado técnicas de microscopía electrónica tras
inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, así como ensayos
funcionales de transporte de glicina.
Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podría residir en endosomas
“atípicos” y en vesículas similares a las sinápticas que están reguladas por la GTPasa
Rab11 y podría formar parte del grupo de proteínas de membrana plasmática que usan
vesículas de tipo sináptico para su desplazamiento intracelular.
1
Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la hiperplexia humana. Madrid.
2009 <http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc.>[consulta: 12
abr 2010].
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Otro de nuestros intereses es el análisis de polimorfismos del gen SLC6A5 que codifica
el transportador de la glicina neuronal GLYT2 en pacientes de hiperplexia. Hasta la
fecha hemos analizado muestras de DNA procedente de 14 enfermos que son
negativos para mutaciones en el gen GLRA1, codificante de la subunidad α del receptor
de glicina, y hemos identificado una posible mutación puntual asociada a hiperplexia
en el exón 15 de tres pacientes. La biogénesis y el tráfico intracelular de estas y otras
mutaciones se estudian en sistemas de expresión heteróloga.
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Los antipsicóticos clásicos tienen una efectividad relativa, ya que, entre otras
carencias, dejan sin respuesta a un 30% de los afectados de esquizofrenia. Los
inhibidores del transportador de glicina GLYT1 se perfilan como una solución.
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CAPÍTULO VII
EL ÁCIDO α -AMINOBUTÍRICO (GABA)
Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA. Gaba es la abreviatura de ácido gama
amino butírico (gamma-aminobutyric acid).
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Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato.
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(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está
almacenado en la neurona 1
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA
(8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso
en curso puede quedar bloqueado completamente
Anatomía Gabaérgica:
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-Corteza
-hipocampo
-estructuras límbicas
Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo
celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran
en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de
las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten
proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares,
interpósito y fastigial.
Neurotransmisión GABAérgica
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El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí
parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus negro y al núcleo
interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero
infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del
tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y
el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que
ascienden por el haz prosencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas
de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las
de Golgi son ricas en glutámico
amino descarboxilasa.
Sinapsis GABAérgica
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Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
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El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y
epsilon.
Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del
terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor
GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la
proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico
disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de
glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B
postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un
potencial inhibitorio lento.
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Desde un punto de vista farmacológico, muchos agonistas del receptor de GABAA son
anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como el alcaloide muscimol.
La bicuculina y la picrotoxina son también enérgicos antagonistas que bloquean los
canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA.
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El GABA también puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores
asociados a proteínas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han
identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 2).
Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se
encuentran distribuidos tanto a nivel postsináptico, activando canales de potasio,
como presináptico, inhibiendo canales de Ca2+.
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Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los
barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos.
Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente
producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.
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Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la
Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con
benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden
bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-
B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente
baja que no es afectada por las benzodiacepinas.
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Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes
gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la
corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células
granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con
neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la
Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas
piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo,
como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y
síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las
consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo
agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia
del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por
disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente,
el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una
reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La
inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de
supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad
de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma
extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.
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Estructura del Gaba (A) GABA es sintetizado del Glutamato por la enzima
Glutamato Descarboxilasa (GAD) (B) Drogas del Gaba. Muscimol es un agonista
del GABAA y el baclofen es un agonista del GABAB . Bicucullina y saclofen son
antagonistas del GABAA y GABAB respectivamente.
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Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las
inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor
inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema
nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores
transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.
Farmacología Gabaérgica:
Ansiedad y depresión:
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Trastornos psicóticos:
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CAPÍTULO VIII
GLUTAMATO
1.- ESTRUCTURA:
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3.- METABOLISMO:
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Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado
con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se
intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias
horas después del primer estímulo permanente. (LTP).
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- Recaptación presináptica: Mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una
porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba
K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
- Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido
propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.
- Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-
aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.
El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos
diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en
forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA
(sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclopentano-
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Receptores Ionotrópicos
Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entre TMIII
y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y
forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes
hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de
RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos por otro de
estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeños
cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de
la subunidad.
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Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son
inactivos, debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal por iones magnesio.
Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presináptica despolariza la célula
post-sináptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor
activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones
de modo que la entrada de calcio en la célula es post-sináptica y se cree que esta señal
es crucial para la indución de la plasticidad sináptica.
Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una función controlada
por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (glutamina Q -->
Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a
cabo se denomina punto de edición Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras
que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo
hace bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA
impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las
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Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para
NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales,
Están formados mediante ensamblaje multimérico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y
KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en función de su afinidad
hacia el kainato:
Como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, poseen una región NH2-
terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular. El dominio
transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico y como en el caso de otras
subunidades es un punto de edición de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores
para kainato, el dominio transmembrana TM-I también es un punto de edición de RNA.
Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyéndose con ellas receptores
recombinantes homoméricos cuyas propiedades electrofisiológicas han sido
estudiadas cuando se lleva a cabo una edición de RNA en el dominio M-II cambiando la
glutamina (Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitución ocasiona
la formación de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva
disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al
mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl-
Receptores metabotrópicos
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El grupo mGluRI estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la
adenilciclasa.
El receptor mGluR6 solamente se halla en las células bipolares de lar etina y activa una
GMPC fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecífícos ligados a cGMP.
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CAPÍTULO IX
ASPARTATO
1.- METABOLISMO:
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Efectos negativos:
Está implicado, igual que el ácido glutámico, en la epilepsia, las lesiones cerebrales
isquémicas y, posiblemente, en la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades
degenerativas.
3.-RECEPTORES:
Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrópicos
y metabotrópicos. Estimula los recep¿tores NMDA, aunque no tan fuertemente
como la hace el glutamato.
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Este aumento de la liberación fue bloqueadas, ya sea con una baja de Ca2 + / Mg2 +
de alta o que contengan una tetrodotoxina- medio. Para etiquetar aspartato o
glutamato vías posibles, D-[3H] aspartato y D-[3H] glutamato fueron inyectados en el
núcleo geniculado lateral (LGN), colículo superior y la corteza visual.
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CAPÍTULO X
NEUROPÉPTIDOS
Los neuropéptidos son péptidos de tamaño molecular y complejos. Es importante
destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y también como hormonas. Se los vincula con el procesamiento
de funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta
alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al
estrés y al dolor.
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En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser
sintetizado dentro del sistema nervioso.
Los opioides:
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
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Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc,
desencadenando el bloqueo de la transmisión.
Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en
neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran
cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos
están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b-
endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro.
Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad
de b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células
amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto
gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas
regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control
endocrino, respiración, actividad motora y comportamiento.
B-endorfina
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,
amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y
g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en
fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31
aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza
por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.
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Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina.
Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la
administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a
9 mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que
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RESUMEN
Cuando una morfina endógena, la beta-endorfina fue descubierta hace diez años, el
hecho de que esta es la morfina en el cerebro y muchos otros tejidos sugirió a los
neurobiólogos que estos péptidos opiáceos juegan un papel que va más allá de un
simple modulador de la percepción del dolor. beta-endorfina es una neurohormona
que es secretada por la glándula pituitaria y llega a todos los tejidos presentes en el
cuerpo por difusión. Muchos laboratorios han investigado las variaciones en los
niveles séricos de la beta-endorfina en diversas condiciones fisiológicas o patológicas.
Muchas referencias a estos estudios en la literatura han demostrado así que el beta-
endorfinas desempeña un papel en ciertos tipos de comportamiento (estrés, el
alcoholismo), en la obesidad, la diabetes y las enfermedades psiquiátricas. De hecho,
la actividad de beta-endorfinas parece tener un papel interesante para jugar y son una
característica prometedora en el tratamiento del envejecimiento cerebral, en este
ámbito, el beta-endorfinas actúan no sólo como neuroreguladores de otras sustancias
neurotransmitting sino también, a través de los canales de calcio, ejercen un efecto en
las paredes de las arteriolas cerebrales. In situ, el papel de la beta-endorfinas en el
nivel de los canales iónicos se ha estudiado mediante la técnica de patch-clamp. En
1991, E Neher y Sakmann B recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su
trabajo. beta-endorfina, que puede ser el "eslabón perdido" entre la neurona y la
pared de las arteriolas, debe ser considerada como un neurotransmisor fundamental
en la misma forma que las sustancias conocidas como la noradrenalina, acetilcolina, la
serotonina, la dopamina y al sistema GABAérgico también son neurotransmisores.
Encefalina
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Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de
reabsorción, como la acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través
de aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes
cantidades en el tejido nervioso.
Dinorfinas
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar,
que coexisten geográficamente con las encefalinas.
Los no opioides:
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido
intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.
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Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Sustancia P
- Propiedades farmacológicas:
Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de
la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación
de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en
diversos preparados IN VITRO de médula espinal.
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Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema
nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado
la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de
esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la
picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores
GABAérgicos.
- Coexistencia de la sustancia P:
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También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco
encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de
tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se
destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.
- Receptores de la sustancia P:
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en
las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del
dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la
médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el
tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de
comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.
Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de
la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo
tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores
opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.
Neuropéptido Y
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El alto o bajo nivel de los neurotransmisores tiene una notable influencia sobre
las funciones mentales, el comportamiento y el humor.
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Neocortex O Isocortex:
- Es la corteza más evolucionado, en el hombre ocupa la mayor parte del córtex
cerebral.
- Esta neocorteza, que es más evolucionada, representa una complejidad
estructural muy grande.
Es posible distinguir la presencia de 6 estratos de diferentes tipos de neuronas,
lo que determina una organización horizontal y las fibras que determinan una
organización vertical.
- Desde un punto de vista funcional la neocorteza se asocia con funciones de
integración de mayor complejidad, y en el caso del hombre también se asocia
con las funciones intelectuales superiores (inteligencia, capacidad de solucionar
problemas).
- En general, la neocorteza actúa como un freno que permite la vida en
sociedad. El alcohol, al pasar la BHE, afecta primariamente a la neocorteza, por
lo tanto, este freno se suelta, pasando a comandar la corteza más resistente,
que es la antigua, por eso se observa sentimentalidad, agresividad y luego
hambre, porque está comandando el sistema límbico y los instintos.
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5HT: Serotonina.
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Recursos electrónicos
http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_Gene
ral/FG_T26.pdf
http://es.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina
http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html
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http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES
%20EN%20GENERAL.php
http://www.scribd.com/doc/7195454/Colinergico
http://psychiatry.es/content/view/1957/70/
[consulta: 12 abr 2010].
http://www.javeriana.edu.co
[consulta: 11 abr 2010].
http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/08/30/sistema-de-
neurotransmision-colinergica/
[consulta: 11 abr 2010].
Neuronas y neurotransmisores
http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/NEURONASYNEUROTRANSMISO
RES_1118.pdf
Citoarquitectura
http://www.med.ufro.cl/Recursos/neuroanatomia/archivos/9_citoarquitectura
_archivos/Page311.htm
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http://www.ucm.es/BUCM/tesis/19911996/D/0/AD0079201.pdf
El Ácido G-Aminobutírico
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/GABA.htm
http://www.noradrenalina.com/bibliografa
http://www.noradrenalina.com/mecanismo_de_accin_de_la_noradrenalina
http://www.noradrenalina.com/
Curso de bioquímica
http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_32.htm
http://www.psiquiatriabiologica.org.co/avances/vol1/articulos/articulo01.pdf
dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=15860
sabanet.unisabana.edu.co/medicina/.../Neurotransmisores(nueva).ppt
http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-227-3.html
Metabolito aspartato
http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-67-3.html
http://es.brainexplorer.org/neurological_control/Neurological_Neurotransmitt
ers.shtml
Los neurotansmisores
http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/html/
sec_10.html
http://www.javeriana.edu.co/universitas_scientiarum/universitas_docs/vol11_
esp_1/3-RECEPTORIONOTROPICO.pdf
Revistas
Recursos impresos
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INTRODUCCIÓN _________________________________________________3
OBJETIVOS _____________________________________________________5
1 .Definición
3. Etapas de la Sinapsis
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2. Metabolismo
3. Distribución
4. Papel fisiológico de la transmisión glicinérgica
5. Interacción farmacológica
CONCLUSIONES _______________________________________________99
GLOSARIO ___________________________________________________100
BIBLIOGRAFÍA ________________________________________________102
ÍNDICE ______________________________________________________106
108