Neurotransmisore

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Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de

las señales desde una neurona hasta la siguiente a través del mecanismo llamado
sinápsis. Estas sustancias también se encuentran en la terminal axónica de las
neuronas motoras, en el lugar donde inervan al músculo. Son elaborados en el cuerpo
de la neurona, en algunas glándulas como la hipófisis, y adrenal. La acetil colina se
relaciona con el aprendizaje, la formación de la memoria. La deficiencia en el cerebro
es en parte responsable de los síntomas de la enfermedad de alzheimer.

 El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular,
neurotransmisor inhibidor, cuya función es detener las señales nerviosas en la sinápsis,
controla la transmisión de las señales, facilita la disminución de los síntomas de
algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La
deficiencia de GABA tiene relación con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de
Huntington y posiblemente la enfermedad de parkinson. El glutamato es un
neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso
central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el
funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitad de las neuronas del
cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro.  La
dopamina es un pequeño neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central,
encontrándose en mayor concentración en la sustancia negra, la cual tiene un papel
fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la
sustancia negra a partir de la L-dopa. El déficit de dopamina se relacionó con la
enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos
dopaminérgicos se pueden relacionar con el síntoma depresivo denominado
anhedonia.

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 El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo,
esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del
aminoácido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de
los núcleos de Raphe, situado en el centro de la formación reticular del mesencéfalo,
protuberancia y la médula.

Estas vias serotoninérgicas se expanden ampliamente a través del tronco encefálico,

corteza cerebral y médula espinal. Además de controlar el estado anímico, se ha
asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulación del sueño, la
percepción del dolor, la temperatura corporal, la tensión arterial y la actividad
hormonal. Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y
cardiovascular.La noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas
noradrenérgicas se encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la
formación reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el
hipocampo, el tálamo y el mesencéfalo. La liberación tiende a aumentar el nivel de la
actividad excitadora dentro del cerebro especialmente las involucradas en actividades
como la atención, y la excitación. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel
importante en el sistema nervioso simpático. Los cambios de la actividad
noradrenérgica pueden inducir cambios en varias funciones como frecuencia cardiaca,
tensión arterial, y la actividad gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos
secundarios asociados con los fármacos que afectan los neurotransmisores
monoaminas. La histamina se encuentra distribuída ampliamente en el reino animal
pero de manera desigual. Se encuentra de manera abundante en la mucosa del árbol
bronquial y del tracto digestivo. Interviene en las respuestas de hipersensibilidad
inmediata y alérgica. Recientemente se ha identificado su función como
neurotransmisor del sistema nervioso central.

 La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este
aminoácido a diferencia de los otros no se incorpora a las proteínas.

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 Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y

la médula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarización
(inhibición) por aumento a la conducción al cloro.

Objetivos generales:

 Describir la estructura y función de una sinapsis.

 Explicar el procesamiento de información en el tejido nervioso.

 Nombrar los principales neurotransmisores.

Objetivos específicos:

 Clasificar a los neurotransmisores.

 Describir la localización y función de los neurotransmisores.

 Dar a conocer los sistemas y vías de cada neurotransmisor.

 Establecer el papel fisiológico de los neurotransmisores.

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CAPITULO I
NEUROTRANSMISORES

1.- DEFINICIÓN:

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor
específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia
química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,
cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas
moléculas que actúan como NT y se conocen al menos alrededor de 50 NT, varios de
los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

ANTECEDENTES

Sherrington en 1879 definió la sinapsis como una unión funcional. Más tarde, Ramón y
Cajal en 1904 demostró que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero
sin establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electrónico se
demostró que la sinapsis representa una discontinuidad anatómica. Sherrington
dedujo ya en su momento que existían dos tipo de neuronas, unas que eran
excitadoras, que provocan potenciales de acción, y otras inhibidoras, que los impiden.
Existen 2 tipos de sinapsis:

Sinapsis eléctrica.- Es la más sencilla, la corriente pasa por unos conductos

intersticiales. Ambas membranas, la pre – sináptica y la post – sináptica están en
contacto, de manera que fluye el impulso. La transmisión eléctrica se da en el SNC (de
vertebrados), en el músculo liso, en el músculo cardíaco, en células receptoras y
axones. Es una sinapsis muy generalizada. Es más rápida que la química. Este tipo de
sinapsis es muy utilizado para una correcta sincronización, como en el miocardio del
corazón de los vertebrados. Puede darse axón – axón o dendrita – dendrita. Se
transmite en cualquier dirección.

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Sinapsis química.- Es más lenta que la eléctrica. Transmite la señal en una sola
dirección, de la neurona pre-sináptica a la post-sináptica. Utiliza sustancias químicas,
los transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura
entre ambas neuronas es más ancha que en el caso anterior, de entre 200 – 300 Å en
este caso y 20 – 30 Å en el caso de la eléctrica. Las neuronas contendrán mitocondrias,
ya que necesitarán mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen
muchas vesículas sinápticas que contienen el transmisor, cada una de las vesículas
puede tener entre 104 – 105 moléculas de transmisor. La neurona post-sináptica
contendrá receptores que reconocerán la sustancia química. Existirá una interacción
entre el receptor y el transmisor, que provocará la formación de canales iónicos. Este
tipo de sinapsis es más lenta, pero más flexible. Permite más acción excitadora e
inhibidora.

2.- CARACTERÍSTICAS DE UNA SUSTANCIA NEUROTRANSMISORA:

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la

mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la
terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada
vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la
terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la
liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas
a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la
hendidura sináptica mediante exocitosis.

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La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e

independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su
síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la
captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y
catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden
aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.

Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus

receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del
receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el

mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado
rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo
(recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en
la zona adyacente.

Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los

NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos.

3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS:  

1.- Regulación de la síntesis del neurotransmisor:

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Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una regulación

de la capacidad de síntesis del neurotransmisor de acuerdo con las exigencias
funcionales de la neurona y de su control metabólico. Esto quiere decir que la
conducción de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiológico para mantener la
polarización de la membrana, produce una significativa movilización de vesículas
sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana
plasmática, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarización, que abre los
canales de calcio, rompe la anastomosis vesícula membrana y libera al espacio
sináptico al neurotransmisor.

2.- Liberación del neurotransmisor:

Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, este sigue las siguientes

rutas:

- Fijación en los espacios presinápticos y postsinápticos, es decir en los

receptores de la membrana celular.

- Se dispersa en el espacio sináptico y actúa como un modulador.

- El neurotransmisor es recaptado.

- Catabolización del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.

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Recaptación de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic

Neurochemistry

3.- Activación de Receptores postsinápticos:

Las estructuras de unión del neurotransmisor con la membrana postsináptica son

proteínas específicas de membrana que constituyen los receptores postsinápticos y
que son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores
presinápticos. Esto quiere decir que los receptores postsinápticos son la estructura
básica para interpretar la comunicación interneural, constituyen auténticas
estructuras de diferenciación neuronal a la vez que son un exponente de la diversidad
específica.

La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsináptico es una característica

inherente a la especialización y diferenciación de la neurona hasta el punto de que un
neurotransmisor no produce efectos por muy constante y é intensa que sea su
liberación, si la membrana no contiene en su diferenciación los receptores específicos
para ese neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen,
aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Hay una
modificación en su constitución que puede ser suficiente para modificar los canales

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iónicos de polarización de esa membrana, generando inmediatamente una

despolarización ó una hiperpolarización, lo que conduciría a un aumento de la
activación ó inhibición, respectivamente, de la membrana postsináptica. Normalmente
la activación de una membrana postsináptica es interpretada por la utilización de un
neuromediador ó de un segundo mensajero. Cuando es interpretada por un
neuromediador la acción neurotransmisora - receptor requiere de una proteína de
membrana mediadora ante la modificación de su permeabilidad iónica, ó hacia la
alteración de su polarización. Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya
sea por la neuromediación ó por el complejo neurotransmisor-receptor se activa un
sistema enzimático de membrana, generalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuación
se realiza sobre el Adenosin trifosfato (ATP) que se transforma en Adenosin
Monofosfato Cíclico (ATPc). Este además de activar la apertura los canales iónicos
conduce la actividad de la membrana de la cual procede hacia las estructuras
somáticas y nucleares de la neurona, lo que hace que las consecuencias de la
comunicación interneuronal puede trascender a mecanismos bioquímicos, los cuales
implican cambios estructurales y/o funcionales partir de la utilización del segundo
mensajero.

 3.1.- Activación de receptores presinápticos o autorreceptores:

Es importante la activación de receptores de membrana presinápticos los cuales

responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinápticos. El
resultado de esta actividad es la autorregulación de la liberación del neurotransmisor
para que la comunicación neuronal sea eficaz, y esté adecuada a los niveles de
excitabilidad que han provocado los potenciales de acción en los botones terminales.
Estos receptores no controlan canales iónicos. Regulan la movilización de las vesículas,
intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente
en su síntesis y liberación.

4.- Inactivación del neurotransmisor:

Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la inactivación

del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más importante es la recaptación
presináptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se
encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio presináptico. Estos transportadores
actúan de dos formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su
transportador ó actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo
de catabolización de sistemas enzimáticos postsinápticos. La recaptación ó
degradación metabólica del neurotransmisor termina con la activación de los
receptores de membrana y por consiguiente termina con la actividad del
neurotransmisor.

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La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de la

materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsináptico de la
neurotransmisión, por el contrario son los canales iónicos controlados por los
receptores de la membrana postsináptica quienes definen el efecto exitatorio ó
inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un
neurotransmisor exitatorio.

Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que intervienen
confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente modificable del
sistema Nervioso.

La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es una

actividad dependiente del núcleo y por consiguiente de la constitución y diferenciación
neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores;
el segundo la activación de los sistemas enzimáticos; el tercero la propia concentración
de neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto
sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar algunas
de las condiciones que se dan en esta etapa.

La segunda etapa que corresponde a la liberación, está relacionada con la anterior.

Pero también está relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre
la propagación del potencial de acción en el botó terminal y especialmente sobre la
concentración de Ca++ extracelular son importantes por lo que los agonistas y
antagonistas de Ca++ son altamente efectivo.

La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que inciden

sobre los auto receptores y post receptores sino por la compenetración con el
neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como
nicotínicos y muscarínicos que tienen que ver con el efecto colinérgico de la nicotina y
la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos.

En la cuarta etapa relacionada con la recaptación y degradación enzimática de los

neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocaína, la cual tiene afinidad por las
proteínas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptación de monoamina, esto
hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse más tiempo en el espacio
sináptico.

4.- CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES:

Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera:

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A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores

a. Acetilcolina
b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina,
sustancias P.)
c. Aminoácidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato)

B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropéptidos

a. Bombesinas
b. Calcitoninas
c. Cininas
d. Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotálamo)
e. Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina)
f. Péptidos atriales
g. Péptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina)
h. Péptidos misceláneos
i. Péptidos pituitarios
j. Precursores neuroendorfínicos y dorfínicos ( endorfinas)
k. Proencefalinas
l. Traquicininas
m. Otros

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Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas- antagonistas

NT Receptores Agonistas Antagonistas

Nicotínico Nicotina Botulina

Acetilcolina
Muscarínico Muscarina Atropina

Alfa Fenilefrina Fenoxibenzamina

Noradrenalina
Beta Isoproterenol Propanolol

AMPA AMPA CNQX

Glutamato
NMDA NMDA AP5

GABAa Muscimol Biculina

GABA
GABAb Baclofen Faclofen

5-HT1a
Buspirona, Litio
5-HT1c Mianserina

Serotonina 5-HT1d
Sumatriptan
5-HT2 Ketanserina
LSD
5-HT3

CAPITULO II
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NORADRENALINA

La noradrenalina (o norepinefrina) es un
neurotransmisor que pertenecen al grupo de las
catecolamina, que también incluyen a la
adrenalina y la dopamina, cuya fórmula
estructural es C8H11NO3.

Hormona adrenérgica que actúa aumentando la

presión arterial por vasoconstricción pero no
afecta al gasto cardiaco. Se sintetiza en la médula
Estructura química de la noradrenalina
adrenal.

1.- SISTEMA NORADRENÉRGICO:

La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema

nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de
neuronas adrenérgicas la constituye el “Locus ceruleus”, el cual está perfectamente
identificado en el tronco cerebral.

Precisamente es desde el Locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas

inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde
donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo
noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen
una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por
su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al
diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la
formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación
de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia,
definiendo claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo
que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la
división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial
relevancia.

En conclusión Las neuronas noradrenérgicas del cerebro forman un sistema

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neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes áreas del
cerebro. Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de
recompensas.

Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas se originan tanto en el locus coeruleus

como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus
actuan sobre los receptores adrenérgicos en las siguientes zonas:

* Amígdala
* Giro cingulado
* Cíngulo
* Hipocampo
* Hipotálamo
* Neocórtex
* Médula espinal
* Striatum
* Tálamo

Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre
los receptores adrenérgicos del hipotálamo.

Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina (noradrenalina

sintética), ya que una modificación del sistema afecta a grandes zonas del cerebro.

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s

 Las catecolamina

Antes mencionamos que en el SNA

han sido utilizados los extractos de
glándula suprarrenal para producir
respuestas fisiológicas (de allí el
término adrenalina). No fue sino
hasta 1946 cuando se identificó el
verdadero transmisor de los
nervios de la división simpática del
SNA: la noradrenalina.

A diferencia de la acetilcolina, las

catecolamina muestran una
distribución bastante desigual en el
sistema nervioso, es decir, hay
áreas donde son muy abundantes y
en otras son muy escasas.

En los años 60, dos grupos de

investigadores suecos
descubrieron que si se exponían
tejidos nerviosos congelados al
vapor de formaldehído caliente
(entre 60 y 80°C) se lograba que las
catecolamina emitieran
fluorescencia. De esta manera, por
primera vez en la historia de la
neurotransmisión, se pudo avanzar
en la delimitación de vías y en
aspectos morfológicos de las
neuronas catecolaminérgicas. Se
vio que una sola neurona podía
tener terminales hasta de 10 a 20
cm de distancia del soma, y que
éstas mostraban varicosidades (al
microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en fluorescencia.

Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina
(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior
del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.

2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA:

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Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el

interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los
nervios y ganglios del sistema simpático:

Mecanismo de reacción

 A partir del aminoácido l- tirosina por oxidación, la enzima tirosina-hidroxilasa

(TH) lo convierte en DOPA(o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) ( 3,4-dihidroxi-
L-fenilalanina)

 A continuación ocurre un descarboxilacion , catalizada por la DOPA-

descarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina,

 Ésta a su vez puede transformarse por el mecanismo de beta oxidación , en

aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa ( DBH), en
noradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor(donante d`
electrones).

La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a

cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez,
inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la
síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas
vías metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

En la FIGURA, La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,

acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la
conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos,
hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la
DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en

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noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con
ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la
enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual
reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir,

se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos
aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos
cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula
sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como
las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la
intensidad y patrón de activación nerviosa.

 Almacenamiento

Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo

celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no
solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas.
Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo
que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor.
Esta liberación podría contribuir a la existencia de niveles cambiantes de
catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia
y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado
"transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a
controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación con
estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.

 Liberación de noradrenalina

La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiológicos o por un

acontecimiento estresante.

La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompañan al potencial de

acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente
utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto
de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores
producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de

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neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto

catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.

En el cerebro, esto es causado en parte por la activación de una zona celular llamada
locus ceruleus. Este núcleo es el origen de la mayoría de las rutas de noradrenalina en
el cerebro. Las neuronas noradrenérgicas se proyectan bilateralmente (envian señales
a ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vías para
acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema límbico, y la médula
espinal, formando un sistema neurotransmisor.

La noradrenalina también se libera a partir de las neuronas postgangliónicas del

sistema nervioso simpático, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada
tejido. La médula suprarrenal también pueden ser incluida en las células
postgangliónicas, a pesar de que liberan la noradrenalina en la sangre.

 TERMINACIÓN

La señal de terminación es, a la vez, un resultado de la degradación y la

recaptación de noradrenalina.

 DEGRADACIÓN

En los mamíferos, la noradrenalina se degrada rápidamente a varios metabolitos, que

son, principalmente:

 Normetanefrina (a través de la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT)

 3,4-ácido dihidroximandélico (a través de la monoamino oxidasa, MAO)
 3-metoxi-4-ácido hidroximandélic "VMA" (a través de la MAO)
 3-metoxi-4-hidroxifeniletileno glicol "MHPG" o "MOPEG" (a través de la MAO)
 Adrenalina (a través de PNMT)
 También se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido
dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el

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líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad

catecolaminérgica.

El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo de

las catecolaminas.

 RECAPTACIÓN

El principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa

activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de
Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos
tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto
consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor
terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.

La recaptación de noradrenalina se hace o bien de manera presináptica (recaptación 1)

o a través de células no neuronales en las cercanías (recaptación 2).

Tasa
  KM Especificidad Localización Otros sustratos
(nmol/g/min)

metil

noradrenalina

(descongestionan
noradrenalina
Recaptación te nasal)
1.2 0.3 > adrenalina > presináptica
1
isoprenalina tiramina

guanetidin

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dopamina
membrana
adrenalina >
Recaptación celular de 5-HT
100 250 noradrenalina
2 células no
> isoprenalina histamina
neuronales

3.- LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS:

Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos

específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b-
adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. Así,
se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b ( I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y
D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G,
aunque este número puede aumentar. Las proteínas G representan una familia de
segundos mensajeros (véase la figura VII. 2) que traduce la señal dada por la ocupación
del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de la activación o
inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y proteínas G
inhibidoras.

En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los

b-2 con la glía y células vasculares.

Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número

puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem.,
después del uso crónico).

4.- VÍAS NORADRENÉRGICAS:

Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido

catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy
circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,
cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus
influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:
el locus coeruleus y el área tegmental lateral.

El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser
humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al
tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.

5.- NEURONAS NORADRENÉRGICAS:

A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la

noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así
localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas
que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a
nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de
regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una
parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.

6.-FUENTES NATURALES:

Las proteínas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en
el sistema digestivo en aminoácidos como la L-tirosina, un precursor de la dopamina,
que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptófano
de las proteínas es necesario para la producción de serotonina.

La piel de banana contiene importantes cantidades de norepinefrina y dopamina.

7.-EFECTOS:
Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se
controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la
noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de
manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de
las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético.

Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial
por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores
alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación
compensatorio que supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este
reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una caída del ritmo. cardíaco que se
conoce como reflejo de bradicardia.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

8.- USOS DE LA NORADRENALINA:

La noradrenalina puede usarse para tratar el trastorno por déficit de atención e

hiperactividad, la depresión y la hipotensión. Al igual que otras catecolaminas, la
noradrenalina no puede cruzar por sí misma la barrera hematoencefálica, por lo que
drogas como las anfetaminas son necesarias para aumentar los niveles cerebrales.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN

La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atención y la

concentración. A las personas con trastorno de atención se les prescriben
medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta),
dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales
anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.

La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina,

y es una medicación única para el trastorno de atención/hiperactividad, ya que sólo
afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un
menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los
psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atención. Es necesario
consultar con un médico o enfermera practicante para encontrar el medicamento
apropiado y la dosis.

DEPRESIÓN

Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para

tratar la depresión mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina
a disposición de las células post-sinápticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes
que indican que los IRNS también pueden aumentar la transmisión de dopamina. Esto
se debe a que los IRNS actúan inhibiendo la recaptación, es decir, impidiendo que los
transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos
neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesículas de almacenamiento para un
uso posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna
dopamina, entonces los IRNS también mejorarán la transmisión dopaminérgica. Por lo
tanto, los efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de
noradrenalina también pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en
la dopamina (especialmente en la corteza prefrontal del cerebro).

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La

mayoría de ellos también aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener
efectos secundarios debido a la activación inespecífica de los receptores de histamina
y acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre,
sequedad de boca y visión borrosa. Por esta razón, este tipo de antidepresivos han
sido sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptación selectiva como la
fluoxetina (Prozac).

HIPOTENSIÓN

La noradrenalina también se utiliza como medicación vasopresora (por ejemplo, la

marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crítico de hipotensión. Se
administra por vía intravenosa y actúa tanto en los receptores adrenérgicos alfa-1
como en los alfa-2, causando vasoconstricción. Su efecto in vitro se limita a menudo a
aumentar la presión sanguínea a través de la actividad agonística sobre los receptores
alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular
periférica. En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores,
puede dar lugar a isquemia límbica y muerte límbica. La noradrenalina se utiliza
principalmente para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como,
por ejemplo, cuando se produce un shock séptico o un shock neurogénico, ya que ha
demostrado un mayor índice de supervivencia que la dopamina.

CAPÍTULO III
DOPAMINA

1.- ESTRUCTURA:
Según su estructura química, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que
cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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Feniletilamina

2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN:

La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA
(noradrenalina). Sin embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos
sistemas enzimáticos, difiere en función de cual sea el primer sistema enzimático que
actúe. Si actúa la monoaminooxidasa (MAO) se produce el ácido 3,4
dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si actúa la
COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual
interviene la MAO produciendo el producto final de la degradación, el ácido
homovanílico (AHV).

La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores.

Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante
de la DA al igual que ocurría con la NA.

Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los
antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la
benzotropina.

 Síntesis de la Dopamina:
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminérgicas
donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la tirosina
hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA
descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron que la
hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de
catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la
síntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

La TH es un péptido de 498 aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante

en la fracción citosólica de las terminales catecolaminérgicas. La enzima es una oxidasa
(E.C.1.14.16.2) que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina
(BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L
DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina). La función de la TH requiere también de la
presencia de hierro. La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la L-tirosina
corresponde a 4-15μM por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la
concentración del aminoácido (80μM) que se alcanza en los tejidos cerebrales.En
consecuencia, la disponibilidad del sustrato no es limitante en la síntesis del
neurotransmisor. Por otra parte, los análogos de la Ltirosina, como la a-metil-p-tirosina
y la 3-yodo-tirosina son potentes inhibidores competitivos de la TH.

Síntesis de dopamina

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Regulación de la síntesis de la Dopamina:

1.- Regulación por sustrato y por producto:

La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto sólo se produce con
concentraciones del aminoácido superiores a 120 μM, por lo que no constituye un
mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Los productos
metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben a
actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral. La rápida acción de la
descarboxilasa hace que la concentración de L-DOPA sea extremadamente baja y que
no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimática, en tanto que
la inhibición por dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la
TH, si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto.

2.- Regulación de la TH por fosforilación:

La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación. La adición de

grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad catalítica
que se debe sobre todo a la reducción de la Km por el cofactor tetrahidrobiopterina
(BH4), y en menor medida a una disminución de la inhibición por producto,
incrementando la constante de inhibición (Ki) de la dopamina. La TH es un sustrato
importante de diversas cinasas de proteína entre las que se encuentran la cinasa A que
depende de AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMK II) y
la cinasa C (PKC).

3.- Regulación por autorreceptores:

Diversos estudios tanto in vivo como in vitrohan mostrado que los agonistas
dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor, actuando sobre
autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es
bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores
pertenecientes a la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe también la
liberación de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo
D3 podría ser el autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación
de dopamina. La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos
principales: a) a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo
corrientes de Ca2+ (a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+
mediante proteínas Gai3, y b) en menor medida, a la activación de proteínas G (Gai),
que inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilación debido a la
PKA.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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4.- Regulación por heterorreceptores:

Otros neurotransmisores pueden también modular la síntesis de la dopamina

activando receptores presentes en las terminales nerviosas dopaminérgicas. Ejemplos
de esta modulación son: para la estimulación de la actividad de la TH, receptores A2
para adenosina y receptores NMDA para glutamato, y para la inhibición de la síntesis,
los receptores para GABAB.

 Liberación de la Dopamina:
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma
de donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada
al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis.

1.- Liberación por exocitosis.

En este proceso la dopamina contenida en vesículas es liberada al exterior al

fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este
mecanismo está constituido por varias etapas. Primeramente las vesículas transportan
el neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12
dominios transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una
bomba (ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesículas sinápticas (~90%)
que contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se
encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción
de proteínas presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con proteínas
del citoesqueleto. Característicamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas
cinasas de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de
la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA).
Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial
de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera
un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las cinasas
CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II
(CaMK II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las
vesículas sinápticas al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa.

Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o
“docking”), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la
exocitosis (maduración o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un
potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta
+20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje,
particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto
umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que
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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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en su vecindad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la

concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentración en
reposo (100-200 nM). El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas
proteínas, entre ellas aquéllas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una
proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de
manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, una vez que se han formado
complejos formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a
N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs.

2.- Liberación independiente de Ca2+

Este segundo tipo de liberación de dopamina es característicamente inhibido por

fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la
terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor,
capturándolo hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el
transportador opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior.

Síntesis de dopamina y liberación:

Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente en respuesta a

estimulación sináptica es la recién sintetizada. El neurotransmisor parece así
encontrarse en dos pozas metabólicas, ambas vesiculares; una que contiene a la
dopamina recién sintetizada y una segunda que correspondería a una poza que
funciona como almacén. Es probable la existencia de la una tercera poza metabólica
abastecida por los transportadores y que sería la fuente de la liberación de dopamina
por transporte reverso.

3.- SISTEMAS DOPAMINERGICOS:

El sistema dopaminérgico esta formado por células dopaminérgicas las cuales son
neuronas dopaminérgicas que usa la dopamina como neurotransmisor, en el SNC de la
rata existe un número importante de éstas células, de 115,000 a 20,000 para cada una
de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentran los grupos más
importantes de ellas ,. Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados
principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos
neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de
Fuxe basada en estudios de histofluorescencia (Fig.2). Las neuronas dopaminérgicas y
sus proyecciones se agrupan de la siguiente manera9.

1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema está formado por las células

dopaminérgicas del bulbo olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo
componen las neuronas interflexiformes (similares a las amácrinas) presentes entre las
capas plexiformes interna y externa de la retina (grupo Al7).

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 Neurotransmisore
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2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con

origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos
arqueado y periventricular (grupo Al2), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio
de la hipófisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal
y posterior (A13 y Al4), que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los
núcleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las
neuronas dopaminérgicas localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y
motor dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación
tegmental de la materia gris periacueductal (Al5).

3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la región retrorubral (A8), del
área tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envían
protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen),
la corteza límbica (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas
(el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza
piriforme). Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más
importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica.

4.- VÍAS DOPAMINÉRGICAS:

Las vías dopaminérgicas se han clasificado usualmente en 3 diferentes tipos de vías: A9
(tracto nigroestriatal, responsible de los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos
convencionales), A12 (tuberoinfundibular, responsible del aumento de prolactina con
los mismos medicamentos y risperidona) y tractos A10 (masolímbicos y
mesocorticales, cuyo antagonismo se asocia a los efectos antipsicóticos y a las
alteraciones cognoscitivas, motivacionales y afectivas, respectivamente).

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5.- NEURONAS DOPAMINÉRGICAS:

Las neuronas dopaminérgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es
la dopamina) están presentes mayoritariamente en el área tegmental ventral (VTA) del
cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo arcuato del
hipotálamo.

Las respuestas físicas de las neuronas dopaminérgicas son observadas cuando una
recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un
estímulo condicionado después de apareamientos repetidos con la recompensa. Por
otro lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada
es omitida. Así, las neuronas de dopamina parecen codificar la predicción del error
para resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos
que conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree,
proporciona una señal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el
nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un
modelo computacional describiendo cómo el error de predicción de neuronas de
dopamina es usado como una señal instructiva.

Neuronas humanas dopaminérgicas

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 Neurotransmisore
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CAPÍTULO IV
SEROTONINA

La Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es una monoamina neurotransmisora

sintetizada en las neuronas serotoninérgicas en el Sistema Nervioso Central (SNC) y las
células enterocromafines (células de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los
animales y del ser humano. La serotonina también se encuentra en varias setas y
plantas, incluyendo frutas y vegetales.

En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel

importante como neurotransmisor, en la inhibición del enfado, la inhibición de la
agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el
apetito.

Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión.

Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina
en el individuo.

Además de esto, la serotonina es también un mediador periférico de la señal. Por

ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal
(cerca del 90%), y el principal almacén son las plaquetas en la circulación sanguínea.

1.- ESTRUCTURA QUÍMICA:

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2.- METABOLISMO:

3.- DISTRIBUCIÓN:

La mayor concentración de 5-HT (90%) se encuentra en las células enterocromafines

del tracto gastrointestinal. La mayor parte de lo que sobra en el cuerpo de 5HT se
encuentra en las plaquetas y en el SNC. Los efectos de la 5HT son más prominentes en
el sistema cardiovascular, con efectos adicionales en el sistema respiratorio y los
intestinos. La vasoconstricción es una respuesta típica a la administración del 5HT.

Las neuronas que secretan 5HT son denominadas serotoninérgicas. Luego de la

liberación de la 5HT, una porción es llevada de vuelta a la neurona serotoninérgica pre-
sináptica de un modo muy similar al reingreso de la norepinefrina.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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La función de la serotonina es ejercida en su interacción con receptores específicos.

Varios receptores de serotonina han sido clonados e identificados como 5HT 1, 5HT2,
5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, y 5HT7. Dentro del grupo 5HT1 están los subtipos 5HT1A, 5HT1B,
5HT1D, 5HT1E, y 5HT1F. Hay tres subtipos del grupo 5HT 2, 5HT2A, 5HT2B, y 5HT2C al igual
que el grupo 5HT5 tiene dos subtipos, 5HT5a y 5HT5B. La mayoría de estos receptores
son acoplados con proteínas G que afectan las actividades de la adenilatociclasa o la
fosfolipasa C-γ. Los receptores de clase 5HT3 son canales iónicos.

Algunos receptores de serotonina son pre-sinápticos y otros son post-sinápticos. Los

receptores de 5HT2A están mediando la agregación plaquetaria y la contracción del
mœsculo liso. Se sospecha que los receptores de 5HT 2C controlan la ingesta de comida
ya que los ratones con deficiencia de este gen se vuelven obesos con el aumento en la
ingesta de comida y también son sujetos a convulsiones fatales. Los receptores de 5HT 3
están presentes en el tracto gastrointestinal y están relacionados con el vomito.
También presentes en el tracto gastrointestinal son los receptores de 5HT 4 donde
trabajan en la secreción y peristalsis. Los receptores de 5HT 6 y de 5HT7 están
distribuidos a través del sistema límbico del cerebro y los receptores de 5HT 6 tienen
una afinidad alta para los medicamentos antidepresivos.

4.- SISTEMA SEROTONINÉRGICO DEL CEREBRO HUMANO:

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) fue descubierta por Rapport et al en 1948;

en la actualidad se asocia a la fisiopatología de un sinnúmero de trastornos
psiquiátricos. Las neuronas que contienen serotonina en el sistema nervioso central
tienen su mayor concentración en la línea media de la protuberancia y el bulbo,
especialmente en los núcleos dorsal y medial del rafé y, en menor medida, en el locus
coeruleus, área postrema y área interpeduncular, de donde emergen proyecciones
caudales y ventrales, así:

1. Proyecciones caudales hacia las astas dorsales de la médula espinal, donde la 5-

HT está involucrada en la percepción del dolor, vasoconstricción del músculo
liso, agregación plaquetaria, peristaltismo intestinal, contracción urinaria y
broncoconstriccción.
2. Proyecciones ventrales hacia los ganglios basales, glándula pineal, sistema
límbico y cortex cerebral, modulando funciones neuroendocrinas, cognitivas y
afectivas dentro de las cuales se encuentran la regulación del afecto, sueño,
apetito, temperatura, función sexual y control motor.

Se han descrito siete tipos de receptores -del 5-HT 1 al 5-HT7- a nivel pre y
postsináptico, cada uno de ellos con varios subtipos. De éstos, los que se han asociado
al SS son:

- Receptores 5-HT1: Existen varios subtipos, a saber: A, B, C, D, E, F, P y S. Los

receptores 5-HT1A, tal vez los más importantes en la fisiopatología del SS, se
localizan principalmente en los cuerpos neuronales, regulan a nivel presináptico la

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

liberación de serotonina actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico

ejercen una función primordialmente inhibitoria.

- Receptores 5-HT2: Están localizados a nivel postsináptico, siendo el subtipo A el más

estudiado y relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación
plaquetaria a nivel periférico.

- Receptores 5-HT3 y 5-HT4: Se relacionan básicamente con la función gastrointestinal,

promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central
como periféricamente.

La serotonina es producida nivel central en los núcleos localizados en el tallo cerebral y

a nivel periférico en las células enterocromafines intestinales. El precursor primario es
el L-triptófano obtenido a través de la dieta que por medio de un aminoácido
transportador ingresa a la neurona, donde luego de una hidroxilación y una descar-
boxilación es convertido finalmente en serotonina, que es almacenada en vesículas
para su posterior liberación a la hendidura sináptica. Una vez allí, la 5-HT puede o ser
recapturada a través de los autoreceptores presinápticos para ser nuevamente
almacenada o ser degradada por la monoaminooxidasa (MAO) y convertida en el ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA), como se ve en la siguiente figura:

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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5.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA SEROTONINA:

Entre las funciones fisiológicas de la serotonina destaca la inhibición de la secreción
gástrica, la estimulación de la musculatura lisa y la secreción de hormonas por parte de
la hipófisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en
parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han
asociado también a estados agresivos, depresión y ansiedad e incluso a las migrañas,
debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguíneos se dilatan.
Juega un rol importante en la proliferación linfocitaria dependiendo del tipo de
receptor estimulado (5-HT1A vs. 5-HT7)

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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CAPÍTULO V

ACETILCOLINA

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que fue aislado por Bäyer (1867) y

caracterizada farmacológicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y después
confirmada como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi;
por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.

La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y en el

sistema nervioso periférico, es el neurotransmisor específico en la sinapsis del sistema
nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo
(SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática.

Su función, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica

del sistema nervioso.

1.- ESTRUCTURA:

La acetilcolina tiene una estructura relativamente sencilla, ya que es el éster acetilado

de la colina.

2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIÓN:

Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias

precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato
a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT),

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima A, para transferir al

acetato.

Colina
+
Acetil – CoA

AcetilTransferasa de colina

O
║
CH 3─C─O─CH2─N+─CH3

CH 3 CH3
Acetilcolina
Acetilcolinesterasa

Colina
+
Acetato

En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la

presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da
como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.

La enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta

concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el
cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los
terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la

catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se
une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los
propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se

sabe que son necesarios cuatro iones de Ca ++ para abrir una vesícula colinérgica y que
es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4
M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de
acetilcolina. Por lo tanto, la eliminación del Ca ++ extracelular o el bloqueo de su acción,
por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg ++), disminuye e incluso inhibe la
liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina
botulínica.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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3.- VÍAS COLINÉRGICAS:

La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la
célula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles
superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la ausencia
de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicas histoquímicas para
hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y así señalar su
presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la
síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras moléculas que
pueden marcarse para ser vistas por microscopía. La inervación colinérgica central se
distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un
núcleo, y que no envían sus prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que
se ramifican. Entre estas últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de
Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del
cerebro anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en
forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se
proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos
cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales, como el vago.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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Las vías colinérgicas (en negro), Se indican los principales núcleos de origen de dichas
vías.

4.- RECEPTORES COLINÉRGICOS:

 Receptores Nicotínicos:
   

Son proteínas pentaméricas compuestas de

subunidades heterólogas. Hay varios subtipos,
de estos, los del sistema nervioso central
existen también como pentámeros, pero
compuestos por subunidades α, γ, β y δ; y cada
sub-unidad parece estar codificada por genes
diferentes. El receptor nicotínico de la ACh
consta de cinco subunidades ordenadas
alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de
aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos.
Una de las subunidades, llamada  se expresa en dos copias; las otras tres β, γ y
δse presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de
receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso
Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular.

Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al

membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor inotrópico;  las
sinapsis nicotínicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de

la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha
establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan
irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este
descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del
receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo.

La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es

impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y
antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a
de serpiente se asocian.

 La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución

de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor
no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama
desensibilización.

 Receptores Muscarínicos:

Constituyen el tipo predominante de receptor

colinérgico en el cerebro, donde parece hallarse
involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha
reportado que estos receptores están
involucrados en los trastornos afectivos, como
depresión y manía. Estos receptores son
glucoproteínas pertenecientes a una
superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas
funciones están mediadas por interacción con
Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se
han detectado 5 subtipos de receptores
muscarínicos, de estos los más conocidos son el
M1 y el M2.
    Son más lentos en su respuesta  y parecen
actuar a través de GMP cíclico como segundo
mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico.

 Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y

muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos
superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100.

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 Neurotransmisore
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En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es
más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA)
que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia,
como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores
adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción
con proteínas adheridas a GTP.
   

Las respuestas celulares a la estimulación del

receptor muscarínico incluyen inhibición de la
adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C
y regulación de canales iónicos. La inhibición
muscarínica de la formación de AMPc es más
aparente cuando la adenil ciclasa se estimula,
por ejemplo, por activación de receptores
adrenérgicos con catecolaminas. La adición
simultánea de agonistas colinérgicos
disminuye la cantidad de AMPc formado en
respuesta a la catecolamina, en algunos
tejidos incluso completamente. El resultado
es una disminución de la activación de la
proteína quinasa dependiente de AMPc y una
disminución de la fosforilación del sustrato
catalizado por esta quinasa. El mecanismo por
el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de
una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G
activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.

5.- BLOQUEO   DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR:

Existen tres tipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular, dos situados en

la superficie muscular y uno en la terminación del nervio parasimpático.

A  la llegada del impulso nervioso se liberan moléculas de acetilcolina a partir de la

terminación nerviosa presináptica, cruza el espacio sináptico y estimula los receptores
postsinápticos permitiendo el flujo de iones a través de ellos despolarizando la placa
terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.

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 Neurotransmisore
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Los receptores postsinápticos están situados justo al lado opuesto de donde se liberan
las moléculas de acetilcolina, estos, en número de cinco, tienen las denominaciones de
a, b, d y e, distribuidas concéntricamente existen dos subunidades a, una molécula de
acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos moléculas de acetilcolina
estimulan simultáneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor
permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha
estimado que 400000 receptores se abren para crear el estímulo suficiente para crear
el potencial que desencadena la contracción muscular.

Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina,
por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo
contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son
afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho más tiempo
causando despolarización y posteriormente el bloqueo neuromuscular.

Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad
alfa por lo menos, inhibición competitiva, lo que causa que no   haya apertura del canal
iónico, no se despolarizará la membrana y el músculo quedará flácido.

Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:

 Despolarizantes.
 No Despolarizantes.

 Drogas Despolarizantes:

La succinilcolina es la única droga no despolarizante disponible, posee una estructura

similar a la de dos moléculas de acetilcolina.  El inicio de acción de esta droga, es
rápido, alrededor de 1 minuto y su duración es cortas 17 a 8 minutos, por las
características de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales
rápidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiración gástrica.  Los
efectos colaterales son  clínicamente importantes, entre ellos destacan el dolor
muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragástrica. 
Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario

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 Neurotransmisore
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raro pero potencialmente fatal,  se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la

crisis hipermetabólica puede ser controlada con la infusión de Dantrolene lo que
demostró una reducción a menos del 10% de la mortalidad.   Se atribuye a una
mutación gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el
músculo esquelético como causante de este desorden.

 Drogas No Despolarizantes:

Estas drogas se desarrollaron a partir del año 1942, son compuestos derivados del
amonio cuaternario y poseen en su estructura moléculas por lo menos un átomo de
nitrógeno cargado positivamente.
Se pueden dividir en:

Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio,

Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.

Aminas Cuaternarias: Galamina

Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.

Por su mecanismo de acción, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales
que la succinilcolina por lo que su efecto de acción es más lento, tienen un mayor
tiempo de duración lo que las hace más aptas para su uso en procedimientos que
requieren uso prolongado de relajación muscular como cirugías prolongadas.

 Agonistas muscarínicos

Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación

de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa C
puede ser mediada a través de una proteína adherida a GTP. La hidrólisis de
fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales,
inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad
de Ca2+ y de la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa
C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesículas intracelulares en el
retículo endoplasmático y de ahí eleva el Ca 2+ libre citosílico. Las respuestas
subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre proteínas
reguladas por Ca2+ y por fosforilación mediada a través de las quinasas y
proteína quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulación de una
fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da en respuesta a la
activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la activación
de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
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Neurotransmisore
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Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica a K + y

por eso hiperpolarizan membranas celulares cardíacas.

Los agonistas varían en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.

Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un
gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina,
se unen a una única clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca
adherencia a afinidades altas.

 Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la

acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad
nicotínica.

 Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis

que la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.

 Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y

urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.

 Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser

muy tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más
característica.

 Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto

Pylocarpus y se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus
efectos autónomos se observa rápidamente la hipersecreción salivar y la
sudoración.

 Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los

tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la
capacidad mnésica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos
secundarios autónomos como las náuseas, diarrea, broncoconstricción,
hipotensión, etc.

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FISIOLOGÍA HUMANA
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 Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que

producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de
los fármacos anticonvulsivantes.

 Agonistas nicotínicos

Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica.
La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

 Antagonistas muscarínicos

Como aproximación general podemos referirnos a su acción como

antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar, disminuyen
la secreción salivar, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan un claro
efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico
destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.

 Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como

antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos
anticolinesterásicos.

 Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que le define como un

anticolinérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad
de la boca, midriasis, etc.

 Antagonistas nicotínicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y

bloqueantes neuromusculares. Entre los
primeros podemos citar el hexametonio
y la mecamilamina. El problema que
presentan es que afectan tanto a los
receptores simpáticos como
parasimpáticos, de ahí que su uso en el
tratamiento de la hipertensión haya sido
sustituido por el empleo de bloqueantes
b- adrenérgicos. Entre los segundos se
encuentran la tubocurarina, que es el
típico veneno de las flechas paralizantes de
algunos indios amazónicos; la

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succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los músculos no
responden a la acción de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos
efectos, pero muy prolongados, al ser menos fácil de hidrolizar que la succinilcolina.
    La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y
memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos
como la atención, el aprendizaje y las funciones mnémicas, aunque otros sistemas
neurotransmisores, como el serotoninérgico, que aisladamente sólo posee efectos
menores sobre la función cognitiva, al actuar con la función colinérgica y combinar sus
efectos, pueden tener una marcada acción conductual. La deficiencia de Acetilcolina se
ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroquímicos de la patología de
la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una pérdida
severa y específica de receptores colinérgicos nicotínicos a nivel central. La
administración aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista
nicotínico (activador de los canales colinérgicos) ha sido desarrollado para producir
estimulación nicotínica con menos efectos colaterales; la estimulación aguda de los
receptores nicotínicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista
selectivo activador de los canales colinérgicos, parece tener efectos positivos sobre la
enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneración de las neuronas colinérgicas
del núcleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de
terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura
sináptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rápidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un
incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas
zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en
comparación con controles. El incremento de actividad y expresión del transportador
de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensación entre las
necesidades de Acetilcolina y su síntesis.

La Colina desempeña un rol importante como precursor del neurotransmisor

Acetilcolina y en la formación de CDP-colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina
un componente esencial de las membranas celulares. Durante los procesos de
isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando ácidos grasos
libres, que pueden generar radicales libres y agravar la situación de isquemia ya
existente. En modelos animales de isquemia se ha observado que la administración
exógena de Citicolina incrementa la síntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce
la formación de ácidos grasos libres; ello va acompañado de una mejora en los
síntomas neurológicos, en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales. Estos
resultados se han corroborado en diversos ensayos clínicos, donde se ha observado
que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/día mejora la función global y neurológica
de pacientes que han padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina
se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades:
Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de ácidos grasos libres), Neurorreparadoras (al

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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aumentar la biodisponibilidad de fosfolípidos y acelerar la reparación de la membrana

neural) y Neurocognitiva (al incrementar la síntesis de Acetilcolina).

6.- FIBRAS COLINÉRGICAS: SECRECIÓN DE ACETILCOLINA

Fibras colinérgicas son aquellas que en su extremidad liberan acetilcolina, es decir,

todas las fibras preganglionares, tanto simpáticas como parasimpáticas; todas las
fibras posganglionares, del parasimpático, las fibras dirigidas a las glándulas
sudoríparas del parasimpático y a ciertos territorios vasculares (por ejemplo, los
cutáneos de la cara), que, aun perteneciendo anatómicamente al simpático, liberan
acetilcolina, y, por último, las fibras motoras somáticas dirigidas a los músculos
esqueléticos.

7.- ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA:

 Funciones Motoras: La inyección intraarterial cercana de Acetilcolina,

produce contracción muscular similar a la causada por estimulación del nervio
motor. Disminución del potencial de reposo en músculo intestinal aislado y
aumento en la frecuencia de producción de espigas, acompañado de
incremento en la tensión. En el sistema de conducción cardíaca, nodos S-A y A-
V, produce inhibición e hiperpolarización de la membrana de la fibra; y
disminución pronunciada en la velocidad de despolarización. Regulación central
de la función motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales
que contrarresta la acción inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la
inervación colinérgica de los vasos sanguíneos es limitada, los receptores
muscarínicos colinérgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores
simpáticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguíneos aislados requiere
la presencia de un endotelio intacto. La activación de los receptores
muscarínicos produce liberación de una substancia vasodilatadora —Factor
relajante derivado del endotelio— que difunde hasta el músculo liso
produciendo relajación.

 Funciones Neuroendocrinas: Aumenta la secreción de vasopresina por

estimulación del lóbulo posterior de la hipófisis. Disminuye la secreción de
prolactina de la hipófisis posterior.

 Funciones Parasimpáticas: Interviene en la ingestión de alimentos y en la

digestión, en los procesos anabólicos y el reposo físico. Aumenta el flujo
sanguíneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular
gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales.
Disminuye la frecuencia cardíaca.

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 Funciones Sensoriales: Las neuronas colinérgicas cerebrales forman un

gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema
activador reticular, además de mantener la consciencia parecen intervenir en la
transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como en la
corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción del dolor y
la memoria.

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 Neurotransmisore
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s

CAPÍTULO VI
GLICINA
1.- ESTRUCTURA:

La glicina (Gly, G) es uno de los aminoácidos que

forman las proteínas de los seres vivos. En el
código genético está codificada como GGT, GGC,
GGA o GGG.

Es el aminoácido más pequeño y el único no quiral

de los 20 aminoácidos presentes en la célula. Su
fórmula química es NH2CH2COOH y su masa es
75,07. La glicina es un aminoácido no esencial.
Otro nombre (antiguo) de la glicina es glicocola.

La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en

el sistema nervioso central. Fue propuesta como
neurotransmisor en 1965.

La glicina se utiliza -in vitro- como medio gástrico, en

disolución 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para
determinar bioaccesibilidad de elementos
potencialmente tóxicos (metales pesados) como
indicador de biodisponibilidad.

2.- METABOLISMO:

 Síntesis

La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de

sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para
sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina.

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La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina

hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina.

La via fosfogliceraldehido – serina –glicina es uno de los caminos más conocidos ´para
sintetizar la glicina.

La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesículas, y es expulsada

como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reacción de un
solo paso entre el ácido cloroacético y el amoníaco.

ClCH2COOH + NH3 → H2NCH2COOH + HCl

 Eliminación

El mecanismo de recaptación es dependiente de sodio y cloruro.

La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más localizada que la
del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la médula espinal y
del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre las neuronas de la corteza
cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal usan la glicina
como inhibidor, utilizando el GABA las restantes.

La glicina es sintetizada por la serina hidroximetiltransferasa, una enzima presente en

las mitocondrias de las neuronas motoras de la médula a partir de la serina,
almacenándose en las vesículas sinápticas. Una vez liberada en la hendidura sináptica,
la glicina es eliminada rápidamente por transportadores específicos. Las mutaciones en
algunas de estas transportadoras provoca la acumulación de glicina en el líquido
cefalorraquídeo y en la sangre dando origen a la hiperglicinemia no cetósica, una
enfermedad neonatal caracterizada por retraso mental, consulviones y somnolencia.

 Receptores

La glicina tiene un receptor (distinto de los

receptores para el GABA) que además puede
unir β-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y
prolina. No se activa con GABA. Un
antagonista es el alcaloide estricnina, que
bloquea la glicina y no interacciona con el
sistema del GABA. Aumenta la conductancia
para el cloro (parecido al receptor de la
glicina al GABA-A).

Este receptor se ha purificado utilizando el

alcaloide estricnina. Este receptor es un

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

complejo de subunidades α y β, con estructura pentamérica, con homología al GABA-A

y el receptor nicotínico. También posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se
unen a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores
ionotrópicos pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana.

Durante la transmisión sináptica normal, el glutamato (Glu) se libera desde el botón

presináptico y actúa tanto sobre receptores AMPA (rAMPA) como NMDA (rNMDA). Sin
embargo, el Na+ fluye solamente a través de rAMPA, pero no de rNMDA, porque el
Mg2+ bloquea el canal del rNMDA. La despolarización de la célula postsináptica libera el
bloqueo del rNMDA por el Mg2+, permitiendo fluir dentro de la espina dendrítica al
Na+ y al Ca2+ a través del rNMDA. El aumento resultante del Ca 2+ dentro de la espina
dendrítica es crítico para la puesta en marcha de la una de las formas de memoria.

Los receptores de glicina son ionotrópicos. Funcionan del mismo modo que GABA A y
GABAC aumentan la concentración de Cl -, por lo que inhiben la producción de
potenciales de acción. Los potenciales que provocan este hecho de denominan IPSP
(potenciales postsinápticos inhibitorios) Se encargan de alejar el umbral de disparo.

La glicina también es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato. El número 9

señala su lugar de unión

3.- DISTRIBUCIÓN:

Como aminoácido no esencial va a formar parte de los ácidos nucleicos. La glicina se

utiliza para sintetizar gran número de sustancias; por ejemplo, el grupo C2N de todas
las purinas se consigue gracias a la glicina. Su presencia se encuentra mayormente
actuando como neurotransmisor inhibitorio a nivel de la medula espinal, tallo cerebral
y la retina.

4.- PAPEL FISIOLÓGICO DE LA TRANSMISIÓN GLICINÉRGICA:

La glicina es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central que procesa

información visual, acústica y motora. En las sinapsis glicinérgicas, la glicina, tras unirse
a su receptor específico (GlyR) y promover la señal inhibidora, es retirada hacia el
interior celular. GLYT2, el transportador de la membrana plasmática de neuronas,
suministra glicina al terminal reciclando el neurotransmisor sináptico para su inclusión
en las vesículas de secreción. Si su actividad es deficiente, se impide el correcto
funcionamiento de la neurotransmisión glicinérgica.

Mutaciones en el gen humano de GLYT2 son responsables de un síndrome neurológico

poco común denominado hiperplexia o “enfermedad del sobresalto”, caracterizado
por sobresaltos enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales
generalmente acústicos o táctiles. De aparición inmediata tras el nacimiento, los

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FISIOLOGÍA HUMANA
s

afectados tienen, durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita,
debido a espasmos laríngeos y fallos cardiorrespiratorios.

Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque
no se descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas reguladoras del
tráfico intracelular del receptor y el transportador.

El grupo de investigación dirigido por Beatriz López Corcuera y Carmen Aragón, del
Departamento de Biología Molecular de la UAM-CBM 1, estudia el tráfico intracelular
de GLYT2 cuyos mecanismos de modulación pueden ser útiles para su utilización como
blanco farmacológico ya que la actividad global del transportador depende del número
y funcionalidad de los transportadores presentes en la membrana plasmática.

En estudios anteriores, este grupo demostró que GLYT2 requiere, para su óptimo
funcionamiento, su inclusión en regiones específicas de la membrana plasmática ricas
en colesterol y esfingolípidos llamadas “balsas lipídicas” o “rafts”. Descubrieron, así,
que el entorno lipídico constituye un nuevo mecanismo de regulación de la actividad
de transporte. GLYT2 es también regulado por señales intracelulares como la
activación de kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas
lipídicas y promueve su internación desde la membrana, disminuyendo el transporte.
También han identificado algunas de las vías de señalización implicadas en esta
regulación3.

Estos investigadores han estudiado en qué localizaciones del interior de las neuronas
de tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de
vesículas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas
proteínas marcadoras. Para ello han empleado técnicas de microscopía electrónica tras
inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, así como ensayos
funcionales de transporte de glicina.

Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podría residir en endosomas
“atípicos” y en vesículas similares a las sinápticas que están reguladas por la GTPasa
Rab11 y podría formar parte del grupo de proteínas de membrana plasmática que usan
vesículas de tipo sináptico para su desplazamiento intracelular.

Existe mucho interés en conocer a nivel molecular el mecanismo funcional, biogénesis,

tráfico intracelular, regulación y farmacología de los transportadores de glicina (GLYT1
y GLYT2), proteínas localizadas en la membrana plasmática de neuronas y astrocitos,
responsables de la finalización de la transmisión glicinérgica al retirar específicamente
el neurotransmisor de la sinapsis. Pretendemos, por tanto, profundizar en la fisiología

1
Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la hiperplexia humana. Madrid.
2009 <http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc.>[consulta: 12
abr 2010].

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s

y patologías del sistema nervioso central de mamíferos asociadas a un funcionamiento

inadecuado de las vías glicinérgicas tales como el dolor neuropático y alteraciones
neuromusculares (hiperplexia, mioclonías ó epilepsia). Recientes estudios genéticos
han identificado polimorfismos en el gen humano de GLYT2 (SLC6A5) como causa de
hiperplexia esporádica.

La generación de un modelo 3D de GLYTs homólogo al de LeuTAa bacteriano en

colaboración con el grupo de Bioinformática del CBMSO nos ha permitido identificar
residuos responsables de la coordinación de los iones Na1 y Na2 en GLYT2 y el sitio de
unión a sustrato mediante mutagénesis puntual y analisis funcional de los mutantes
expresados en cultivos celulares. Los modelos evidencian interesantes diferencias en la
arquitectura molecular de GLYT1 y GLYT2 que nos proponemos investigar. Mediante
simulaciones de dinámica molecular en presencia de Na+, hemos identificado
determinantes estructurales que podrían forman el tercer sitio de unión a Na+ en
GLYT2 (estequiometría: 3Na+:1Cl-:1glicina) ó estar involucrados en la selectividad /
accesibilidad catiónica a los sitios de unión en el interior del transportador. En la
actualidad estamos estableciendo las propiedades diferenciales de los sitios de unión a
Na+ de GLYT2.

GLYT2 presenta un tráfico intracelular constitutivo y regulado y su actividad está

modulada por el entorno lipídico de la membrana al localizarse en balsas lipídicas (lipid
rafts). Puesto que los rafts que contienen GLYT2 se localizan tanto en superficie como
intracelularmente, es posible que estos nanodominios constituyan plataformas en las
que se organicen complejos implicados en señalización y tráfico intracelular.
Recientemente hemos caracterizado las vesículas de tráfico intracelular de GLYT2 en
neuronas de tallo cerebral. Representan un subgrupo de membranas endosomales en
los que además de GLYT2 aparecen la GTPasa Rab11, la proteina de vesículas
sinápticas, sinaptofisina y el transportador vesicular de GABA y glicina, VIAAT.
Actualmente estamos identificando los mecanismos de endocitosis y exocitosis del
tráfico constitutivo y regulado de GLYT2.

Otro de nuestros intereses es el análisis de polimorfismos del gen SLC6A5 que codifica
el transportador de la glicina neuronal GLYT2 en pacientes de hiperplexia. Hasta la
fecha hemos analizado muestras de DNA procedente de 14 enfermos que son
negativos para mutaciones en el gen GLRA1, codificante de la subunidad α del receptor
de glicina, y hemos identificado una posible mutación puntual asociada a hiperplexia
en el exón 15 de tres pacientes. La biogénesis y el tráfico intracelular de estas y otras
mutaciones se estudian en sistemas de expresión heteróloga.

5.- INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA

El motivo por el cual se ha despertado recientemente un enorme interés en el estudio

de estos transportadores se basa, entre otras razones, en la posibilidad de desarrollar
una farmacología mediante la cual se pueda modular la actividad de estas proteínas, y
por tanto la cantidad de neurotransmisor en el espacio sináptico, es de un enorme

55
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

interés terapéutico. Muchas de las proteínas transportadoras de neurotransmisores

son el blanco de acción de fármacos psicótropos como antidepresivos, o drogas de
abuso como la cocaína o las anfetaminas y sus derivados.

En el caso de la glicina, cuya farmacología es hasta el momento inexistente, el estudio

a escala molecular de sus transportadores de membrana permitiría el desarrollo de
compuestos que, modulando su acción y manteniendo niveles adecuados de glicina en
el espacio intersináptico, podrían hacer desaparecer o disminuir la excitotoxicidad
producida por la hiperfunción de receptores de glutamato del tipo NMDA y, modelar
los síntomas de la esquizofrenia, o bien activar funciones cognitivas en el hipocampo.

Los antipsicóticos clásicos tienen una efectividad relativa, ya que, entre otras
carencias, dejan sin respuesta a un 30% de los afectados de esquizofrenia. Los
inhibidores del transportador de glicina GLYT1 se perfilan como una solución.

Cecilio Giménez y su equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en

Madrid, se centra básicamente en los transportadores de glicina (neurotransmisión
inhibidora) y de glutamato (neurotransmisión excitadora). La bioquímica clásica y la
biología molecular son sus pilares, pero la investigación clínica es una compañera de
viaje más, ya que los transportadores de neurotransmisores están muy vinculados a las
terapias farmacológicas.

En una reciente charla en el Instituto de España explicaba que los tricíclicos se

utilizaban hace tiempo como antidepresivos gracias a su labor inhibidora de la
recaptación de serotonina y la norepinefrina, pero que en un determinado momento
fueron parcial y casi totalmente sustituidos por derivados de la fluoxetina.

Curiosamente, desde hace año y medio el mayor conocimiento a escala molecular de

los transportadores ha permitido el retorno de los tricíclicos, protagonistas en la
mayoría de estudios en este ámbito en el último año: "Parecían obsoletos, olvidados,
pero creo que se van a utilizar mucho porque se pueden modificar, afinar su
especificidad y evitar efectos secundarios. Pueden ser diana como antidepresivos, ya
que su potencia se controla ahora mucho mejor".

En relación con la neurotransmisión glutamatérgica, hace años aparecieron inhibidores

de un transportador de GABA que actuaban como antiepilépticos y anticonvulsivantes.
Su paradigma es la tiagabina, pero ya se están sintetizando nuevos compuestos
similares.

Lo más novedoso en términos de transmisión glicinérica y glutamatérgica, según ha

apuntado Giménez, son los inhibidores del GLYT1, que "se están convirtiendo en las
dianas principales de todos los laboratorios como nuevos antipsicóticos. Muchos están

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s

CAPÍTULO VII
EL ÁCIDO α -AMINOBUTÍRICO (GABA)

Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinérgicos, adrenérgicos depresores y

estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano.

Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA. Gaba es la abreviatura de ácido gama
amino butírico (gamma-aminobutyric acid).

El sistema aminoacidérgico está constituído por el principal sistema inhibitorio

representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados
por los glutamatos y aspartatos.

Al menos cuatro aminoácidos se han identificado como posibles neurotransmisores:

Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminoácidos forman parte de
las actividades metabólicas de las células, muchos autores se resisten a aceptar que
estos puedan funcionar como neurotransmisores específicos. Una teoría conciliadora
supone que el aminoácido usado como neurotranamisor puede ser separado del aquél
que es utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesículas y
posteriormente liberado en el espacio sináptico.

Es el principal Neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico,

mediante la descarboxilación realizada por la glutamatodescarboxilasa.

Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente

por la terminación y metabolizado.

El gaba posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberación

de PRL y de GH.

1.- SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GABA:

 Los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema

Nervioso Central, y la mayoría de las neuronas utilizan ácido α -amino butírico (GABA)
y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad  de
muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un
excitador) y por tanto están implicados en importantes procesos fisiológicos así como
en eventos patofisiológicos.

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Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen  los eventos
excitatorios  regulados por Glutamato.

Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células

excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las
inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor inhibidor
desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue
reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el
encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por
su rol en la génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato, mediada por la

enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido
en vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se produce el
estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y llega hasta la
neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El
GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula
presináptica o por las células gliales. Una vez allí, mediante la GABA Transaminasa es
degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato
descarboxilasa se halla en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos,
epífisis e hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es
similar a la MAO (monoaminooxidasa): mitocondrias, médula espinal, nervios
craneales, cerebelo, células gliales y células ependimarias productoras de líquido
cefalorraquídeo. El GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado.

El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el

cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

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s

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que está
almacenado en la neurona 1

(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal

(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reacción permite la

entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA

(8) Esta acción aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso
en curso puede quedar bloqueado completamente

2.- NEURONAS GABAÉRGICAS:

 Anatomía Gabaérgica:

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El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el

cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

- Las neuronas GABAérgicas están localizadas en:

-Corteza
-hipocampo
-estructuras límbicas

Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo
celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.

Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras

límbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su
cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las estructuras.

La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un

buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción
farmacológica al actuar sobre sus receptores.

Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran
en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de
las células de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten
proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así como a los núcleos intercerebelares,
interpósito y fastigial.
       

Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas en la glía,

hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del páncreas. Se han
demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias con mayor claridad entre las
neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el núcleo de Deiters, entre las
pequeñas neuronas intercalares y las principales células eferentes de la corteza
cerebral, bulbo olfatorio, núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre
el núcleo vestibular y las neuronas trocleares.

 Neurotransmisión GABAérgica

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El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De allí
parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus negro y al núcleo
interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero
infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico. A nivel del
tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular central y
el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que
ascienden por el haz prosencefálico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas
de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las
de Golgi son ricas en glutámico
amino descarboxilasa.

 Sinapsis GABAérgica

En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen al shunt

GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los receptores
postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los
canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la
estimulación postsináptica.

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s

3.- RECEPTORES PARA GABA :

Los receptores ionotrópicos son estructuras heteroméricas que contienen cinco

subunidades . Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece
inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Así, la unión de
glutamato a sus receptores ionotrópicos permite el paso de iones de Na+, K+ ó Ca2+,
produciendo una despolarización de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso
de iones Cl-, originando una hiperpolarización.

Localización subcelular de los receptores de neurotransmisores

La aplicación de la microscopía electrónica, y su combinación con técnicas de

inmunohistoquímica, han permitido poner en manifiesto la existencia de una gran
variabilidad en la localización de los receptores de neurotransmisores en la superficie
neuronal. Para actuar a nivel terapéutico sobre la función cerebral, los mecanismos
glutamatérgicos y GABAérgicos, así como las acciones de fármacos, no podrían ser
completamente comprendidos sin la identificación previa de los subtipos de
receptores de glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localización y abundancia
relativa a nivel subcelular. Por consiguiente, a continuación vamos a describir los
distintos tipos de receptores y las subunidades que los componen, así como el lugar
preciso donde dichas proteínas están presentes en la superficie neuronal.

Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y los
metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).

El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es

el que se relaciona con los receptores de las Benzodiazepinas. Por su parte los
receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales
pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la
que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. Están asociados
a proteínas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial
entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa, y así la
célula se vuelve menos propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que
sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de
receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA), un análogo
del; GABA, es inactivo en los receptores GABA-A,  pero activo en los receptores GABA-
B.

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s

Estructura del receptor GABA-A

Consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos

neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej.,
lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.

Es un complejo oligomérico que tiene:

- Sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.

- Sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas,
barbitúricos, esteroides, zinc y etanol.
- Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y
el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos
adicionales.
- Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las
benzodiazepinas.
- Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del
receptor.
- Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la
unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
- Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y
son las beta carbolinas.
- Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el
agonista total y son las ciclopirrolonas.
- Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
- Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
- Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula,
no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los
agonistas. Es el flumazenil.

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s

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y
epsilon.

La subunidad alfa presenta seis isoformas.

- La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

- La subunidad gamma presenta tres isoformas.
- La subunidad delta presenta una isoforma.
- La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La

composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos
adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen
cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que
permiten su inclusión en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA-B

        Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del
terminal postsináptico. No está emparentado con canales de cloro como el receptor
GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la
proteina G y la adenil ciclasa. La unión de un agonista al receptor GABA-B presináptico
disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de
glutamato y de monoaminas. La unión de un agonista al receptor GABA-B
postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un
potencial inhibitorio lento.

Además del canal iónico presenta:

- Sitio para el agonista no selectivo GABA.

- Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
- Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
- Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

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 Receptores de GABA ionotrópicos:

Los receptores de GABA ionotrópicos (GABAA) median la inhibición sináptica rápida en

el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican
para otras tantas subunidades . Teniendo en
cuenta que estos receptores son complejos proteicos pentaméricos, existirían miles de
posibles combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA (Figura 1).

Desde un punto de vista farmacológico, muchos agonistas del receptor de GABAA son
anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como el alcaloide muscimol.
La bicuculina y la picrotoxina son también enérgicos antagonistas que bloquean los
canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA.

Por lo que respecta a la localización subcelular, los receptores de GABAA se concentran

principalmente en la membrana postsináptica de las sinapsis GABAérgicas, aunque
también se encuentran en menor densidad en la membrana extrasináptica de las
neuronas. De todas las subunidades existentes, únicamente la se localiza
exclusivamente a nivel extrasináptico. Así mismo, los lugares de síntesis de estas
proteínas, tales como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, presentan
también receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades
de este receptor ionotrópico se encuentran localizados en sinapsis
glutamatérgicas.

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Figura 1. Clasificación de los receptores de GABA ionotrópicos

(GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se
agrupan en siete grandes tipos: .

 Receptores de GABA metabotrópicos:

El GABA también puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores
asociados a proteínas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han
identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 2).
Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se
encuentran distribuidos tanto a nivel postsináptico, activando canales de potasio,
como presináptico, inhibiendo canales de Ca2+.

Por lo que se refiere a la localización subcelular, los receptores de GABAB se asocian

principalmente con sinapsis glutamatérgicas, y en menor extensión con sinapsis
GABAérgicas. En su sorprendente asociación con sinapsis glutamatérgicas, los
receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extrasináptica de
las espinas dendríticas y, en menor proporción, a nivel sináptico.

El subtipo GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor. Los receptores

GABAC están distribuidos menos ampliamente que los subtipos A y B y son
farmacológicamente diferentes: GABA es mucho más potente, en un orden de
magnitud, en GABAC, que los receptores GABAA, y varios agonistas del GABAA
(baclofén) y reguladores (como benzodiacepinas y barbitúricos) al parecer no
interactúan con el receptor GABAC.

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Figura 2. Clasificación de los receptores de GABA metabotrópicos

(GABAB). Existen dos subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La
primera también presenta variantes alternativas.

4.- FÁRMACOS RELACIONADOS:

La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar en
numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen numerosos
fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes frentes:

Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los
barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestésicos.

El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido succínico deshidrogenasa y de

la GABA transaminasa, su mecanismo de acción consiste en inhibir enzimas que están
relacionadas con la degradación de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA
necesarios.

Otra estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas

presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el ácido
nipocótico y la guvacina.

Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente
producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.

Si bien el GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro,

muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos como las
benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la
inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición de otras interneuronas
con la consiguiente activación paradojal. En tal sentido se han identificado tres
categorías de ligandos con efectos radicalmente diferentes:

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agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos), antagonistas (como el Flumazenil) y

agonistas inversos que son ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta
(como las Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la
existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente podría ser un
importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad; con este propósito se
han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-
desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al Diazepam; de los cuales, el último es un
candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el
organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es
cuestionado.

    Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la
Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se puede aumentar con
benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden
bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-
B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente
baja que no es afectada por las benzodiacepinas.

    Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no deprivados

de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como la substancia
promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y Glutatión oxidado) que
parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisión
inhibitoria a nivel sináptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el
Glutatión oxidado puede inhibir la neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del
receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia
promotora del sueño, promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en
los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones
mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del sueño, la
Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el
Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras palabras, el sueño, a
nivel conductual, es un proceso de restricción neuronal y de destoxificación a nivel
celular

    Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la Esquizofrenia.

Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la función del GABA se halla
disminuida en áreas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos
que se han observado en Tomografía axial computarizada y resonancia magnética en la
esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con
síntomas negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover
de la Dopamina y la Serotonina
    En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisión

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y

Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del trastorno de pánico.
    Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador para el GABA
se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos. Hecho que podría
deberse al funcionamiento del transportador en forma retrógrada, debido a que la
membrana está despolarizada. Todo ello disminuiría el riesgo de hiperactividad
glutaminérgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causaría
convulsiones. Por este motivo existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el
transportador de GABA.
    En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras funciones
metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es liberado por axones
cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al
GABA. Se conoce aún menos la identidad de los transmisores excitadores; sin
embargo, los ácidos aspártico y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas
de las características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están involucrados
en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los
receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central.

Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en años recientes
gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las células piramidales en la
corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las células
granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, sólo o en combinación con
neuropéptidos como la Substancia P o la Bradicinina.
    A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomiméticos de la
Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción del Glutamato en las neuronas
piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiológicos del alcoholismo,
como intoxicación, convulsiones, delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y
síndrome alcohólico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las
consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo
agudo de etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia
del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por
disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA); inversamente,
el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de etanol, lleva a una
reducción de la función GABAérgica y a un incremento de la glutamatérgica. La
inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de
supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad
de las neuronas post-sinápticas como en el sistema noradrenérgico y en forma
extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

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 Neurotransmisore
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s

Estructura del Gaba (A) GABA es sintetizado del Glutamato por la enzima
Glutamato Descarboxilasa (GAD) (B) Drogas del Gaba. Muscimol es un agonista
del GABAA y el baclofen es un agonista del GABAB . Bicucullina y saclofen son
antagonistas del GABAA y GABAB respectivamente.

Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras

que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y
ansiolíticos.

 Es claro que los aminoácidos están entre los neurotransmisores mas

abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayoría de las neuronas
utilizan ácido g-amino butírico (GABA) y glutamato como neurotransmisores.
 GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro
(GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto
están implicados en importantes procesos fisiológicos así como en eventos
patofisiológicos.
 Los fármacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los
eventos excitatorios regulados por Glutamato.
 Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células
excitadas.

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FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las
inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente químico único del encéfalo y considerado como transmisor
inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema
nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores
transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.

 Farmacología Gabaérgica:

- Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la

génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
- La acción de las neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría
porque un buen número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen
su acción farmacológica al actuar sobre sus receptores.

5.- TRASTORNOS DE LAS FUNCIONES PSÍQUICAS:

 Ansiedad y depresión:

- Las benzodiacepinas clásicas, utilizadas desde hace ya 3 décadas, se han

convertido en los ansiolíticos de mayor uso debido a su buen perfil
terapéutico5.
- Poseen un efecto beneficioso inmediato en el tratamiento de la ansiedad
anticipatoria y generalizada, siendo también efectivas a dosis elevadas en las
crisis de angustia.
- Tienen el inconveniente de asociarse con sedación y miorrelajación, y pueden
desarrollar tolerancia y dependencia.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Trastornos psicóticos:

- Fármacos antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos son antagonistas de los

receptores GABA.

Abuso de benzodiacepinas y alcohol:

- El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un

efecto destacado en los receptores GABAérgicos.
- Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitúricos y benzodiacepinas,
provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clínicamente superponible.

 Trastornos del tono muscular:

- En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la

médula espinal, con reducción de la inhibición presináptica mediada por el
GABA y de la postsináptica mediada por la glicina, y una modificación de los
reflejos flexores.
- El síndrome de la persona rígida se caracteriza por una rigidez fluctuante y
progresiva, generalmente simétrica, de los músculos axiales y proximales de las
extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estímulos. En la
electromiografía de los músculos afectados se observa la presencia continua de
potenciales de unidad motora normales.
- El tratamiento con agentes GABAérgicos, como diazepam, clonazepam,
baclofeno o ácido valproico, y con inmunosupresores o plasmaféresis ha
conseguido resultados.
- La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogías con el síndrome
de la persona rígida. Suele tener un origen hereditario, con transmisión
autosómica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de
sobresalto, con intensa hipertonía generalizada.
- Es frecuente que se inicie en el período neonatal, llamándose entonces sí-
ndrome del bebé rígido. Se considera que está ligada a un defecto de la función
GABAérgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento
con clonazepam, y a veces con ácido valproico o vigabatrina.

6.- PERSPECTIVAS FUTURAS:

- Se ha producido en estos últimos años una gran expansión de conocimientos

relacionados con el sistema GABAérgico, que nos hacen intuir el enorme papel que
representa en el funcionamiento normal y patológico del SNC.

- Los avances en el conocimiento del sistema GABAérgico permitirán comprender

mejor los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades,
especialmente las psiquiátricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones
de la conciencia, así como ofrecer una terapéutica más eficaz de las mismas.

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 Neurotransmisore
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s

CAPÍTULO VIII
GLUTAMATO

EL Glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor excitatorio en el Sistema

Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisión
excitatoria rápida en el encéfalo. El glutamato es un precursor del ácido gamma-
aminobutírico en el cerebro.

1.- ESTRUCTURA:

2.- CONCENTRACIONES DEL GLUTAMATO:

En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es

de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en las vesículas
de almacenamiento es de cien milimoles.

El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por

un mecanismo sodio dependiente.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de

una bomba ATPasa.

3.- METABOLISMO:

En el cerebro el glutamato se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la glucosa

en el ciclo de Krebs o por transaminación del alfaoxoglutarato y de la glutamina que es
sintetizada en las células gliales, desde donde es transportada a las terminaciones
nerviosas para convertirse allí en glutamato por acción de la enzima glutaminasa.

4.- NEUROTRANSMISIÓN GLUTAMINÉRGICA:

Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del

cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos,
los cuales se denominan según sus agonistas específicos:

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
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 AMPA (propionato de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol.

 NMDA (N metil D aspartato).
 Kainat (kainato).

Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los

receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el
desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para
el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.

El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al

receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+
resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP).

El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y

frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está
bloqueado por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona
postsináptica.

A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas

condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida
despolarización.

Debido a la permanente modificación del potencial en la célula, desaparece el bloqueo

del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través del canal
NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta
llegar a la transcripción y translocación del ADN en ARNm y proteínas.

Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado
con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se
intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias
horas después del primer estímulo permanente. (LTP).

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o

glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las
cuales migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a
la hendidura sináptica.

Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:

- Recaptación glial: Vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina

transferasa y se almacena como reserva en las mitocondrias de la primer neurona.
Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye
el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal.

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FISIOLOGÍA HUMANA
s

- Recaptación presináptica: Mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una
porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba
K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.

- Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido
propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.

- Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-
aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.

- Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los

receptores kainato y quisqualato.

- Agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido

excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicocálix de la neuroteca y se combina
con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP

5.- SINAPSIS GLUTAMINÉRGICA:

El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la

sangre y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la
terminal presináptica (I).

Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2).

El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos
diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en
forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA
(sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclopentano-

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 Neurotransmisore
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dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores.

(AR) (4).

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 Neurotransmisore
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s

6.- RECEPTORES PARA GLUTAMATO:

El Glutamato actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicos que

cuando se excitan permiten el flujo de cationes (receptores ionotrópicos) como a
receptores que están directamente acoplados a sistemas de segundos mensajeros
mediados por proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores es la
responsable de la transmisión sináptica excitadora y de muchas formas de plasticidad
sináptica que se cree están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria.

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Receptores Ionotrópicos

El glutamato juega un importante papel en la

transmisión excitadora sináptica, proceso mediante
el cual las neuronas se comunican unas con las
otras. Un impulso eléctrico (potencial de acción) en
una de estas células produce una entrada de calcio
con la subsiguiente liberación del neurotransmisor.
El neurotransmisor difunde a través de la hendidura
sináptica y se fija en los receptores de la siguiente
célula. Estos receptores son por sí mismos canales
iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor,
permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro.
Este flujo de iones produce la depolarización de la
membrana plasmática con generación de una
corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula.

Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por subunidades y

se dividen en grupos según su comportamiento farmacólogico:

 receptores para AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)

 receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)
 receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4-
isopropenilpirrolidina)

Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura

básica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptor inotrópico
para glutamato posee cuatro partes hidrofóficas en la parte central de la secuencia
llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV . Sin embargo, a diferencia de otras subunidades
de otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se extiende en la
bicapa de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal
intracelular.

Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entre TMIII
y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y
forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes
hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de
RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos por otro de
estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeños
cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de
la subunidad.

Los receptores ionotrópicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso de

receptores. Estas variaciones resultan de la transcripción de genes diferentes (por
ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes

81
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

diferentes) o de modificaciones de un pre-mRNA que mediante "spliting" (cortes y

empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal-NH2 y del
terminal -COOH.

 RECEPTORES PARA NMDA

Los receptores para NMDA están formados mediante ensamblajes de subunidades

NR1 y NR2. Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener
canales funcionales. Estos receptores presentan dos áreas de reconocimiento del
ligando características: el lugar de fijación del glutamato (en la unión de una subunidad
NR1 con una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la
subunidad NR1) . Además del glutamado, para que el receptor funcione
correctamente, se requiere que la glicina se fije a su punto de unión situado en la
subunidad NR1.

Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son
inactivos, debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal por iones magnesio.
Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presináptica despolariza la célula
post-sináptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor
activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones
de modo que la entrada de calcio en la célula es post-sináptica y se cree que esta señal
es crucial para la indución de la plasticidad sináptica.

Las variaciones en estos receptores se deben a pequeñas variaciones de las secuencias

de aminoácidos, sobre todo en la región COOH-terminal, siendo estas importantes en
la posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a proteínas-PDZ

 RECEPTORES PARA AMPA

Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema

nervioso central. Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas
a partir de genes diferentes. Las subunidades GluR están todas ellas constituídas por
unos 900 aminoácidos y muestran una topología similar en la membrana: como los
demás receptores ionotrópicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran
una región NH2-terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular . Se
producen dos variaciones en las secuencias de aminoácidos en la región del "flip-flop"
que son pequeñas (solo cambian unos pocos aminoácidos), pero con efectos
considerables sobre la cinética de deensibilización.

Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una función controlada
por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (glutamina Q -->
Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a
cabo se denomina punto de edición Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras
que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo
hace bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA
impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las
82
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

subunidades de GluR2 de unirse a otras proteínas intracelulares, hace que sean

consideradas con los constituyentes más importantes de los receptores para AMPA.

 RECEPTORES PARA KAINATO

Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para
NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales,
Están formados mediante ensamblaje multimérico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y
KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en función de su afinidad
hacia el kainato:

 subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan un 70% de

homología
 subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de homología
entre sí

Como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, poseen una región NH2-
terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular. El dominio
transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico y como en el caso de otras
subunidades es un punto de edición de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores
para kainato, el dominio transmembrana TM-I también es un punto de edición de RNA.

Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyéndose con ellas receptores
recombinantes homoméricos cuyas propiedades electrofisiológicas han sido
estudiadas cuando se lleva a cabo una edición de RNA en el dominio M-II cambiando la
glutamina (Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitución ocasiona
la formación de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva
disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al
mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl-

Los receptores para kainato han sido clásicamente implicados en la epileptogénesis.

Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacológico de la inyección
intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lóbulo temporal.

El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el

desarrollo de ratones transgénicos para estos receptores han permitido recientemente
avanzar en el conocimiento de la función de estos receptores. Se sabe actualmente
que los receptores para kainato están sinápticamente activados y que son necesarios
para la inducción de la potenciación a largo término (LTP) en el hipocampo. Fuera del
hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad
sináptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciación a largo término,
aumenta la transmisión sináptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se
reduce la transmisión sináptica de los receptores para kainato

 Receptores metabotrópicos

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s

Los receptores metabotrópicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a

proteínas G que han sido divididos en tres grupos a
partir de la similitud en sus secuencias, sus
propiedades farmacológicas y los mecanismos de
señales intracelulares que desencadenan.

La familia de los receptores mGluR comprende 8

subtipos de receptores, identificados por técnicas de
biología molecular, denominados:

- mGluR1 -mGluR2 -mGluR3 -mGluR4 -mGluR5

-mGluR6 - mGluR7 -mGluR8.

Estos se han agrupado, a su vez, en tres grupos dependiendo de la homología de su

secuencia y de las vías de transducción de señales:

 Grupo I (mGluR1 y mGluR5),

 Grupo II (mGluR2 y mGluR3)
 Grupo III (mGlu4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8)

El grupo mGluRI estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la
adenilciclasa.

El receptor mGluR6 solamente se halla en las células bipolares de lar etina y activa una
GMPC fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecífícos ligados a cGMP.

En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las

membranas postsináptícas, los del grupo II se hallan tanto en la región presináptica
como en la postsináptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los
terminales axónicos.

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7.- FUNCIONES DEL GLUTAMATO:

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo,

por lo tanto, juega un papel primordial en varias funciones del SNC, especialmente en
la memoria y en la nocicepción.

 Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el

fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis .

 Su función en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante

la aplicación intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del
NMDA, comprobándose que hay una alteración de la Potenciación de Largo
Término en el Hipocampo. Estos y otros estudios suministran buena evidencia
de que los receptores NMDA están implicados en la adquisición de nueva
información pero no en la fase de recuerdo o evocación.

 En humanos, la administración de dosis anestésicas de ketamÍna y fenilciclidína,

antagonistas no competitivos de NMDA, producen amnesia anterógrada
dependiente de la dosis suministrada, pero no tienen un efecto comprobado
sobre la memoria definitiva.

 Con respecto a la nocicepción, está bien establecida la participación del

glutamato en la transducción del dolor en el nivel espinal y en la sensibilización
central. Tanto las fibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta
posterior de la médula espinal como respuesta a estímulos nocivos. Allí el
Glutamato se une a receptores ionotrópicos y metabotrópicos,

 La acción analgésica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los

receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interacción con la transmisión
glutaminérgica. La mayoría de los estudios para evaluar el efecto analgésico de
los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de
dolor neuropático o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en
casos de dolor agudo.

8.- GLUTAMATO Y TRASTORNOS MENTALES:

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 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

El Glutamato ha sido involucrado en la patogénesis de algunos trastornos

neuropsiquiátricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrófics (ELA), algunos tipos de
epilepsia, la enfermedad de Huntington, algunas formas de demencia y la
esquizofrenia.

También ha sido implicada en las consecuencias neuropatológicas de trastornos como

hipoglícemia, la isquemia y la hipoxia.

En la mayoría de los casos se considera que el proceso patológico se debe a un

incremento en los niveles intracelulares de glutamato que, al ser tóxicos, llevan a la
muerte neuronal.

La excitotoxicidad también puede producirse por alteración y recaptación del

glutamato como se ha demostrado en la ELA y se s pecha como factor etiológico en la
enfermedad de Alzheimer esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson.

En la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad de la niñez que presenta con

convulsiones epilépticas y destrucción cerebral progresiva, se han demostrado auto
anticuerpos circulantes para GluR3 que destruyen células de la corteza cerebral, por lo
cual se considera encefalitis como una enfermedad autoinmune.

Recientemente se ha identificado un nuevo síndrome caracterizado por convulsiones y

daño cerebral, relacionado con la ingestión c agonista del receptor de Kainato, el
domoato, encontrado en mejillones contaminados.

Algunos investigadores postulan un incremento en la excitación de las neuronas

glutaminérgicas como el responsable de las crisis de manía o de los ataques de pánico.

El glutamato también ha sido implicado en la acción reforzante los hipnóticos

sedantes, especialmente el alcohol etílico, debido dosis bajas de etanol inhiben
sensiblemente a los receptores NMDA

Dada la amplia distribución de las sinapsis glutaminérgicas y la posibilidad de que sus

receptores estén implicados en numerosas funciones del SNC, estos se han convertido
en un objetivo para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos para diversos
trastornos neurológico y psiquiátricos, entre los que se hallan, además de los
mencionados anteriormente, algunos trastornos del movimiento, alteraciones de la
memoria, hipertensión arterial y para la reducción del daño neurona excitotóxico
secundario a accidentes cerebro vasculares, trauma cerebral y algunas enfermedades
neurodegenerativas.

86
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

CAPÍTULO IX
ASPARTATO

El aspartato es un neurotransmisor excitatorio del Sistema Nervioso Central (SNC).

Está presente en la corteza cerebral, el cerebelo y la
Médula espinal.

(Ácido aspártico) Aminoácido glucogénico (puede

convertirse en glucosa y glucógeno) cuyo grupo R
posee carga negativa a pH 7,0. Se trata de un
compuesto muy hidrofílico, y como tal se encuentra
casi siempre en la superficie externa de las proteínas
globulares. Es un compuesto metabólicamente activo debido a su interconversión con
los ácidos dicarboxílicos tetracarbonados del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, después
de sufrir una transaminación. Es el precursor de la asparagina. También interviene en
otras reacciones como dador de aminos en la síntesis de urea y de purinas, y como
precursor de los anillos pirimidínicos a través de la formación de carbamoilaspartato
en el citosol. Es, junto con el glutámico, el principal neurotransmisor excitatorio de la
corteza cerebral.

1.- METABOLISMO:

El aspartato no es esencial en mamíferos, siendo producido a partir del oxalacetato por

una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio
eftalimidomalonato, (C6H4(CO)2NC(CO2Et)2).

Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y α-cetoglutarato a través

de la aspartato transaminasa

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Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

2.- ACCIONES FISIOLÓGICAS:

-Participa en la formación del ácido glutámico o glutamato

-Es un potentente excitatorio cerebral (como el glutamato)
-Estimula y participa en las conexiones cerebrales y el aprendizaje
-Participa en el ciclo de la urea
-Participa en la gluconeogénesis.
-Estimula los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)
-Participa en la desintoxicación y buen funcionamiento del hígado
-Participa en la desintoxicación de la sangre

Efectos negativos:

Está implicado, igual que el ácido glutámico, en la epilepsia, las lesiones cerebrales
isquémicas y, posiblemente, en la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades
degenerativas.

3.-RECEPTORES:

Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrópicos
y metabotrópicos. Estimula los recep¿tores NMDA, aunque no tan fuertemente
como la hace el glutamato.

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s

ASPARTATO Y GLUTAMATO COMO NEUROTRANSMISORES

POSIBLE EN LA CORTEZA VISUAL

Para identificar posibles neurotransmisores en la corteza visual, la presión alta

cromatografía líquida se utilizó para medir la liberación de sus propios compuestos de
un preparado de corte del tejido de la corteza visual de la rata. Cuando la liberación
sináptica fue inducido, ya sea por aumento de la concentración de K + en el medio o
por la adición de veratridina, de los compuestos medidos, marcados aumenta (6 - a 35
- veces) en velocidad de liberación se observaron aspartato, glutamato y ácido gamma-
aminobutírico (GABA).

Este aumento de la liberación fue bloqueadas, ya sea con una baja de Ca2 + / Mg2 +
de alta o que contengan una tetrodotoxina- medio. Para etiquetar aspartato o
glutamato vías posibles, D-[3H] aspartato y D-[3H] glutamato fueron inyectados en el
núcleo geniculado lateral (LGN), colículo superior y la corteza visual.

Después de las inyecciones en el NGL, etiquetado se observó en las células piramidales

de la capa cortical y en un 6 difusa banda en la capa 4, mientras que no se etiquetaron
células corticales después inyecciones en el colículo superior. Cuando D-[3H aspartato]
se inyectó en la corteza, la incorporación de nuevo se concentró en la capa de 6 celdas,
pero no etiquetados cuerpos celulares se observaron en el NGL, lo que confirma la
especificidad de la captación y proceso de obturación retrógrada. Difusa etiquetado
estaba presente en el LGN, sin embargo, presumiblemente producidos por anterógrada
proceso de llenado. Difuso etiquetado estuvo presente en el NGL, sin embargo,
presumiblemente producidos por transporte anterógrado de la capa de 6 celdas. Estos
resultados sugieren que capa de 6 células de la corteza, que son la fuente de la
recurrente proyección hacia el tálamo, puede utilizar aspartato o glutamato como su
transmisor. Análisis de la función de la vía puede ser corticotalámico facilitado por los
resultados.

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s

CAPÍTULO X
NEUROPÉPTIDOS
Los neuropéptidos son péptidos de tamaño molecular y complejos. Es importante
destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y también como hormonas. Se los vincula con el procesamiento
de funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta
alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al
estrés y al dolor.

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 Neurotransmisore
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1.- SÍNTESIS DE NEUROPÉPTIDOS:

Se sintetizan en pocas cantidades en el retículo endoplásmico rugoso como una

molécula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en
forma molecular de encefalinas, endorfinas, sustancia P, dinorfinas.

El término neuropéptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los

fragmentos de las hormonas peptídicas que carecían de actividad hormonal pero
exhibían capacidad de producir cambios conductuales.

En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser
sintetizado dentro del sistema nervioso.

Los neuropéptidos se clasifican en opioides y no opioides:

 Los opioides:
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.

Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actúan de

preferencia sobre receptores delta, estimulando la secreción neurohipofisaria, siendo
indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afectiva
instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad.

Las endorfinas y en particular la beta endorfinas actúan de preferencia sobre los

receptores Mu, inhibiendo la secreción adenohipofisaria de LH, siendo consideradas
una sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia.

Las dinorfinas actúan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisarios.

Las encefalinas y las endorfinas actuarían inhibiendo las sinapsis dopamínicas o de

placer, la dinorfina endógena regularía la libido, las beta endorfinas favorecen las
reacciones rápidas de defensa.

La actividad analgésica de la beta endorfinas contrarresta la agresión, favoreciendo la

lucha o la retirada.

Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la

alimentación, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad.

Las beta endorfinas aumentan el apetito favoreciendo la obesidad y la naloxona lo

contrarresta.

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Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinápticos a través de los

receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sináptico, favoreciendo la
liberación de DA.

Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc,
desencadenando el bloqueo de la transmisión.

Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la

supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan las reacciones
caracterológicas y regulan los procesos cognitivos.

- Distribución de los péptidos opiáceos

En el SNC, mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las

encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en
un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al
septum ventral, núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. Fibras
descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación
reticular. El cuerpo estriado, el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de
encefalina que de b-endorfina. Hay una vía larga que contiene encefalina, que se
proyecta desde el caudado-putamen al pálido, éste último parece ser la zona más rica
en encefalina. En la médula espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de
encefalina, pero muy poca b-endorfina.

Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en
neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran
cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotálamo, los péptidos
están localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular están la b-
endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro.

Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha más cantidad
de b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las células
amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto
gastrointestinal, esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas
regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control
endocrino, respiración, actividad motora y comportamiento.

 B-endorfina
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,
amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y
g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en
fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31
aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza
por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.

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- Neurofisiología de las endorfinas:

Este nuevo campo del conocimiento neurofisiológico se origina indirectamente en las

investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas y, más específicamente,
en el estudio de los opiáceos y de su adicción. Luego del descubrimiento de receptores
celulares en el cerebro del ratón, se demostraba que la acción analgésica del opio y sus
derivados dependía de una interacción específica entre estas sustancias y receptores
dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían sustancias cerebrales con propiedades
morfínicas. Se propuso el término de endorfinas que poco más tarde se identificaban
como dos pentapéptidos extraídos del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas.

Si bien su orígen es aún desconocido, se conoce que no provienen de la hipófisis ya

que la hipofisectomía no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de
estructura más compleja han sido ya descubiertas, de orígen hipotalámico e
hipofisario, que tienen actividad opiácea, beta y gama lipotropinas, y están
constituídas por cadenas de aminoácidos.

Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina.

Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y

analgésicos, existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el
dolor, en estructuras límbicas y en el hipotálamo.

Las endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades

elevadas en algunos pacientes maníacos y esquizofrénicos ha sido comentada por
algunos autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicóticos son aún controvertidos,
así como el papel que jugarían en la analgesia producida por acupuntura. Se supone
que los síntomas de abstinencia presentados por morfín-adictos pueden deberse a una
deficiencia endógena de endorfina, producida por la exposición a altas
concentraciones de heroína.

Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la
administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a
9 mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que

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 Neurotransmisore
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s

explicarían los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha

informado también el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de
pacientes esquizofrénicos mejorados con hemodiálisis.

Las endorfinas han sido utilizadas también en experimentos comportamentales en

relación al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que
había perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo
propiedades antipsicóticas y antidopamínicas.

Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los síntomas esquizofrénicos se deberían

a una alteración en el balance de endorfinas, toda la psicopatología entraría dentro de
la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas, modificable de manera similar a
la diabetes o al mixedema.

RESUMEN

Cuando una morfina endógena, la beta-endorfina fue descubierta hace diez años, el
hecho de que esta es la morfina en el cerebro y muchos otros tejidos sugirió a los
neurobiólogos que estos péptidos opiáceos juegan un papel que va más allá de un
simple modulador de la percepción del dolor. beta-endorfina es una neurohormona
que es secretada por la glándula pituitaria y llega a todos los tejidos presentes en el
cuerpo por difusión. Muchos laboratorios han investigado las variaciones en los
niveles séricos de la beta-endorfina en diversas condiciones fisiológicas o patológicas.
Muchas referencias a estos estudios en la literatura han demostrado así que el beta-
endorfinas desempeña un papel en ciertos tipos de comportamiento (estrés, el
alcoholismo), en la obesidad, la diabetes y las enfermedades psiquiátricas. De hecho,
la actividad de beta-endorfinas parece tener un papel interesante para jugar y son una
característica prometedora en el tratamiento del envejecimiento cerebral, en este
ámbito, el beta-endorfinas actúan no sólo como neuroreguladores de otras sustancias
neurotransmitting sino también, a través de los canales de calcio, ejercen un efecto en
las paredes de las arteriolas cerebrales. In situ, el papel de la beta-endorfinas en el
nivel de los canales iónicos se ha estudiado mediante la técnica de patch-clamp. En
1991, E Neher y Sakmann B recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su
trabajo. beta-endorfina, que puede ser el "eslabón perdido" entre la neurona y la
pared de las arteriolas, debe ser considerada como un neurotransmisor fundamental
en la misma forma que las sustancias conocidas como la noradrenalina, acetilcolina, la
serotonina, la dopamina y al sistema GABAérgico también son neurotransmisores.

 Encefalina

Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de

encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es
dependiente del calcio.

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Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de
reabsorción, como la acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a través
de aminopeptidasas no específicas. Estos enzimas se encuentran en grandes
cantidades en el tejido nervioso.

La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas

neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central).
Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se
divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos
resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una
metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e interacción con
receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y
aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.

 Dinorfinas

Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar,
que coexisten geográficamente con las encefalinas.

 Los no opioides:
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido
intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.

La sustancia P es un transmisor del dolor.

La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevación post

prandial es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona
incrementa la secreción de CCK.

El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina isoleucina (PHI)

incrementan unas cien veces la acción de la adenilato ciclasa, activando el AMPc.

El péptido YY inhibe ésta acción, participa de la vida emocional y de la algesia, aumenta

el apetito sexual.

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 Neurotransmisore
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El neuropéptido YY, coliberador adrenérgico, es un potente vasoconstrictor cerebral y

mediando la NA mantiene contraídas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc.

Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.

Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido

intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.

 Sustancia P

La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como

neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacológicas de la sustancia P, se
demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que
no eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer
neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los años 70 se determinó
su estructura que hoy se sabe que contiene once aminoácidos, de los cuales los seis
correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biológica.

- Propiedades farmacológicas:

Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos

vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras
acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y
en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra, y
en el asta dorsal de la médula espinal.

- Sustancia P como neurotransmisor:

Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de
la médula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberación
de la sustancia P está relacionada con el estímulo y es dependiente de calcio en
diversos preparados IN VITRO de médula espinal.

Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una

importante acción despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P
endógena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de
la médula espinal.

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 Neurotransmisore
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s

Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como

neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la
sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido
de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos. El péptido
se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles
despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido.

Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células ganglionares a

dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinápticos
excitadores lentos no colinérgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las
fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales que ocurren en la
médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y ambos son bloqueados
selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P, por un antagonista de
esta sustancia.

La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina específica que

destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los
impulsos dolorosos, pero en este caso, la acción no va sólo dirigida a las neuronas que
contienen la sustancia P sino que se da una deplección de la sustancia P de los ganglios
simpáticos y de la médula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinápticos
lentos de estos dos sistemas.

Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra

por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una
acción selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular paralela a la
de la sustancia P y de sus receptores.

Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador

sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos.

Parece que también actúa la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema
nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado
la concentración más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en cortes de
esta sustancia negra. Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la
picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los receptores
GABAérgicos.

- Coexistencia de la sustancia P:

Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la dopamina

coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio
de estudios se ha demostrado que esto no es así, la pérdida de uno de ellos no va
unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interacción de las neuronas que
contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos.

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 Neurotransmisore
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s

También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del rafe del tronco
encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de
tirotropina (TRH). La deplección de estas tres sustancias tienen lugar cuando se
destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.

- Receptores de la sustancia P:

Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado receptores

específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P
son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por
concentraciones muy bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor
de alta afinidad. La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo
alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero
parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos.

Por medio de estudio de unión con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P

se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para
su liberación en forma granular.

- Implicaciones funcionales de la sustancia P en los mecanismos de dolor:

La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en
las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del
dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la
médula espinal sobreviene una acción analgésica, además ésta también reduce el
tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de
comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.

Por otro lado, los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la liberación de
la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la información dolorosa, por lo
tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores
opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.

 Neuropéptido Y

El neuropéptido Y (NPY) es un péptido de 36 aminoácidos que pertenece a la familia de

los péptidos iniciada mediante la identificación de polipeptido pancreático. A ella
también pertenece el polipéptido YY que se localiza principalmente en el intestino. El
neuropéptido Y es el péptido más abundante del sistema nervioso del mamífero, se
halla tanto en el nivel central como en el periférico. En su mayor parte se encuentra
almacenado con la noradrenalina. En el SNC los somas neuronales de NPY se sitian en
la corteza cerebral el neostriado el hipocampo el hipotálamo y el nucleo del tracto
solitario. Del hipotálamo (núcleo arcuado) las neuronas proyectan al núcleo

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 Neurotransmisore
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s

paraventricular y al area preoptica medial. Existe terminación NPY en amigadalas,

núcleo hipotalámicos paraventriculare, núcleo ocumbens, septum y núcleo
intermediolateral de la medula espinal. Es muy abundante su participación en la
inervación constrictora de vasos cerebrales
Se han identificado y clonado receptores específicos de los que se conoce hasta ahora
5 subtipo. Todos ellos están asociados a proteínas G; algunos son presinapticos y otros
postsinapticos. El polipéptido Y titene mayor o igual afinidad a que el NPY por los
receptores Y1 e Y2, mientras que el NPY tiene mayor o igual afinida que el polipéptido
Y en los receptores Y3 e Y4 (denominado receptor de ingesta de alimentos). El NPY,
además de actuar mediante la activación de sus receptores especificados puede
hacerlo por mecanismo indirecto, por ejemplo: inhibiendo presinapticamente su
liberación y la de otros neurotransmisores (NA y angiotensina II) o induciendo
liberación de histamina.
Los receptores Y se encuentran ampliamente distribuido por todo el sistema nervioso
central (SNC), con predominio a la corteza cerebral, el hipocampo y el hipotálamo.

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s

 Describir la estructura y función de una sinapsis.

 Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las

comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.

 Los neurotransmisores están activamente involucrados en regular las

comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.

 Un buen numero de anormalidades en el comportamiento tales como la

hiperactividad, la imposibilidad de concentracion, el tener espacios temporales
de atencion cortos, la ansiedad, los cambios en el estado de ánimo e
irregularidades en el sueño han sido relacionadas con disfunciones de los
neurotransmisores.

 El alto o bajo nivel de los neurotransmisores tiene una notable influencia sobre
las funciones mentales, el comportamiento y el humor.

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s

 Neocortex O Isocortex:

La clasificación anatómica divide a la corteza cerebral en lóbulos, giros, surcos y

fisuras.
La clasificación filogenética, clasifica las áreas de la corteza de acuerdo a su
antigüedad o desarrollo en la escala zoológica. De acuerdo a esta clasificación:
 Arquicorteza
 Paleocorteza
 Neocorteza

- Es  la corteza más evolucionado, en el hombre ocupa la mayor parte del córtex
cerebral.
- Esta neocorteza, que es más evolucionada, representa una complejidad
estructural muy grande.
Es posible distinguir la presencia de 6 estratos de diferentes tipos de neuronas,
lo que determina una organización horizontal y las fibras que determinan una
organización vertical.
- Desde un punto de vista funcional la neocorteza se asocia con funciones de
integración de mayor complejidad, y en el caso del hombre también se asocia
con las funciones intelectuales superiores (inteligencia, capacidad de solucionar
problemas).
- En general, la neocorteza actúa como un freno que permite la vida en
sociedad. El alcohol, al pasar la BHE, afecta primariamente a la neocorteza, por
lo tanto, este freno se suelta, pasando a comandar la corteza más resistente,
que es la antigua, por eso se observa sentimentalidad, agresividad y luego
hambre, porque está comandando el sistema límbico y los instintos.

 Colinérgica: Dícese de la fibra nerviosa que segrega acetilcolina por sus

terminaciones.

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FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Agonista: En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de

unirse a un receptor y provocar una respuesta en la célula.

 Antagonista: En bioquímica, un antagonista es una sustancia, natural o

sintética, que se une a los receptores del organismo en cuestión,
bloqueándolos contra la acción de los agonistas y no produce ningún efecto
sobre el cuerpo.

 Benzodiacepinas: Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos

que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos,
anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).1 Por ello
se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad,
insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia
alcohólica y espasmos musculares.

 Muscimol: Es el comandante psicoactivo alcaloide presente en muchas setas

del género Amanita. No se parece a otros tipos de psicoactivos como la
psilocibina o triptamina. El muscimol es un potente y selectivo agonista de los
receptores GABA.Es el componente principal psicoactivo de Amanita muscaria y
Amanita phanterina, junto a la muscarina. El equilibrio con ésta, es el causante
de los diferentes efectos que pueda causar: Enteogénicos y digestivos, y
depende de la latitud y altitud en la que crece la seta.

 Ionotrópicos: Se utiliza para designar a los receptores asociados a

canales iónicos.

 Metabotrópicos: Se utiliza para designar los receptores asociados a proteínas G

que suelen ser de activación lenta.

 Enterocromafines: Son un tipo de células entereoendocrinas presentes

en el epitelio que cubre el lumen del tracto gastrointestinal.

 ShuntEn medicina, es el paso de un líquido por un orificio o

conducto, generalmente patológico.

 Serotoninérgicas: Las neuronas que secretan 5HT.

 5HT: Serotonina.

102
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

Recursos electrónicos

 Universidad Autónoma de Madrid. Ansiolíticos e hipnóticos. Madrid. 2009

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_Gene
ral/FG_T26.pdf

[consulta: 11 abr 2010].

 Universidad de la Sabana. Neurotransmisores: metabolismo. Bogotá. 2008

<sabanet.unisabana.edu.co/medicina/Neurotransmisores(nueva).ppt>
[consulta: 11 abr 2010].

 Universidad Autónoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la

hiperplexia humana. Madrid. 2009
<http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.d
oc.>
[consulta: 12 abr 2010].

 Universitat Autònoma de Barcelona. Degradación de aminoácidos. 2008

<minnie.uab.es/~veteri/21207/bioquimica2/bioq_2_t12degradacion_aminoaci
dos.pdf>
[consulta: 12 abr 2010].

 http://es.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina

[consulta: 12 abr 2010].

 http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html

[consulta: 12 abr 2010].

103
Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES
%20EN%20GENERAL.php

[consulta: 10 abr 2010].

 http://www.scribd.com/doc/7195454/Colinergico

[consulta: 10 abr 2010].

 http://psychiatry.es/content/view/1957/70/
[consulta: 12 abr 2010].

 http://www.javeriana.edu.co
[consulta: 11 abr 2010].

 http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/08/30/sistema-de-
neurotransmision-colinergica/
[consulta: 11 abr 2010].

 Neuronas y neurotransmisores

http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/NEURONASYNEUROTRANSMISO
RES_1118.pdf

 Síntesis y degradación de GABA

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neu
robioquimica/GABA.htm

 Citoarquitectura

http://www.med.ufro.cl/Recursos/neuroanatomia/archivos/9_citoarquitectura
_archivos/Page311.htm

 Bases moleculares de la señalización neuronal

http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.ht
ml

 Fibromialgia Y Sistema  Nervioso. Dr. Horacio Kinast

http://www.kinastchile.cl/fm5.htm

104
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 http://www.ucm.es/BUCM/tesis/19911996/D/0/AD0079201.pdf

 El Ácido G-Aminobutírico

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/GABA.htm

 http://www.noradrenalina.com/bibliografa

 http://www.noradrenalina.com/mecanismo_de_accin_de_la_noradrenalina

 http://www.noradrenalina.com/
 Curso de bioquímica

http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_32.htm

 http://www.psiquiatriabiologica.org.co/avances/vol1/articulos/articulo01.pdf

 dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=15860

 sabanet.unisabana.edu.co/medicina/.../Neurotransmisores(nueva).ppt

 http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-227-3.html

 Metabolito aspartato

http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-67-3.html

 http://es.brainexplorer.org/neurological_control/Neurological_Neurotransmitt
ers.shtml

 Los neurotansmisores

http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/html/
sec_10.html

 http://www.javeriana.edu.co/universitas_scientiarum/universitas_docs/vol11_
esp_1/3-RECEPTORIONOTROPICO.pdf

Revistas

 Pacheco A, Reventós H. Genética de la esquizofrenia: avances en el estudio de

genes candidatos. Revista de Biología Tropical v.52 (3) San José, 2004
105
 Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 Baughman RW,Gilbert B. Aspartato y glutamato como neurotransmisores

posible en la corteza visual. Journal of Neuroscience, Vol. 1, 427-439.

 Lareo L. El receptor ionotrópico de glutamato activado por n-metil-d-aspartato,

molécula clave de la conciencia. Revista de la Facultad de Ciencias

Vol. 11, 13-33.Bogotá.

Recursos impresos

 Interacción de neurotransmisores y envejecimiento cerebral. Tesis .Alberto

porras Chavarino .
 FISIOLOGÍA DE GUYTON. capítulo 60 páginas 835-848
 FISIOLOGÍA DE BETA-ENDORFINAS. UNA VISTA DE CERCA Y UNA
REVISIÓN DE LA LITERATURA.
 POCKOC G. RICHARDS C.

FISIOLOGÍA HUMANA. SEGUNDA EDICIÓN. BARCELONA, 2005

106
Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

 INTRODUCCIÓN _________________________________________________3

 OBJETIVOS _____________________________________________________5

 CAPITULO I: NEUROTRANSMISORES ________________________________6

1 .Definición

2. Características de una sustancia neurotransmisora

3. Etapas de la Sinapsis

4. Clasificación de los Neurotransmisores

 CAPITULO II: NORADRENALINA ____________________________________14

1. Sistema Noradrenérgico
2. Metabolismo de la Noradrenalina
3. Los receptores adrenérgicos
4. Vías Noradrenérgicas
5. Neuronas Noradrenérgicas
6. Fuentes naturales
7. Efectos
8. Usos de la Noradrenalina

 CAPITULO III: DOPAMINA ________________________________________25

1. Estructura
2. Metabolismo y Distribución
3. Sistemas Dopaminérgicos
4. Vías Dopaminérgicas
5. Neuronas Dopaminérgicas

 CAPITULO IV: SEROTONINA ______________________________________32

1. Estructura química
2. Metabolismo
3. Distribución
4. Sistema Serotoninérgico del Cerebro Humano
5. Acciones fisiológicas de la serotonina

 CAPITULO V: ACETILCOLINA ______________________________________37

1. Estructura
2. Metabolismo y Distribución
3. Vías colinérgicas
4. Receptores Colinérgicos
5. Bloqueo de la transmisión neuromuscular
6. Fibras colinérgicas
7. Acciones fisiológicas de la transmisión colinérgica

 CAPITULO VI: GLICINA ___________________________________________50

1. Estructura

107
Neurotransmisore
FISIOLOGÍA HUMANA
s

2. Metabolismo
3. Distribución
4. Papel fisiológico de la transmisión glicinérgica
5. Interacción farmacológica

 CAPITULO VII: ACIDO G-AMINOBUTÍRICO (GABA)_____________________56

1. Síntesis y degradación del GABA
2. Neuronas Gabaérgicas
3. Receptores para GABA
4. Fármacos relacionados
5. Trastornos de las funciones psíquicas
6. Perspectivas futuras

 CAPITULO VIII: GLUTAMATO _____________________________________ 73

1. Estructura
2. Concentraciones del glutamato
3. Metabolismo
4. Neurotransmisión Glutaminérgica
5. Sinapsis Glutaminérgica
6. Receptores para Glutamato
7. Funciones del Glutamato
8. Glutamato y trastornos mentales

 CAPITULO IX: ASPARTATO _______________________________________86

1. Metabolismo
2. Acciones Fisiológicas
3. Receptores

 CAPITULO X: NEUROPÉPTIDOS ___________________________________89

1. Síntesis de Neuropéptidos

 CONCLUSIONES _______________________________________________99

 GLOSARIO ___________________________________________________100

 BIBLIOGRAFÍA ________________________________________________102

 ÍNDICE ______________________________________________________106

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