‫עבודה בוירולוגיה‬

‫‪Herpes Viruses‬‬
‫כללי‪:‬‬
‫•משפחת נגיפי ‪ dsDNA‬לינארי‪ .‬מכילים מעטפת‪( spikes+‬גליקופרוטאינים הנקשרים‬
‫לרצפטורים תאיים)‪ .‬בתוך המעטפת קפסיד‪ .‬בין הקפסיד למעטפת יש חלבונים מכילי פוספאט‬
‫בעלי תפקיד ברגולציית התא המארח ובביסוס ההדבקה‪.‬‬
‫•מתאפיינים בכך שמצויים באיזון עם המארח – תקופות לטנטיות ארוכות‪ .‬פתוגניות בד"כ‬
‫תלויה יותר במצב מע' החיסון של המארח מאשר בזן הוירוס‪.‬‬
‫•הדבקה לטנטית – בניגוד לכרונית (בה מע' החיסון לא מצליחה להשתלט על הנגיף – ‪)HIV‬‬
‫בהדבקה לטנטית הנגיף חבוי‪ ,‬משנה ביטוי חלבונים אך אינו מייצר חלבונים חדשים‪ ,‬עד‬
‫שטריגר מסוים (עקה‪ ,‬אימונוסופרסיה‪ UV ,‬וכו') גורם לרה‪-‬אקטיבציה‪ ,‬הכפלה ויצירת‬
‫מחלה‪.‬‬
‫•משפחת וירוסי ההרפס מתחלקת למשפחות ‪:α,β,γ‬‬
‫‪ – αo‬מחזור התרבות קצר בתאי עור‪ ,‬מצב חבוי בתאי עצב – תאים ממוצא‬
‫אקטודרמלי (עור‪ ,CNS ,‬תאי פיגמנט)‪ .‬קבוצה זו כוללת את ‪( HSV1‬מדביק‬
‫פה ומין)‪( HSV2 ,‬רב המין) ו‪( VZV-‬אבעבועות רוח‪+‬שלבקת חוגרת)‪.‬‬
‫‪ – βo‬מחזור התרבות ארוך (‪ 3-7‬ימים)‪ ,‬בתאי מע' החיסון ‪ -‬מונוציטים‪.‬‬
‫בקבוצה זו ‪.CMV‬‬
‫‪ - γo‬מתרבים בתאי אנדותל‪ ,‬מצב חבוי בתאי ‪ – B. EBV‬גורם למחלת‬
‫הנשיקה‪ ,‬הדבקה בו עד גיל ‪ 5‬תהיה סאב‪-‬קלינית‪ ,‬הדבקה דרך בלוטות רוק‪.‬‬
‫‪ – HHV5‬התגלה לראשונה בחולי איידס – גורם אצלם לסרטן עור‪.‬‬
‫‪)HSV (Herpes Simplex Virus‬‬
‫•הדבקות מאזור השפה‪ ,‬מהעין (גורם לפגיעה בלחמית‪/‬קרנית עד הצטלקות בעקבות רה‪-‬‬
‫אקטיבציות חוזרות שמובילה לעוורון)‪ .‬הדבקה ראשונה בשפה תוביל להדבקה חוזרת באותו‬
‫המקום‪ .‬הדבקה באברי המין נפוצה יותר עם ‪ HSV2‬אבל מתרחשת גם ע"י ‪ .HSV1‬בשפתיים‬
‫יש פצע ‪ primorg‬שהינו חמור יותר וממושך ויש ‪ – recurrent labialis‬פצע קטן לזמן קצר‪.‬‬
‫באימונוסופרסיה – הדבקה מפושטת‪ .‬בתרביות הוירוס מדביק כל תא‪ ,‬בטבע – רק בני אדם‪.‬‬
‫•‪ DNA‬עטוף קפסיד ומעטפת‪ ,‬בין ‪ 2‬השכבות חלבוני ‪ .tegument‬גנום גדול (‪ .)Kb 200‬ה‪-‬‬
‫‪ spikes‬נקשרים לרצפטורים תאיים והנגיף עובר איחוי עם התא ומחדיר קפסיד לציטוזול‪.‬‬
‫הקפסיד נודד לגרעין ומכניס את הגנום (ללא קפסיד) לגרעין דרך ה‪.nuclear pores-‬‬
‫•חלבונים חשובים – ‪ )α-TIF (trans inducing factor‬הינו פקטור שעתוק ראשוני‪.‬‬
‫‪ )VHS (virion host shutoff‬מקצר זמן שהיה של ‪ mRNA‬תאי ע"ג ריבוזומים ומפנה אותם‬
‫לעבודה על ‪ mRNA‬ויראלי‪.‬‬
‫•נגיפי ‪ HSV‬יוצרים חלבונים בשלושה שלבים מוגדרים – ‪α,β,γ‬‬
‫‪ – α – immediate earlyo‬תלוי בנוכחות ‪ α-TIF‬שמגייס ‪ TF‬תאיים‪.‬‬
‫החלבונים שנוצרים בשלב זה הם ‪ TF‬לחלבוני שלב ב'‪.‬‬
‫‪ – β – earlyo‬יצירת ‪ DNA pol, TF‬לשלב ג' ומשוב שלילי על שעתוק חלבוני‬
‫שלב א'‪.‬‬
‫‪ – γ – lateo‬חלבוני מבנה ומשוב שלילי על יצירת חלבוני שלב ב'‪.‬‬
‫•רפליקציה – כאשר נכנס ה‪ DNA-‬לגרעין הוא הופך למעגלי ומתרחשת רפליקציה בשיטת ה‪-‬‬
‫‪ .rolling circle‬מועתקים עותקים רבים המוכנסים לקפסידים מוכנים – לכן נראה קפסידים‬
‫ריקים ומלאים‪.‬‬
‫•אנקפסידציה – חלבוני מבנה חוזרים לגרעין‪ ,‬יש יצירת ‪ scaffold‬וסביבו נוצר פרוקפסיד‪.‬‬
‫כשהוא מסתיים להבנות‪ ,‬מפורק הפיגום ויש קפסיד‪ .‬לקפסיד המוכן מוכנס ה‪DNA-‬‬
‫הויראלי‪.‬‬
 ‫•הוצעו מספר מנגנונים לעטיפת הקפסיד בממברנה‪ .‬המנגנון הכללי הינו יציאה מהגרעין יחד‬
‫עם ממברנה גרעינית (נראה בגרעין קפסיד ובציטוזול קפסיד עטוף ממברנה)‪ .‬בשלב זה גם‬
‫משוחררים אנזימים שחותכים ‪ mRNA‬מארח כדי למנוע תחרות על ריבוזומים ובכך מביאים‬
‫את התא לאפופטוזיס ברגע שסיימו לנצלו‪ .‬ההרפס מחזיק את התא בחיים כל עוד הוא זקוק‬
‫לו‪ .‬הוא נגיף ליטי ברמת התא‪ ,‬אך לא ברמת המאכסן – הוא לא מפרק תאים‪ ,‬אבל הוא מביא‬
‫למותם כאשר הוא מתרבה בהם (לא כשהוא לטנטי בהם)‪ .‬יש לזכור שבנגיפים שאינם ליטיים‬
‫קיים סיכון נוסף ‪ -‬כיוון שהם מחזיקים תא בשלב ‪ S‬קיימת סכנה לטרנספורמציה סרטנית‬
‫והיפרפרוליפרציה‪.‬‬
‫•בציטופלסמה רוכש הנגיף את חלבוני הטגיומנט (הם צריכים להיות מוכנים מיד כאשר הנגיף‬
‫מוכנס לתא מארח חדש)‪ .‬באיחוי עם ממברנת הגרעין או ממברנת התא (לא ברור מתי) הנגיף‬
‫רוכש את ה‪.spikes-‬‬
‫•הנגיף עובר מהעור אל אקסונים המעצבבים את אתר ההדבקה‪ ,‬מגיע לגנגליון ושם הוא נכנס‬
‫לשלב הלטנטי‪ ,‬כנראה כיוון שבגנגליון חסר ‪ TF‬החיוני עבור הנגיף‪ ,‬או שמסיבה כלשהי חלבון‬
‫ה‪ α-TIF -‬לא שורד את המסלול לאורך העצב‪ .‬בשלב הלטנטי נוצר חלבון ‪LAT (latency‬‬
‫‪.)associated transcript‬‬
‫•גנום הנגיף מכיל שתי יחידות – ‪ .)UL, US (long, short‬באזור החיבור בינהן מקודד ‪LAT‬‬
‫שהינו גם הגדיל המשלים של ‪ ICPO‬שמקודד לחלבון שמאקטב את הגנום (חלבון שלב ‪.)α‬‬
‫ייצור של שני ה‪ mRNA-‬יגרום להיברידיזציה בין שניהם ולנטרול חלבון שלב ה‪ – α-‬כך מונע‬
‫ה‪ LAT-‬תחילת תהליכי רפליקציה וייצור חלבונים בתא‪ .‬חלבוני ה‪ LAT-‬גם מפעילים את‬
‫ההיסטונים בתא כך ש"יסגרו" את שאר הגנום הויראלי ויהפכו אותו ללא פעיל‬
‫(הטרוכרומטין‪ ,‬מיני‪-‬כרומוזום)‪ .‬חלבוני ‪ LAT‬גם קשורים למנגנונים אנטי‪-‬אפופטוטיים בתא‪.‬‬
‫•במצבי עקה או חשיפה ל‪ ,UV-‬עוברים ‪ TF‬מסוימים בתא אקטיבציה והוירוס עשוי לעבור‬
‫מהשלב הלטנטי לשלב פעיל‪ .‬באקסון אין התרבות מספיקה ליצירת מחלה‪ ,‬אך בהגעה‬
‫לאפיתל מתחילה ההתרבות הדרושה ליצירת מחלה‪.‬‬
‫•שלבי המחלה‪ :‬אלחוש אדמומיות הצטברות נוזלים התרוממות עור שלפוחית כיב כניסת‬
‫תאי מע' החיסון התייבשות החלמה‪.‬‬
‫•‪ HSV-2‬עובר במגע קרוב‪ ,‬בעיקר מיני‪ .‬נשים וגברים יכולים להפריש וירוס גם לא דרך פצע‪,‬‬
‫ולכן מדביקים בלי לדעת שנשאים‪ .‬הגדלת מס' שותפים ליחסי מין מגדילה סיכוי להדבק‪.‬‬
‫שכיחות בארץ – ‪ ,15%‬באירופה יותר‪ .‬מסוכן בעיקר בנשים הרות (יותר מסוכן מהרפס ‪.)1‬‬
‫מע' חיסון בהריון יותר חלשה – סיכון למחלה מפושטת‪ .‬אפשר להדביק את העובר ברחם‬
‫(=מוות עוברי) או בתעלת הלידה‪ .‬תינוק הנולד חולה סובל ממע' חיסון חלשה‪ ,‬ואם לא קיבל‬
‫נוגדנים מהאם (כי היא נדבקה זמן קצר לפני הלידה) התינוק עלול לפתח מחלה מפושטת במע'‬
‫העצבים ובריאות שיכולה להיות קטלנית‪ .‬נותנים ‪ acyclovir‬אך הוא לא עוזר להדבקה ב‪-‬‬
‫‪ .CNS‬במח המחלה גורמת להרס אזורים נרחבים ולנמק‪.‬‬
‫•תרופה – ‪ – Acyclovir‬דמיון לבסיס ‪ ,DNA‬חסר ריבוז ופוספט ולכן לא ניתן להאריך שרשרת‬
‫אחרי אינקורפורציה שלו‪ .‬מכוון לשני אנזימים ויראליים – טימידין קינאז מבצע זרחון ראשון‬
‫של המולקולה ואחריו אנזימים תאיים מבצעים עוד שני זרחונים‪ .‬כך‪ ,‬זרחון התרופה ייעשה‬
‫רק בתאים המכילים את האנזים הויראלי‪ .‬בשלב שני‪ DNA pol ,‬ויראלי נקשר למולקולה‬
‫באפיניות גבוהה ומנסה להכניסו ל‪ DNA-‬הנגיפי‪ ,‬מה שמוביל להפסקת הסינטזה (ספציפי‬
‫לפולימראז הויראלי)‪.‬‬
‫התרופה אינה מונעת הדבקה‪ ,‬לא מונעת שלבים ‪ .α,β,lat‬מעכבת רק סינטזת ‪ DNA‬בין שלב ‪β‬‬
‫ל‪.γ-‬‬
‫בשלבי הכפלת ‪ DNA‬מתן תרופה באופן קבוע יכול למנוע רה‪-‬אקטיבציה של הנגיף‪ ,‬אך יש‬
‫סכנה לתופעות לוואי ומוטציות בתאים‪ .‬הטיפול החיצוני (משחה) נעשה במינון נמוך ולכן‬
‫הסיכון הוא מינורי‪.‬‬

‫‪)Varicella Zoster Virus (VZV‬‬

‫•שייך לתת משפחה ‪ α‬במשפחת ההרפס‪ .‬שמו מתאר את הסימפטומים להם הוא גורם –‬
‫אבעבועות רוח ושלבקת חוגרת‪ .‬המחלה עשויה להיות קשה במבוגרים ובאימונוסופרסיביים‪.‬‬
‫אין מאגר בחיות‪.‬‬
 ‫•מבנה מאוד דומה ל‪ ,HSV-‬מעטפת פחות עגולה‪" ,‬חצאית מתנפנפת"‪ .‬קפסידים ו‪ DNA-‬כמו‬
‫‪.HSV‬‬
‫•בניגוד ל‪ ,HSV-‬קשה לגדל נגיף זה בתרביות תאים‪ ,‬כיוון שגדל רק בתאים דיפלואידיים‬
‫הומאניים (השיגו בעבר מעוברים מתים‪ ,‬כיום מעורלה או ממי שפיר – בכל מקרה‪ ,‬אחרי ‪10-‬‬
‫‪ 20‬העברות התאים לא שמישים יותר)‪ .‬כאשר הנגיף גדל בתרבית‪ ,‬נוצרים הרבה חלקיקים‬
‫דפקטיביים (ללא מטען תורשתי)‪ .‬התפשטות הנגיף בין תא לתא מאוד יעילה‪ ,‬בעיקר כאשר יש‬
‫איחוי בין תאים שכנים‪.‬‬
‫•הנגיף עובר הבשלה דרך מנגנון גולג'י ומאבד תו"כ חלק מהממברנה שלו‪.‬‬
‫•לעתים קשה להבחין בקליניקה בין ‪ HSV-1/2‬ל‪ – VZV-‬מבחינים ע"פ אפקט ציטופתי‪ .‬ל‪-‬‬
‫‪ VZV‬צורת גידול יחודית‪ .‬עוד אבחנה ‪ -‬לוקחים תא סרטני ותא לא הומאני ומגדלים על‬
‫שניהם – אם גדל בשניהם זה ‪ HSV‬ואם רק בסרטני – ‪.VZV‬‬
‫•ההדבקה ב‪ VZV-‬הרבה יותר קלה מ‪( HSV-‬לעומת גדילה בתרבית‪ ,‬שם המצב הפוך)‪ .‬הדבקה‬
‫ע"י שאיפת אירוסול‪.‬‬
‫•התפתחות הוירוס‪:‬‬
‫‪o‬התרבות ברמה נמוכה בדרכי נשימה עליונות – הדבקה מקומית‪.‬‬
‫‪o‬מעבר לכבד ולטחול‪ .‬התרבות – וירמיה ‪.I‬‬
‫‪o‬מעבר דרך מע' הדם ע"י מונוציטים – וירמיה ‪ .II‬התפשטות לכל הגוף‪,‬‬
‫התרבות בעור ובכיסויים מוקוזליים והופעת שלפוחיות‪.‬‬
‫•כל התהליך הנ"ל לוקח כ‪ 10-‬ימים – זמן אינקובציה ארוך‪ .‬במשך כל השלבים הנשא מדבק‪.‬‬
‫בכל וירמיה הנגיף יימצא גם במע' השתן בנוסף על מע' הנשימה‪ .‬המגפה עונתית – אביב‪.‬‬
‫•השלפוחיות יימצאו במקומות שונים בגוף בשלבים שונים‪ .‬זמן החיים של שלפוחית הוא כ‪12-‬‬
‫ש' והיא מתפתחת בשלבים‪:‬‬
‫‪o‬מקולה – אודם מקומי‪.‬‬
‫‪o‬פפולה – בליטה‪ .‬בשלב זה יש הרבה נגיפים בשלפוחית – זמן טוב לקחת‬
‫דגימה‪.‬‬
‫‪o‬וזיקולה – התעכרות הנוזל עקב הגעת תאי מע' החיסון‪.‬‬
‫‪o‬קרסט – התייבשות השלפוחית‪.‬‬
‫•בניגוד לאבעבועות שחורות‪ ,‬בהן כל האבעבועות באותו שלב‪ ,‬ב‪ VZV-‬יש אבעבועות בשלבים‬
‫שונים – אבחנה מבדלת‪.‬‬
‫•בילדים רוב המחלות הויראליות (‪ VZV‬בינהם) עוברות בצורה קלה יותר מאשר אצל‬
‫מבוגרים‪ ,‬לא ממש ברור למה‪.‬‬
‫•לאחר ההדבקה הראשונית‪ ,‬בדומה ל‪ ,HSV-‬נכנס הנגיף למצב לטנטי במע' העצבים‪ .‬הנגיף‬
‫יכול להתיישב באזורים שונים (גנגליונים המעצבבים דרמטומים שונים‪ ,‬בדגש על אזור הפנים‬
‫והמותניים) וזה יכתיב את תהליך הרה‪-‬אקטיבציה‪ .‬יש ייצור ‪ RNA‬בגנגליונים‪ ,‬אך לא ברור‬
‫אם בשלב זה הנגיף מייצר חלבונים‪ .‬כל מי שנדבק בעבר באבעבועות נושא את הנגיף במצב‬
‫לטנטי בגנגליונים‪ ,‬אך לא בכל האנשים תהיה רה‪-‬אקטיבציה – קורה בד"כ‬
‫באימונוסופרסיבים ובזקנים‪ .‬רה‪-‬אקטיבציה גורמת לכאבים קשים‪ .‬הגוף מפתח באופן‬
‫נורמלי נוגדנים ומע' החיסון מדכאת את הנגיף – מצב שיווי משקל‪ .‬רמות הנוגדנים יורדות‬
‫לאט (מגע עם חולים משמש כ‪ booster-‬לנוגדנים)‪ .‬בגיל מבוגר יורדת רמת הנוגדנים מתחת‬
‫לסף שיוצר שיווי משקל (אותו הדבר קורה באימונוסופרסיביים) ויש רה‪-‬אקטיבציה‪ .‬יש גם‬
‫קשר בין סטרס לרה‪-‬אקטיבציה (סטרואידים מופרשים במצבי סטרס ומחלישים את מע'‬
‫החיסון)‪.‬‬
‫•רה‪-‬אקטיבציה – ייצור הנגיף ברמה נמוכה בתאי העצב‪ .‬הנגיף מתקדם לאורך אקסונים עד‬
‫שמגיע לעור ויוצר שלפוחיות באזור אותו מעצבב הגנגליון‪ ,‬לכן נראה "חגורה" במתניים או‬
‫אזור מוגבל בפנים‪ ,‬בצד אחד‪ .‬לפני הופעת השלפוחיות יש כאבים קשים‪ ,‬בשלב זה ניתן לתת‬
‫אינטרפרון והוא עשוי למנוע הופעת שלפוחיות‪ .‬השלפוחיות במקרה זה יותר אדומות וקשות‬
‫מאשר באבעבועות‪ .‬התאוששות מרה‪-‬אקטיבציה היא ארוכה (חודשים‪-‬שנה)‪ .‬בד"כ לא‬
‫תתרחש רה‪-‬אקטיבציה שניה‪ .‬בד"כ בשלב זה אציקלוויר אינו יעיל‪ .‬הטיפול מתמקד בהקלת‬
‫כאב ואנטי‪-‬דיכאוניים (אנשים מתאבדים בגלל הכאבים העזים)‪ .‬לא נותנים לילדים אספירין‬
‫בד"כ‪ ,‬בשל נזק לכבד‪.‬‬
‫•‪ – Ramsey-hunt syndrome‬כאשר ה‪ zoster-‬מופיע מעל העין או מאחורי האוזן עקב הדבקת‬
‫העצב הטריגמינלי‪ .‬דלקת בעצב הפנים יוצרת לחץ על העצב בתעלת השמע שיתוק בצד אחד‬
‫של הפנים‪ ,‬שלפוחיות באוזן (לפעמים)‪ ,‬כאבים סביב האוזן‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬פגיעה בשיווי משקל‬
‫וסחרחורות‪ .‬מצב זה יכול להמשך עד שנתיים‪ ,‬נגרם רק ע"י ‪.VZV‬‬
‫•‪ – Bell's palsy‬נגרם ע"י ‪ HSV-1‬ואולי גם וירוסים אחרים‪ ,‬אין בעיות שמיעה‪ ,‬אין פגיעה‬
‫בעצב ‪ .7‬אבחנה מבדלת בינו לבין רמזי‪-‬האנט ע"פ שליחת שלפוחיות למעבדה‪.‬‬
‫•הגנה על אנשים עם פגם במע' החיסון – ‪ 98%‬מהאוכלוסיה נדבקו בילדות והם מחוסנים‪.‬‬
‫בילדים לפני כימותרפיה מחסנים בחיסון אקטיבי‪ .‬במבוגרים לא מחסנים לפני כימו' כי רב‬
‫הסיכויים שנדבקו בילדות‪ .‬אם יש ילד שאין זמן לחסנו (חיסון פעיל ניתן ‪ 3‬ימים לפני חשיפה‬
‫לנגיף) נותנים חיסון פסיבי‪.1 :‬אימונוגלובולינים‪ – VZIP.2 .‬פלסמה משלב ההחלמה‬
‫מאבעבועות‪/‬שלבקת‪ – VZIG .3 .‬אימונוגלובולינים משלב ההחלמה הנ"ל‪ 1( .‬הכי פחות יעיל‪,‬‬
‫‪ 3‬הכי יעיל)‪.‬‬

‫‪HCMV- Human Cytomegalo Virus‬‬

‫•מבין כל נגיפי ההרפס‪ ,‬זהו הגדול ביותר ובעל הגנום הארוך ביותר (‪ .)kbp 240‬שכבת חלבוני‬
‫הטגומנט היא הנותנת לוירוס את גודלו‪ .‬שייך לתת‪-‬קבוצה ‪ ,β‬בעל זמן רפליקציה ארוך (‪7-10‬‬
‫ימים)‪.‬‬
‫מבנה דומה לשאר ההרפסים‪.‬‬
‫•קשה לגדל בתרבית‪ ,‬ניתן לגדל על פיברובלסטים דיפלואידים‪ .‬כיום מזוהה בעיקר ע"י ‪PCR‬‬
‫וע"י שלב החלבונים הראשון‪ .‬שמו ניתן לו בשל האפקט הציטופתי שלו – הגדלת תאים‪ .‬לא‬
‫יוצר פלאקים (עובר מתא לתא)‪ .‬ניתן לזהות גופיפי הסגר בתאים במיקרוסקופ אור‪.‬‬
‫•מרבית האוכלוסיה נחשפה לנגיף‪ ,‬בד"כ זמן קצר לאחר הלידה‪ .‬כאשר ההדבקה בגיל צעיר‬
‫היא בד"כ אסימפטומטית‪ .‬מגיל העשרה ומעלה ההדבקה עשויה להיות קשה וליצור ‪CMV‬‬
‫‪ mononucleosis‬שסימניה הם‪ :‬עייפות‪ ,‬התנפחות בלוטות‪ ,‬כאב גרון‪ ,‬חום ממושך‪ ,‬הגדלת‬
‫כבד (סיבוך)‪ ,‬הפטיטיס (נדיר)‪ ,‬עלייה בספירת לימפוציטים‪.‬‬
‫•הדבקה יכולה להיות מכל נוזלי הגוף (דם‪ ,‬דמעות‪ ,‬רוק‪ ,‬שתן‪ ,‬חלב‪ ,CSF ,‬זרע‪ ,‬נוזל וגינלי‪,‬‬
‫צואה)‪ .‬הוירוס מאוד ספציפי למארח – זן לכל חיה (זן ספציפי לבני אדם)‪ .‬תינוק שנולד יכול‬
‫להדבק מחלב האם‪ .‬קשר בין מצב סוציואקונומי להדבקות (גבוה=פחות הדבקויות)‪ .‬אצל‬
‫הורים לילדים קטנים ואנשים בעלי פרטנרים רבים ליחסי מין נראה שכיחות גבוהה יותר של‬
‫הנגיף‪.‬‬
‫•במצב הלטנטי הוירוס מצוי במונוציטים ובתד"א‪ .‬יש מצבי רה‪-‬אקטיבציה‪ ,‬לעתים אינם‬
‫מורגשים‪ .‬במצב רה‪-‬אקטיבציה הנשא מידבק‪( .‬נשאות בד"כ עד שנתיים‪ ,‬יש מנגנוני‬
‫התחמקות ממע' החיסון)‪.‬‬
‫•הנגיף ההומאני עובר שליה‪ .‬יכול להדביק תינוק ברחם ולגרום לפיגור התפתחותי בילוד‬
‫ולמגוון בעיות נוספות‪ .‬במצב זה קיים הבדל משמעותי בין אם שעוברת רה‪-‬אקטיבציה (תעביר‬
‫גם נוגדנים) לבין אם שנדבקה – אז הפרוגנוזה של התינוק פחות טובה וסיכוי גדול שיוולד עם‬
‫מומים‪ .‬הפגיעה הקשה היא מהדבקה בטרימסטר ראשון‪ .‬ברה‪-‬אקטיבציה‪ ,‬סיכוי של ‪0.2%‬‬
‫לפגיעה ב‪ CNS-‬העוברי‪.‬‬
‫•הנגיף יכול להדביק בזמן פקיעת הקרומים‪ ,‬מעבר בתעלת לידה ומחלב אם – בכולם יש‬
‫משמעות אם ההדבקה של האם היא ראשונית או רה‪-‬אקטיבציה‪.‬‬
‫•ל‪ 60-80%-‬מהנשים יש ‪ CΜV‬בהריון‪ 2.2% .‬מהן עלולות לעבור רה‪-‬אקטיבציה ומתוכן ב‪-‬‬
‫‪ 0.2%‬תהיה פגיעה ב‪ CNS-‬העובר‪ .‬זה יוצא מספר די גדול של תינוקות הנולדים פגועים –‬
‫הדרך לבדוק‪ :‬הילוד מפריש וירוס למשך עד שנתיים מהלידה‪.‬‬
‫•סימפטומים קליניים אצל פעוטות שנדבקו מהאם ב‪:CMV-‬‬
‫‪o‬מיקרוצפלי‪ ,‬ראש‬ ‫‪o‬נולדים קטנים ביחס‬
‫בצורת חץ‪.‬‬ ‫לגילם‪.‬‬
‫‪o‬התכווצויות‬ ‫‪o‬נולדים עם פריחה‬
‫‪o‬קלסיפיקציות במח‪.‬‬ ‫‪o‬הפטומגליה‬
‫‪o‬פגיעה בראיה‪.‬‬ ‫‪o‬צהבת‬
‫•בשל כל הנ"ל חשוב לאבחן אם חולה – ‪ PCR‬למי שפיר‪ ,‬דם עוברי מהשליה‪ ,‬תרביות שתן‬
‫לאחר לידה ובדיקות סרולוגיות‪ .‬כיום כל אישה עוברת בדיקות לאדמת‪ ,‬טוקסופלזמה ו‪-‬‬
 ‫‪ CMV‬לפני ההריון‪ .‬ניתן להעריך זמן שעבר מאז ההדבקה ע"פ אבידיות (‪ )Avidity‬של‬
‫הנוגדנים (יותר אבידי = עבר יותר זמן)‪.‬‬
‫•חשיבות לאבחון הוירוס בהשתלת איברים – אימונוסופרסיה עלולה לעורר אותו במקבל‪,‬‬
‫איבר מושתל נגוע ידביק את מקבל האיבר‪ .‬גם אם התורם והמקבל שניהם נגועים‪ ,‬ייתכן‬
‫ומדובר בזנים שונים ותיגרם מחלה‪.‬‬
‫•טיפול ב‪ gancyclovir-‬עלול להוביל להופעת מוטציות של הנגיף שעמידות לתרופה‪ .‬כיום‬
‫מטפלים ב‪ foscarnet-‬שמכוון גם הוא לסינטזת ה‪ DNA-‬הנגיפי (במנגנון עיכוב אחר)‪.‬‬
‫יש גם עיכוב פרוטאזות שמפריע לפירוק חלבוני המעטפת (נוצרים כחלבון גדול שמפורק ואז‬
‫נבנה) ועיכוב מטורציה‪.‬‬
‫•התחמקות ממע' חיסון‪ :‬ע"י החזקה של השרשרת העבה של ‪ MHC-1‬ב‪ ER-‬ע"י חלבון ‪US3.‬‬
‫‪ US2‬ו‪ US11-‬הורסים את השרשרת העבה‪ US6 .‬מפריע לתהליך הצגת אנטיגנים‪ .‬אחד ה‪-‬‬
‫‪ immediate early protein‬שעשוי להיות מוצג בשלב מוקדם לתאי ‪ CTL‬עובר זרחון שמונע‬
‫את עיבוד שלו ואת הצגתו‪ US2 .‬הורס חלבונים של ‪ MHC-2‬ובכך מונע אינטראקציה עם תאי‬
‫‪ CD4. UL144‬מתחרה עם הרצפטורים ל‪ TNF. UL40-‬מעלה התבטאות רצפטורים‬
‫המקבלים אותות אינהיביטורים מתאי ‪.NK‬‬

‫‪EBV – Epstein Barr Virus‬‬

‫•שייך לתת משפחה ‪( γ‬התרבות בתאי אנדותל‪ ,‬מצב חבוי בתאי ‪ .)B‬גורם ל‪infectious-‬‬
‫‪ mononucleosis‬ולמגוון סרטנים‪ ,‬בינהם ‪nasopharyngeal carcinoma , Burkitt's‬‬
‫‪.lymphoma‬‬
‫•במצב נורמלי הנגיף משבש את מחזור התא – מכניס אותו לשלב ה‪ .S-‬התא עובר אפופטוזיס‬
‫והשינוי כתוצאה מהחדרת ‪ DNA‬זר לא מונצח‪ .‬במידה ויש שינוי כלשהו בנגיף או בתא‬
‫המארח שאינו מאפשר את 'התאבדות' התא‪ ,‬השינוי מונצח ויכולה להווצר טרנספורמציה‬
‫סרטנית‪.‬‬
‫•כאשר הנגיף חודר לתא ההדבקה היא שקטה – ההתרבות מוגבלת‪ ,‬נעצרת בשלב מוקדם (‬
‫‪ )restricted‬ויש ביטוי של מספר מוגבל של חלבונים‪ ,‬מה שמסייע בהתחמקות ממע' החיסון‪.‬‬
‫•בניגוד לנגיפי הרפס אחרים שמביאים רק לביטוי ‪ RNA‬בתא‪ EBV ,‬מבטא גם חלבונים וגם‬
‫‪ .RNA‬הסיבה לכך הינה שהוא יושב בתאי ‪ B‬שעוברים חלוקה ועלולים למות כאשר מזוהה‬
‫בעיה בשלב החלוקה‪ ,‬בניגוד לתאי עצב שאינם עוברים חלוקה ומאפשרים קיום לטנטי מוחלט‬
‫של נגיף‪.‬‬
‫•במידה ומע' החיסון לא מנטרלת את הנגיף תתרחש טרנספורמציה סרטנית‪ ,‬לכן בתנאי‬
‫מעבדה‪ ,‬ללא תאי מע' החיסון‪ ,‬תמיד תהיה טרנספורמציה סרטנית בחלק התאים וחלקם‬
‫ימותו‪ .‬בתרבית יש לבצע סטימולציה לתאי ה‪ B-‬ע"מ שיתחלקו‪ ,‬במידה ואין סטימולציה‪ ,‬רק‬
‫התאים הסרטניים יתחלקו והשאר ימותו‪.‬‬
‫•במצב נורמלי‪ ,‬נגיף ה‪ EBV-‬הוא לטנטי ולא ליטי‪ ,‬על מנת שלא יהרוג את המאחסן‪.‬‬
‫•‪ EBV‬חודר דרך מע' הנשימה ומדביק תאי אפיתל ותאי ‪( B‬ע"י קישור לרצפטור למרכיב ‪C3d‬‬
‫של מע' המשלים)‪ .‬לא ידוע אם תאי ה‪ B-‬המודבקים הם נאיבים או מייצרי נוגדנים‪ .‬בתאי ‪B‬‬
‫הנגיף נכנס למסלול הלטנטי‪ ,‬וכאמור עשוי לגרום לטרנספורמציה סרטנית בחלק מהם‪ .‬ייתכן‬
‫מצב בו התא מת והוירוס משוחרר וידביק תאים אחרים‪.‬‬
‫•יש שחרור של הנגיף מבלוטות הרוק‪ .‬כיוון שהנגיף חייב לייצר חלבונים ע"מ לשמר את עצמו‪,‬‬
‫יש זיהוי שלו ע"י מע' החיסון ומתקיים מצב של שיווי משקל – ‪ ,1/105-6‬ולכן רוב הנשאים‬
‫אינם סימפטומטיים‪.‬‬
‫•האנטיגנים הויראליים מתחלקים לשלושה סוגים על פי השלב במחזור החיים של הוירוס בו‬
‫הם באים לידי ביטוי‪ :‬לטנטיים‪ -‬מסונתזים על ידי תאים מודבקים בשלב הלטנטי וכוללים‬
‫את ‪ EBNA‬ואת ‪ LMP‬אשר מהווים את המטרה לתאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪ .‬אנטיגנים מוקדמים‪-‬‬
‫חלבונים לא מבניים שהסינתזה שלהם לא תלויה בהכפלת דנ"א‪ .‬ביטוי שלהם מסמן התחלת‬
‫הכפלה ויראלית פרודוקטיבית‪ .‬אנטיגנים מאוחרים‪ -‬חלבונים מבניים של הקפסיד הויראלי‬
‫והממברנה הויראלית‪ .‬מיוצרים בתאים המצויים בשלב הכפלה הויראלית‪.‬‬
‫•‪ – Burkitt's Lymphoma‬גידול נפוץ מאוד בקרב ילדים אפריקאים‪ ,‬בד"כ באזור הלסת‪ .‬ייתכן‬
‫והפיכת תאי ה‪ B-‬לאלמותיים עומדת בבסיס הפתוגנזה של המחלה‪ .‬הלימפוציטים עוברים‬
 ‫טרנספורמציות שונות ברמה האפיגנטית (טרנסלוקציות כרומוזומליות) שמשנות ביטוי של‬
‫חלבונים שונים‪ ,‬בינהם אונקוגנים שעוברים להיות תחת הפרומוטר של ייצור הנוגדנים‪.‬‬
‫האחוז הגבוה של ילדים חולים באפריקה עשוי להיות קשור להדבקות במלריה כקו‪-‬פקטור‬
‫להווצרות המחלה‪.‬‬
‫• ‪ -Nasophayngeal Carcinoma‬סרטן של תאי אפיתל‪ ,‬נפוץ בקרב גברים באזורים מסוימים‬
‫בסין‪ ,‬וכן קשור למחלות לימפו‪-‬פרוליפרטיביות בקרב אוכלוסיה אימונוסופרסיבית‪.‬‬
‫•‪ – Infectious Mononucleosis‬מחלת הנשיקה‪ ,‬מועברת בד"כ ברוק‪ ,‬ותחילת ההדבקה הינה‬
‫בלוע‪ .‬הכפלת הוירוס מתרחשת באפיתל של הלע ובלוטות הרוק‪ ,‬ולאחר מכן מתבצעת הדבקה‬
‫לטנטית של תאי ‪ ,B‬שם בד"כ הזיהום מחוסל ע"י מע' החיסון‪ ,‬תוך השארות מספר קטן של‬
‫תאים מודבקים באופן כרוני‪ ,‬שהופכים לאלמותיים בעקבות טרנספורמציה לה גרם הוירוס‪.‬‬
‫תאים אלה יוצרים נוגדנים מונוקלונאליים בכמות גדולה‪ ,‬ונוגדנים נגד אנטיגן עצמי הם‬
‫נפוצים במחלה‪ .‬במצבים של אימונוסופרסיה עשויה להתרחש ריאקטיבציה‪.‬‬
‫בגיל צעיר ההדבקה היא בד"כ א‪-‬סימפטומטית‪ .‬מרבית המקרים נצפים בקרב מתבגרים‬
‫ומבוגרים צעירים‪ .‬תקופת הדגירה הינה ‪ 30-50‬יום ולאחריה מופיעים סימפטומים הכוללים‬
‫חולשה‪ ,‬עייפות כאבי ראש וגרון‪ .‬חום נמשך כ‪ 10-‬ימים ומלווה בהגדלת בלוטות לימפה‬
‫וטחול‪ ,‬לאחר ‪ 2-4‬שבועות המחלה עוברת (באנשים ללא חסר חיסוני‪ -‬אצלם המחלה עשויה‬
‫להיות קטלנית)‪.‬‬
‫•‪ – Oral Hairy Leukoplakia‬נגע הדומה לתפטיר הגדל על הלשון‪ ,‬נראה בעיקר אצל חולי‬
‫איידס ואנשים שעברו אימונוסופרסיה בעקבות השתלות‪/‬טיפול כימותרפי‪ .‬הנגע הינו למעשה‬
‫מוקד של תאי אפיתל בהם הוירוס עובר הכפלה – קיים קשר להתפתחות מחלות סרטניות‬
‫שונות‪.‬‬
 ‫מבוא לוירולוגיה‬

‫•אתרי חדירת וירוסים לגוף האדם‪:‬‬

‫‪)1‬עיניים (אדנו‪-‬וירוס‪ ,‬גורם לקונג'וקטיביטיס)‬
‫‪)2‬פה‪:‬‬
‫‪‬מערכת העיכול – על הנגיף לשרוד את חומציות הקיבה‬
‫ואנזימי עיכול‪ .‬תאי האפיתל במע' העיכול עוברים‬
‫רפליקציה כל הזמן וישנם תאים לימפואידים רבים שניתן‬
‫להדביק‪.‬‬
‫‪‬דרכי הנשימה – ככל הנראה אתר החדירה הנפוץ ביותר‪.‬‬
‫‪)3‬עור (בד"כ דרך עור פגוע‪ ,‬האפידרמיס מורכב מתאים מתים שאינם תומכים‬
‫ברפליקצייה ויראלית)‬
‫‪)4‬מערכת המין והשתן (וירוסים המועברים במגע מיני – ‪)HSV, HIV, HPV‬‬
‫‪)5‬פי הטבעת‬
‫וירוסים מתקיימים זמן ארוך יותר בסביבה לחה (כמו זו שבמשטחים המוקוזליים בגוף) אך‬
‫עליהם להתגבר על המע' החיסונית המוקוזלית‪.‬‬
‫•הגדרת נגיפים‪ :‬חומצת גרעין מוגנת מהסביבה ע"י קפסיד חלבוני קשיח או מעטפת ליפידית‬
‫או שניהם יחד‪ .‬חומצת הגרעין יכולה להיות ‪ DNA‬או ‪ ,RNA‬בגדיל כפול (‪ )ds‬או יחיד (‪.)ss‬‬
‫הגנום יכול להיות רציף או מקוטע‪ .‬גנום ‪ RNA‬יכול להיות חיובי (‪ )+RNA‬כלומר משמש כ‪-‬‬
‫‪ ,mRNA‬או שלילי (‪ )-RNA‬כלומר משמש ‪ antisense‬ל‪ RNA-‬שמקודד לחלבון‪.‬‬
‫•נגיפים מחולקים לקבוצות ע"פ סוג ומבנה חומצות הגרעין‪ ,‬קיום מעטפת ליפידית‪ ,‬סוגי‬
‫וסימטריית קפסידים וגודל יחסי‪.‬‬
‫•דפוסים של מחלה ויראלית‪:‬‬
‫‪ – Acute)1‬לדוגמא שפעת‪Rhinovirus, Rotavirus ,‬‬
‫‪ – Persistent)2‬הדבקה כרונית‪ ,‬לדוגמא ‪Lymphocytic choriomeningitis‬‬
‫‪Virus‬‬
‫‪ – Latent)3‬הדבקה לטנטית‪ ,‬עם תקופות ריאקטיבציה‪ ,‬לדוגמא ‪.HSV‬‬
‫‪ – Slow)4‬לדוגמא ‪ HIV‬או ‪.Measles SSPE‬‬

‫•השוואת נגיפים עם חיידקים‪:‬‬

‫‪)1‬לחיידק יש ‪ DNA‬ו‪ ,RNA-‬לנגיף רק סוג אחד של ח‪.‬גרעין‪.‬‬
‫‪)2‬לחיידק יש ריבוזומים – הנגיף משתמש במערכות התא המארח‪.‬‬
‫‪)3‬לחיידק מערכות המספקות אנרגיה‪ ,‬הנגיף הוא טפיל‪.‬‬
‫‪)4‬לחיידק יש דופן ולוירוס אין‪.‬‬
‫‪)5‬חיידקים מתרבים בחלוקה בינארית‪ ,‬וירוסים משתכפלים אך ורק בתא‪.‬‬
‫‪)6‬וירוסים קטנים באופן ניכר ממרבית החיידקים‪ ,‬לא ניתן לראותם‬
‫במיקרוסקופ אור אלא רק במיקרוסקופ אלקטרונים‪ .‬לעתים ניתן לראות‬
‫אפקט ציטופתי על התאים המארחים במיקרוסקופ אור‪.‬‬

‫•התרבות נגיפים‪:‬‬
‫‪)1‬הכרה והצמדות (סוג הרצפטורים התאיים המתאימים לוירוס ספציפי יקבעו‬
‫את אתרי ההדבקה שלו)‬
‫‪)2‬חדירה‬
‫‪)3‬הסרת מעטפת (‪.)uncoating‬‬
‫‪)4‬שעתוק ‪mRNA‬‬
‫‪)5‬תרגום חלבונים מוקדמים‬
‫‪)6‬שכפול גנום ויראלי‬
‫‪)7‬שעתוק ‪ mRNA‬נוסף ותרגום חלבונים מאוחרים‬
‫‪)8‬הרכבת ויריונים ויציאת הנגיף בהנצה או ע"י ליזיס תאי‪.‬‬
 ‫•רגישות לתנאים סביבתיים ולחומרי חיטוי‪:‬‬
‫‪)1‬חום‪ ,‬יובש‬
‫‪pH)2‬‬
‫‪)3‬קרינת ‪UV‬‬
‫‪)4‬חומרי חיטוי – ממיסי ליפידים‪ ,‬פורמלין‪ ,‬כהל‪.HCl ,‬‬

‫יש לציין שלא כל הנגיפים רגישים לאותם תנאים – נגיף ללא מעטפת ליפידית אינו רגיש‬
‫לדטרגנטים‪ ,‬נגיף הפוליו מיוצב במלח וכו'‪.‬‬
‫•ספירת נגיפים מתבצעת ע"פ‪:‬‬
‫‪)1‬מדדים ביולוגיים – מספר חלקיקים אינפקטיביים נמדד ע"י ‪PFU, FFU,‬‬
‫‪.LD50, TCID50‬‬
‫‪)2‬מדדים פיזיקליים – מס' חלקיקים נמדד ע"י ‪ OD‬או ספירת חלקיקים ב‪-‬‬
‫‪.EM‬‬

‫אבחנה של מחלות נגיפיות‬

‫•שתי גישות לאבחנה של מחלות נגיפיות‪:‬‬
‫‪)1‬גילוי גורם המחלה‬
‫‪‬בידוד הנגיף מתרביות תאים‪ .‬דגימות אפשריות כוללות‬
‫הפרשות שונות (שתן‪ ,‬רוק)‪ ,‬נוזלים פנימיים (דם‪,)CSF ,‬‬
‫פצע‪ ,‬משטח (גרון‪ ,‬לחמית העין‪ ,‬צוואר הרחם) וביופסיה‪.‬‬
‫‪‬זיהוי הנגיף בתרבית יכול להתבצע אחרי התרבות הנגיף‬
‫והופעת אפקט ציטופתי (‪ )CPE‬ע"י נוגדנים מונוקלונליים‬
‫נגד אנטיגנים מאוחרים‪ ,‬או מעט אחרי ההדבקה ע"י איתור‬
‫אנטיגנים מוקדמים‪ .‬ניתן לזהות גם ע"י ‪,ELISA‬‬
‫מיקרוסקופ אלקטרונים ושיטות לגילוי גנום נגיפי‬
‫(היברידיזציה‪ PCR, LCR ,‬וכו' – אינו דורש חיות של‬
‫הנגיף)‪.‬‬
‫‪)2‬תגובת הגוף‬
‫‪‬אבחון ע"י שיטות סרולוגיות – עיכוב המאגלוטינציה‪,‬‬
‫קשירת משלים‪ ,‬נטרול‪ ,‬מציאת טיטרים של סוגי נוגדנים‬
‫שונים (עשוי ללמד על מועד ההדבקה ואופיה – אקוטי‬
‫לעומת כרוני למשל)‪.‬‬
‫‪‬ייתכן ‪ False Positive‬שנגרם ע"י ‪RF‬‬
‫‪‬תיתכן תגובת נוגדנים שונה אצל ילדים לעומת מבוגרים –‬
‫יש לציין את גיל החולה כאשר שולחים לבדיקות מעבדה‪.‬‬
‫‪‬ניתן למצוא נוגדנים בהפרשות ריריות ולהשוות טיטרים‬
‫מאתרים שונים בגוף‪ .‬ניתן להשוות רמת נוגדנים סגוליים‬
‫בדם וב‪.CSF-‬‬

‫אדנווירוס‬

‫מאפיינים‬
‫•‪ 51‬סרוטיפים שונים‪ 5 ,‬קבוצות הנבדלות בהמגלוטנין שלהן‪ ,‬מידת הטרנספורמציות‬
‫הסרטניות שהן גורמות ואחוז ‪ C-G‬בגנום‪.‬‬
‫•‪ dsDNA‬בתוך קפסיד איקוסהידרלי המורכב מ‪ 240-‬קפסומרים – פנטונים והקסונים‪ ,‬ללא‬
‫מעטפת‪.‬‬
‫•אבחון – בעבר בשיטות סרולוגיות‪ ,‬היום גנוטייפ‪ .‬מבצעים גם מבחן המאגלוטינציה להמצאות‬
‫נוגדנים בדם (יש נוגדנים – אין אגלוטינציה‪ ,‬אין נוגדנים – ההמאגלוטנין ידביק כד"א אחת‬
‫לשניה)‪.‬‬
 ‫•סרוטיפ יכול להצביע על צורת ההדבקה‪ ,‬ועל יכולת לבצע טרנספורמציה סרטנית‪ .‬כל בני‬
‫המשפחה יוצרים טרנספורמציה סרטנית בתרבית‪.‬‬
‫•אפקט ציטופתי – תאים עגולים‪ ,‬אפקט אפופטוטי‪ .‬נגיף ליטי‪ .‬בתאים מודבקים נראה אזורים‬
‫הנדבקים בצורה מאסיבית יותר – ‪ ,inclusion bodies‬בתי החרושת הנגיפיים‪.‬‬
‫•התרבות הנגיף היא בגרעין – הוא מתמלא קפסידים‪ ,‬והתא ייצבע באופן אחר‪.‬‬
‫•כאשר הנגיף נמצא בצורה קבועה בגוף הוא ככה"נ מצוי בלימפוציטים‪ .1/10 -1/106 ,‬כך הנגיף‬
‫‪4‬‬

‫מתחבא מרודפיו וגם פוגע בתפקודם‪.‬‬

‫תופעות קליניות‬
‫•פגיעות קשות במע' הנשימה (ד‪.‬ריאות בילדים)‪ ,‬דלקות עיניים (מגפות בבריכות)‪ ,‬פגיעה במע'‬
‫העיכול‪ .‬פרוליפרציה‪/‬גידולים (הודגם רק בחיות‪ ,‬רקמה לימפתית)‪.‬‬
‫•בהדבקה של לחמית העין יש לבצע טיפול פרופילקטי מפני זיהום חיידקי אופורטוניסטי‪.‬‬
‫הדבקה‬
‫•דרך הפה (מסלול פקו‪-‬אוראלי) ע"י זנים ‪ 1,2,5,6‬ילדים נושאים את הנגיף בצורה קבועה‬
‫במשך חודשים‪ ,‬מה שמעיד על יכולתו של הנגיף לחמוק ממע' החיסון‪ .‬גורמים לבעיות במע'‬
‫הנשימה‪ .‬רק סרוטיפים ‪ 40‬ו‪ 41-‬גורמים למחלות ב‪.GI-‬‬
‫•דרך דרכי הנשימה – סרוטיפים ‪ 4‬ו‪ 7-‬גורמים ל‪ acute respiratory distress-‬ודלקות ריאות‬
‫קשות‪.‬‬
‫•דרך העין – בבריכות שחיה או דרך מכשירים אופטלמולוגיים‪.‬‬
‫•יש סרוטיפים שעוברים בצורה שונה אך הינם בעלי השפעה דומה – אבחון הסרוטיפ חשוב‬
‫ע"מ לדעת מה הייתה צורת הדבקה‪.‬‬
‫מבנה‬
‫•הקפסיד בנוי מהקפסומרים הקסון ופנטון‪ .‬במרכז ‪ 5‬פנטונים יש ‪ pentone base‬אליו מחובר‬
‫חלבון ‪.fiber‬‬
‫•ביצירת ‪ mRNA‬הנגיף משתמש בספלייסינג וספלייס אלטרנטיבי – יש לו אינטרונים‬
‫ואקסונים‪.‬‬
‫•קיימים נוגדנים נגד ההקסון‪ ,‬פנטון בייס ופייבר‪ .‬נוגדנים אלה מנטרלים את יכולת החדירה‬
‫של הנגיף לתאים‪ ,‬מכאן הסיקו שלחלבונים אלה תפקיד במנגנון החדירה‪.‬‬
‫•הזנים השונים נבדלים בחלבונים שונים‪ ,‬כמו הפנטון בייס‪ ,‬למשל‪.‬‬
‫חדירה‬
‫•התרחבות בקצה חלבון ה‪ fiber-‬נקראת ‪ – knob‬נקשרת לרצפטור ע"פ התא‪ ,‬מה שגורם‬
‫להצמדות‪ .‬אינטגרינים תאיים נקשרים לפנטון בייס והוירוס מוכנס ב‪receptor mediated-‬‬
‫‪ endocytosis‬בתוך אנדוזום‪.‬‬
‫•חומציות האנדוזום והאנזימים שבו גורמים לפירוק חלקי של הקפסיד‪ ,‬ה ‪ DNA‬משתחרר‬
‫(כנראה ממש באזור ממברנת הגרעין) ונכנס לגרעין‪.‬‬
‫‪Early events‬‬
‫•כל מה שקורה לפני שמתחילה רפליקציה של הגנום הויראלי‪.‬‬
‫•בשלב המוקדם‪ ,‬החלבונים מיוצרים בכמות קטנה כיוון שיש רק עותק בודד של הגנום‪.‬‬
‫•על חלבוני ה‪ early-‬יש רצף המחזיר אותם לגרעין‪.‬‬
‫•קיימים שלבים – ‪ – immediate early a‬מתורגם אזור מסוים בגנום הויראלי שמייצר שני‬
‫חלבונים ע"י ספלייסינג אלטרנטיבי‪ – Immediate early b .‬אזור אחר בגן‪.‬‬
‫•ה‪ mRNA-‬שיוצאים מתורגמים לחלבונים בעלי פעילות של פקטורי שעתוק (‪ )TF‬שמשנים את‬
‫הבקרה על התהליכים התאיים ומכניסים את התא לשלב ‪.S‬‬
‫•מיוצרים חלבונים שמונעים הצגת אנטיגן וחלבונים אחרים פוגעים בקישור התא עם תאי מע'‬
‫החיסון (חלבונים אלה לא חוזרים לגרעין אלא פועלים בממברנה התאית)‪.‬‬
‫•מיוצר ‪ DNA-pol‬הדרוש לשכפול הגנום (לייצור ה‪ mRNA-‬משתמש הוירוס ב‪RNA-pol-‬‬
‫תאי)‪.‬‬
‫•מיוצרים חלבונים המונעים אפופטוזיס תאי‪ ,‬חלקם ע"י קישור ל‪ RB-‬ו‪ – p53-‬מכאן‬
‫הפוטנציאל הסרטני‪.‬‬
‫•מיוצרים חלבונים שמשתקים את ייצוא ה‪ mRNA-‬התאי לציטוזול‪.‬‬
 ‫•מיוצר מקטע ‪ RNA‬שנקרא ‪ vaRNA‬שמיוצא לציטוזול ויש לו פעילות נגד מנגנונים אנטי‪-‬‬
‫ויראליים בתא‪.‬‬
‫‪Replication & Late events‬‬
‫•רפליקציה מתרחשת בגרעין‪ ,‬ויחד איתה מתחילים ארועי ה‪ .Late-‬בשלב זה החלבונים‬
‫משועתקים מעותקים רבים של ‪ – mRNA‬הקצב גדל‪.‬‬
‫•הרפליקציה – יש ‪ leading‬ו‪ .lagging-‬אין אוקזאקי אלא יצירת צורה דמוית מחבת תוך‬
‫ניצול העובדה כי יש בגנום רצפים החוזרים על עצמם פעמים רבות‪ .‬בצורה זו סוף הלידינג‬
‫משמש כפריימר ללגינג‪.‬‬
‫•קיים ‪ terminal protein‬שאחראי לכך שה‪ DNA-‬לא יתקצר בכל שעתוק‪.‬‬
‫•קיים קידוד לחלבונים על שני הגדילים‪.‬‬
‫•ייצור חלבוני קפסידים וחלבוני מבנה אחרים‪.‬‬
‫•ייצור חלבונים מעודדי אפופטוזיס‪.‬‬
‫•סינטזת הגנום המקודד ל‪ early-‬מתרחשת תמיד בכיוון ההפוך מזה המקודד ל‪ .late-‬זאת כדי‬
‫למנוע היברידיזציה של גדילי ‪ mRNA‬קומפלימנטריים – ‪ dsRNA‬מזוהה ע"י התא ומתחיל‬
‫שפעול של מנגנונים אנטי‪-‬ויראליים‪.‬‬
‫אינטראקציות עם המארח‬
‫•פעולת אינטרפרון ‪ α‬ו‪ β-‬מעוכבת ע"י חלבוני ‪( E1Α‬נקשרים ל‪ TF-‬שמעביר מסרים מ‪INF-‬‬
‫לגן) ו‪( vaRNA-‬יוצר ‪ dsRNA‬קצר שמעכב את ‪ PKR. INF‬מופעל במצב רגיל מ‪dsRNA-‬‬
‫בציטוזול‪.‬‬
‫הראו שבוירוס תקין אין הבדל ביצירת ‪ PFU‬כאשר יש או אין ‪ .INF‬אם משנים לוירוס את‬
‫הרצף המקודד ל‪ vaRNA-‬הוא יוצר פחות ‪ PFU‬גם בלי ‪ INF‬והרבה פחות כשיש ‪.INF‬‬
‫•‪ E3‬הוא אמטגוניסט להרג התא ע"י ‪ CTL‬ו‪.TNF-‬‬
‫•‪ E1A‬נקשר בשלב ה‪ early-‬לחלבון ‪ – pRB‬מכניס תא ל‪.S-‬‬
‫‪ E1B‬קושר ‪ – p53‬מעכב אפופטוזיס‪.‬‬
‫•אם הנגיף נתקע ב‪ early-‬ולא יכול מסיבה כלשהי לעבור ל‪ late-‬יש סכנה לתהליך סרטני‪ ,‬בגלל‬
‫קישור חלבוני הבקרה התאיים‪.‬‬

‫ביולוגיה מולקולרית של נגיפי ‪RNA‬‬

‫•נגיפי ‪ RNA‬מתחלקים ל ‪ RNA+ (RNA‬שמתורגם ישירות לחלבון‪ ,‬כמו ‪ )mRNA‬ול ‪RNA-‬‬

‫‪ (RNA‬שהינו אנטיסנס‪ ,‬משמש כטמפלט ל ‪ -RNA‬חיובי שמתורגם לחלבונים)‪ .‬ישנם גם‬
‫וירוסי ‪ RNA‬מעורבים (‪ )Ambisense‬בהם חלק מהגנון הינו ‪ +RNA‬וחלק ‪ ,-RNA‬וכן‬
‫רטרווירוסים בהם עובר ה‪ RNA-‬שעתוק ל‪ DNA-‬שמוחדר לגנום התאי ומשוכפל משם ל‪-‬‬
‫‪.mRNA‬‬
‫•מאפיינים נוספים של וירוסי ‪ – RNA‬אין לרנ"א פולימרז מנגנוני תיקון שגיאות – מוטציות‬
‫רבות שגורמות מחד לחוסר יעילות אך מאידך ליצירת מוטציות שעשויות להתגבר על תנאים‬
‫משתנים‪ .‬מרבית וירוסי הרנ"א אינם מוגבלים לבני אדם‪ .‬רוב נגיפי הרנ"א הינם חד גדיליים‬
‫אך יש גם דו‪-‬גדיליים בהם גדיל אחד משמש כ‪ mRNA -‬והשני משמש כטמפלט‪ .‬תרגום ה‬
‫‪ -RNA‬מתרחש בציטופלזמה‪ ,‬פרט ל‪.Influenze A-‬‬
‫•דוגמאות לנגיפי רנ"א(‪ )+‬הם משפחת ה‪ picornaviridae -‬שהינם נגיפים חסרי מעטפת בעלי‬
‫רנ"א חד‪-‬גדילי‪ .‬משפחה זו מחולקת לרינוווירוסים ולאנטרווירוסים‪ .‬אנטרווירוסים‬
‫מתחלקים לתת‪-‬קבוצות ‪ -‬אנטרו‪-‬וירוסים‪ ,‬אקו‪-‬וירוסים‪ ,‬קוקסקי ופוליו‪-‬וירוסים‪ .‬וירוסים‬
‫אלה גורמים בין השאר לפוליו ולדלקת קרום המח נגיפית‪.‬‬
‫•פוליו כדוגמא‪ :‬נגיף רנ"א(‪ .ss )+‬הגנום מכיל שני מרכיבים – חלק המקודד לחלבוני מבנה‬
‫וחלק המקודד לחלבונים שאינם סטרוקטורליים (חלבוני רפליקציה)‪ .‬בקצה ‪ '5‬של הגנום‬
‫הויראלי יש חלבון ‪ VPg‬ובקצה ‪ '3‬יש זנב ‪ poly-A‬שאינו מסונתז ע"י אנזים תאי‪ .‬תחילת‬
‫השעתוק מתרחשת כאשר ‪ VPg‬נחתך ונקשר לשרשרת האנטיסנס של ה‪ ,poly-A-‬כך שנוצר‬
‫פריימר לתחילת שעתוק מקצה ‪ .'3‬הנגיף חודר לתא עם פרוטאזות המאפשרות את חיתוך ה‪-‬‬
 ‫‪ VPg‬וכן חיתוך של ה‪ polyprotein -‬שנוצר בעקבות תרגום הגנום כחלבון רציף‪ .‬החלבון‬
‫הרציף אינו בעל פעילות ורק לאחר חיתוך ע"י הפרוטאזות נוצרים חלבונים פעילים‪ .‬חלבוני‬
‫המבנה של הנגיף – הקפסומרים‪ ,‬מתחברים אחד לשני ללא הוצאת אנרגיה אלא מכיוון‬
‫שצורת הקפסיד הינה בעלת רמת האנרגיה הנמוכה ביותר‪ .‬כניסת הגנום לקפסיד מתווכת ע"י‬
‫‪ leading sequence‬או פשוט מכיוון שיש כמויות גדולות של גנום ויראלי וקפסידים‪ ,‬מה‬
‫שמאפשר "פגישה" בינהם באופן סטטיסטי‪.‬‬
‫במקביל לייצור חלבונים נגיפיים‪ ,‬נגיף הפוליו גם משתק ייצור חלבונים תאיים ע"י חיתוך‬
‫פקטור אלונגציה שהכרחי לתרגום חלבונים תאיים וכן ע"י ייצור ‪IRES (intra-ribosomal‬‬
‫‪ )entry site‬שמאפשר לנגיף לעשות שימוש בריבוזום באופן בלעדי‪.‬‬
‫•קיימים כיום שני חיסונים לפוליו – ‪ salk‬שהינו תרכיב מומת ו‪ sabin-‬שהינו תרכיב מוחלש –‬
‫וירוס ללא פקטורי וירולנטיות (עלול לגרום למחלה באימונוסופרסיביים)‪.‬‬
‫•לעומת נגיף הפוליו שאינו שולט באופן ניכר על ביטוי הגנום (חלבונים מתורגמים כיחידה אחת‬
‫בו זמנית) יש וירוסים אחרים בעלי שליטה טובה יותר בעיתוי תרגום חלבונים שונים‪,‬‬
‫המאפשרים ביטוי אנטיגנים מסוימים רק אחרי שהוירוס עבר שלבים מסוימים בתא – דוגמא‬
‫לנגיף כזה הינה נגיף ה‪ sindbis-‬ממשפחת ה‪.togaviridae-‬‬
‫•דוגמא לנגיפי רנ"א(‪ )-‬הינה ‪ VSV-vesicular stomatitis virus‬שיכול לייצר רנ"א חיובי על‬
‫בסיס הגנום הויראלי שהינו גדיל רנ"א שלילי ע"י רפליקאז שמגיע עם הוירוס לתוך התא‪ .‬יש‬
‫רצף מוביל באורך ‪ 48‬בסיסים שמשמש כפריימר לתחילת סינטזת הגדיל החיובי‪ .‬הגן הראשון‬
‫שמתורגם מקודד לחלבון כרומטיני שמגן על הרנ"א הויראלי בתא‪ .‬אופי הרפליקציה של גנום‬
‫זה גורמת לכך שרצפים המצויים ליד קצה '‪ 3‬עוברים ייצור מוגבר ולכן החלבונים להם הם‬
‫מקודדים זוכים לייצוג מוגבר‪ .‬בנוסף‪ ,‬רנ"א חיובי משמש כטמפלט לרנ"א שלילי שייכנס‬
‫לויריונים החדשים שנוצרו‪ .‬השליטה ברפליקציה הנגיפית מתווכת ע"י חלבון ‪ – N‬רמות‬
‫גבוהות שלו משמעותן המצאות חלבונים נגיפיים רבים שמלמדות על מוכנות הנגיף ליצירת‬
‫ויריונים חדשים ולכן היא מכוונת את מנגנוני השעתוק לייצר רנ"א שלילי על בסיס‬
‫הטמפלטים החיוביים שנוצרו‪ .‬רמות נמוכות של חלבון ‪ N‬מלמדות על ייצור חלבונים מצומצם‬
‫ומכוונות את מנגנוני השעתוק לייצר עוד רנ"א חיובי שיתורגם לחלבונים‪.‬‬
‫•נגיף השפעת ממשפחת ‪ Orthomyxoviruses‬הינו דוגמא לנגיף אשר מחלק את הגנום למספר‬
‫סגמנטים במטרה לייצב את הגנום (רנ"א הינה מולקולה לא יציבה ולכן בד"כ יהיה אורך‬
‫הגנום בנגיפי רנ"א קצר יחסית או כמו בדוגמא זו‪ ,‬מחולק למקטעים)‪ .‬החלוקה לסגמנטים‬
‫מאפשרת גם חיבור קומבינציות שונות (‪ )reassortment‬המאפשרות התחמקות ממע' החיסון‪.‬‬
‫•נגיפי אמביסנס – ארנה‪-‬וירוס הינו דוגמא‪ .‬יש שני מקטעי גנום (‪ )S, L‬גדיל הרנ"א מחולק‬
‫למקטעים חיוביים ושליליים‪ ,‬כך שלדוגמא בגדיל ‪ S‬יש חלק שמתורגם ישירות לחלבון ולאחר‬
‫סינטזת גדיל משלים חלק זה מהווה רנ"א שלילי אך חלק אחר שלא תורגם משמש כגדיל‬
‫חיובי וניתן לתרגם ממנו חלבון אחר‪.‬‬
‫•רטרווירוסים – לדוגמא ‪ .MMLV, HIV, HTLV‬במקרה של ‪ MMLV‬מדובר ברנ"א חיובי‪,ss ,‬‬
‫עם ‪ direct repeats‬ו‪ UTR-‬בקצוות '‪ 3‬ו‪ .5'-‬הגנום מקודד ‪( RT‬רוורס טרנסקריפטאז שיוצר‬
‫דנ"א מרנ"א) ואינטגרז (מכניס את הדנ"א שנוצר לגנום התא המארח)‪ .‬על הגנום הנגיפי יש‬
‫אתרים אליהם מתחבר ‪ tRNA‬ספציפי המשמש כפריימר לפעולת ה‪ .RT-‬כמו כן ישנם‬
‫חלבונים נגיפיים המשותפים לוירוסים שאינם רטרווירוסים – חלבוני מבנה‪ ,‬מעטפת ואריזה‬
‫למשל‪.‬‬
‫וירוסים אלה הינם דיפלואידים – יש שני עותקים זהים של גדיל הרנ"א‪.‬‬
‫החדרת דנ"א לתא עשויה לעבור ללא השפעה (הכנסה לאזור שאינו מקודד‪ ,‬אינו אינטרון ואינו‬
‫חיוני למבנה הפיזי) אך היא גם עשויה לגרום למות התא או לטרנספורמציה סרטנית‪ .‬הכניסה‬
‫הינה אקראית למחצה – יש קשרים כימיים "מועדפים" אך ככל הנראה אין אתר ספציפי‬
‫לחדירה‪.‬‬
‫יש רטרווירוסים מסוימים (לנטיוירוסים – ‪ HIV‬לדוגמא) שיכולים להדביק תאים שאינם‬
‫בשלב ה‪ .S-‬לנגיפים אלו דרושים מערכות חלבונים מורכבות יותר ע"מ "לדחוף" את התא‬
‫לסנטז את החלבונים שלהם‪.‬‬
‫ביולוגיה מולקולרית של נגיפי ‪DNA‬‬
 ‫•נגיפי דנ"א כוללים נגיפים חד‪-‬גדיליים ודו‪-‬גדיליים‪ ,‬המקודדים לרנ"א שלילי או חיובי‪ ,‬בעלי‬
‫גנום לינארי או מעגלי‪ .‬הם תמיד כוללים רצפים חוזרים בקצוות שמטרתם ככל הנראה מניעת‬
‫קיצור הגנום‪ .‬הרפליקציה של נגיפים אלה מתרחשת בגרעין (למעט נגיפי ‪ .)Pox‬הנגיף מתחרה‬
‫בפרומוטורים התאיים שהינם בעלי עדיפות מספרית גדולה‪ ,‬ע"י פרומוטרים חזקים יותר וע"י‬
‫אנהנסרים‪ .‬בנוסף‪ ,‬הנגיף מסוגל להתחיל מספר מחזורי התרבות בו זמנית עם ‪ origin‬אחד‪,‬‬
‫בעוד המארח מבצע שכפול אחד‪.‬‬
‫•בנגיפי דנ"א ‪ ,ds‬חלק מהדנ"א משועתק ליצירת רנ"א שיוצא לציטופלסמה ומקודד לחלבוני‬
‫‪ IE‬שחוזרים לגרעין ומשמשים פקטורי שעתוק ליצירת רנ"א לחלבונים המוקדמים‪ .‬רנ"א‬
‫לחלבונים המוקדמים יוצא לציטופלסמה ומתורגם‪ .‬החלבונים המוקדמים חוזרים לגרעין‬
‫ומשמשים לסינטזת חלבוני מבנה מאוחרים ולהכפלת הגנום‪ ,‬מה שמאפשר יצירת וירוסים‬
‫חדשים‪.‬‬
‫•בנגיפי דנ"א ‪ ,ss‬פקטורים תאיים מסנטזים את הגדיל המשלים‪ .‬מהגדיל המשלים יש שעתוק‬
‫לרנ"א שמתורגם לחלבונים וכן סינטזת גדילים שמהווים את הגנום של הוירוסים החדשים‪.‬‬
‫•לדוגמא‪ ,‬וירוס ‪ :SV-40‬זהו נגיף דנ"א דו‪-‬גדילי עם גנום טבעתי שחסר מספר מרכיבים‬
‫חיוניים לקיומו‪ .‬בין החלבונים המוקדמים שנוצרים ע"י הנגיף ישנו ‪)TAG (T antigen‬‬
‫שמגייס פקטורי שעתוק ואנזימי רפליקציה מהמארח‪ .‬שכפול הדנ"א הנגיפי מתבצע כמו‬
‫שכפול אאוקריוטי כיוון שהנגיף משתמש במנגנונים תאיים‪ .‬לשימוש במכניזם התאי יש גם‬
‫השפעה על מעגל החיים של התא והוא עלול להוביל לטרנספורמציה סרטנית בתא המארח‪.‬‬
‫•אדנווירוס הינו דוגמא לנגיף שמשתמש בחלבונים נגיפיים לשעתוק‪ ,‬כולל פולימראז נגיפי‪.‬‬
‫בסוף מעגל שעתוק ישנם ‪ 3‬גדילים – גדיל כפול (גדיל מקורי והאנטיסנס שלו) ועוד גדיל‬
‫מקורי‪ .‬הגדיל הבודד סוגר על עצמו בצורת מחבת ומאפשר סינטזה על גביו‪ ,‬כאשר חלק ממנו‬
‫משמש כפריימר‪.‬‬
‫•בניגוד לנגיפי רנ"א שמשתמשים במנגנוני ייצור רנ"א ותרגומו – מנגנונים שפעילים בתא בכל‬
‫שלב‪ ,‬נגיפי דנ"א זקוקים למנגנוני שכפול הגנום התאי‪ ,‬מה שמחייב את הכנסת התא המארח‬
‫לשלב ‪ .S‬טרנספורמציה זו הינה בעלת פוטנציאל ליצירת תא סרטני‪ .‬בדרך כלל אין התמרה‬
‫סרטנית כיוון שהתא המאחסן עובר ליזיס לפני היווצרותה‪ .‬במקרה ויש מוטציה בנגיף או‬
‫שהתא המארח אינו פרמסיבי‪ ,‬יש חסימה של הרפליקציה הנגיפית והתא לא נהרס אך נשאר‬
‫בשלב ה‪ ,S-‬מה שמעלה את הסיכוי להתמרה סרטנית‪.‬‬
‫•נגיפים שונים משנים את פעילותם של חלבוני הבקרה על מעגל חיי התא וכך מגבירים את‬
‫הסיכוי להווצרות התמרה סרטנית – פירוק ‪ Rb‬למשל מסירה עיכוב למעבר לשלב ‪ .S‬עיכוב‬
‫‪ p53‬מונע מהתא לבצע אפופטוזיס לאחר שזיהה פגיעה בגנום התאי‪ .‬עיכוב ‪ BAX‬יכול לעכב‬
‫אפופטוזיס תאי‪.‬‬

‫נגיפי ‪Picorna‬‬
‫•קבוצת נגיפים גדולה אליה שייכים נגיפי רנ"א קטנים (‪ .)nm18-24‬מחולקת ל‪ 4-‬תת‪-‬‬
‫משפחות‪:‬‬
‫‪o‬אנטרווירוסים (יציבים ב‪ pH-‬חומצי וטמפ' גבוהה‪ ,‬בעלי טרופיזם ל‪.)GI-‬‬
‫כוללים את תת המשפחות אנטרווירוס‪ ,‬פוליו‪ ,‬קוקסקי ואקו‪.‬‬
‫‪o‬אפטו‪-‬וירוסים‬
‫‪o‬קרדיווירוסים‬
‫‪o‬רינו‪-‬וירוסים (רגישים לחומציות וגדלים רק במע' הנשימה‪ ,‬בעלי העדפה‬
‫לטמפ' מעט נמוכה מטמפ' הגוף)‪.‬‬
‫•מבנה הנגיפים‪ :‬רנ"א (‪ )+‬באורך ‪ 700‬בסיסים עטוף בקפסיד איקסוהידראלי‪ .‬וירוסים חסרי‬
‫מעטפת (לא רגיש לדטרגנטים)‪.‬‬
 ‫•אנטרו‪-‬וירוס‪ :‬מתרבים בעיקר במעי ועמידים לחומציות‪ .‬גורמים בין השאר לשיתוק שרירים‬
‫(פוליו)‪ ,‬מנינגיטיס (כולם)‪ ,‬מחלת הפה והטלפיים (קוקסאקי ‪ ,)A‬צהבת ‪( A‬אנטרו)‪,‬‬
‫פריקרדיטיס (קוקסאקי ‪ ,)B‬פגמים בעובר (קוקסאקי ‪ ,B‬אקו)‪ .‬הטרופיזם של נגיפים אלה‬
‫למעי מוביל לכך שהדבקה נעשית בד"כ במסלול הפקו‪-‬אוראלי ומתרחשת בעיקר באפיתל‬
‫הלע‪ .‬אם יש בעיה במע' החיסון הנגיף יתפשט במורד מע' העיכול ותתרחש וירמיה שתוביל‬
‫להתפשטות הנגיף בדם‪ .‬לאחר וירמיה כל נגיף מדביק אתרים מסוימים בגוף‪ .‬לדוגמא ‪-‬‬
‫אנטרווירוס ידביקו כבד ויגרמו לצהבת ‪ ,A‬קוקסאקי ‪ A‬יגרום לזיהומי שריר לב וקוקסאקי ‪B‬‬
‫יגרום לזיהומי שרירי חזה‪.‬‬
‫•פוליו‪ :‬מוכרים ‪ 3‬סרוטיפים בעלי שונות גבוהה‪ ,‬אך הם גורמים לאותן תופעות קליניות בבני‬
‫אדם‪ .‬הנגיף הינו מאוד מדבק ויכולתו לעבור בצואה מאפשרת היווצרות מגיפות‪ .‬ברוב‬
‫הנדבקים תהיה מחלה קלה או הדבקה א‪-‬סימפטומטית‪ 5-8% ,‬יפתחו מחלה קשה הכוללת‬
‫כאבי גרון‪ ,‬חום‪ ,‬חולשה‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬הקאות‪ ,‬ולעתים מנינגיטיס‪ .‬מקרים אלה מסתיימים‬
‫בהחלמה‪ 1-2% .‬מהנדבקים יפתחו מחלה חריפה עם מעורבות ‪ CNS‬שגורמת לשיתוק‬
‫ולמוות‪ .‬ביטוי המחלה יכול להיות בי‪-‬פאזי – מחלה קלה וחולפת ולאחר מספר ימי‬
‫התאוששות התפתחות של מחלה חריפה‪.‬‬
‫הנגיף חודר דרך הלע‪ ,‬יוצא לזרם הדם (וירמיה ראשונה) ומופץ לאיברים שונים וללימפה‪.‬‬
‫בוירמיה שניה הנגיף חוצה את ה‪ ,BBB-‬נכנס לתאי עצב (טרופיזם) וגורם להרס שלהם‪.‬‬
‫פותחו שני חיסונים – ‪ – salk‬תרכיב מומת של שלושת הסרוטיפים שניתן ‪ IV‬ומספק חיסון‬
‫סיסטמי‪ – Sabin .‬נגיף מוחלש הניתן ‪ PO‬ומספק חיסון סיסמי וחיסון מקומי בלע ובדרכי‬
‫העיכול‪ ,‬מה שמספק תוצאות טובות יותר (נוצרים גם נוגדני ‪ .)IgA‬חסרונו של הנגיף המוחלש‬
‫הוא שהוא יכול להיות מופרש בצואה ולהדביק אנשים בעלי כשל חיסוני בהם הוא עלול לגרום‬
‫למחלה או לעבור מוטציות שיחזירו לו את הוירולנטיות שלו‪.‬‬

‫יחסי וירוס‪-‬מאכסן‬
‫•מבדילים בין מערכת אנוכית‪ ,‬בה הנגיף מגן אך ורק על תוצרים עצמיים‪ ,‬לבין מערכת לא‬
‫אנוכית‪ ,‬בה הנגיף מספק הגנה גם לנגיפים אחרים‪ .‬כדי לקיים הדבקה יעילה על הנגיף לקיים‬
‫‪ 3‬תנאים – ‪)1‬חדירה למאחסן ‪)2‬בקרה על מחזור התא והתרבות ‪)3‬התמודדות עם מערכת‬
‫החיסון‪.‬‬
‫התמודדות עם מע' החיסון נעשית ע"י שינוי הצגת אנטיגנים במעטפת (שפעת‪ ,)HIV ,‬לטנטיות‬
‫(הרפס) או יצור חלבונים המנטרלים או משנים את פעילות מע' החיסון‪.‬‬
‫•אפקט פתולוגי של נגיף יכול להגרם ע"י חלבונים טוקסיים של הנגיף הגורמים לליזיס תאי‪,‬‬
‫הרס התא המאחסן ע"י מע' החיסון שזיהתה זיהום תוך תאי ותגובות דלקתיות‪.‬‬
‫•מע' ה‪ IFN-‬מופעלת בין השאר ע"י המצאות רנ"א דו‪-‬גדילי בתא (רנ"א דו‪-‬גדילי לא קיים‬
‫באופן נורמלי בתא)‪ IFN .‬מתחיל קסקדה של אירועים תאיים שמובילים להסרת העיכוב מ‪-‬‬
‫‪ NFκB‬שהינו פרומוטר לגנים המקודדים ציטוקינים רבים‪ .‬במקביל קיים מנגנון נוסף לייצור‬
‫ציטוקינים שאינו תלוי ב‪ .IFN-‬קשירת ‪ IFN‬גורמת גם ליצירת אנזים ‪A)-synthetase( 2-5‬‬
‫שמייצר נוקלאוטידים לא תקינים שגורמים להפסקת סינטזת ‪ DNA‬וכן ליצירת ‪– ADAR‬‬
‫אנזים שהופך אדנוזין ברנ"א לאינוזין‪ ,‬מה שמוביל לתרגום שגוי של הרנ"א‪ ,‬ולהפעלת אנזים‬
‫נוסף שמפרק רנ"א‪ .‬וירוסים שונים מתמודדים עם מערכות אלו בצורות שונות‪ ,‬לדוגמא –‬
‫‪ HSV‬מסנטז נגזרות רנ"א פגומות שפועלות כאנטגוניסט ל‪ ADAR-‬ו‪ HIV-‬מייצר מעכבים‬
‫של האנזים שמפרק רנ"א בעקבות הפעלת ‪.ADAR‬‬
‫•מע' ה‪ TNF-‬יכולה להפעיל שני מסלולים מנוגדים בתא – אפופטוזיס או עיכוב אפופטוזיס‪.‬‬
‫לרצפטור ל‪ TNF-‬קיים מרכיב חוץ תאי אליו נקשר ה‪ TNF-‬ומרכיב תוך תאי של התמרת‬
‫הסיגנל‪ .‬חיבור של ‪ 3‬מולקולות ‪ TNF‬גורם לחיבור הרצפטורים והעברת אותות המובילים‬
‫לאפופטוזיס של התא‪ .‬במסלול אחר‪ TNF ,‬נקשר לרצפטור אחר‪ ,‬משפעל ‪ NFκB‬שמוביל‬
‫ליצירת חלבון מעכב אפופטוזיס – כך יש בקרה על פעולת האפופטוזיס המתווכת ע"י אותה‬
‫המולקולה‪ .‬קיים מסלול נוסף הגורם לשחרור החלק החוץ תאי של הרצפטור (ע"י פרוטאזות)‬
‫כך שהרצפטור תופס את הליגאנד מחוץ לתא ומונע היקשרות שלו לתא‪ .‬בסרטנים מסוימים‬
‫ובהדבקות ויראליות מסוימות יש הפעלה של פרוטאזות אלה וע"י כך מניעה של הרג התא ע"י‬
‫קישור ל‪ – TNF-‬הדבר מאפשר לתאים נגועים להמשיך לחיות למרות חומרים מעודדי‬
‫אפופטוזיס המשוחררים בסביבבתם‪ .‬נגיפים מסוימים (נגיפי ה‪ Pox-‬למשל) מייצרים חלבונים‬
‫בעלי דמיון לרצפטור ל‪ TNF-‬שמבוטאים ע"פ הממברנה התאית‪ ,‬אך אין להם מנגנון התמרת‬
‫סיגנל תוך‪-‬תאי‪ ,‬וכך מושג אפקט דומה – מניעת קישור יעיל של ‪ TNF‬לרצפטורים התאיים‪.‬‬
‫אותו המנגנון משמש נגיפים ע"י חיקוי רצפטורים לאינטרפרון וציטוקינים שונים וכן ע"י‬
‫עיכוב קספאזות תוך תאיות (מניעת אפופטוזיס)‪.‬‬
‫•מע' ה‪ :PKR-‬זהו קינאז שעובר דימריזציה ושפעול ע"י ‪ IFN‬או ‪ .dsRNA‬במצב פעיל ה‪PKR-‬‬
‫מעודד אפופטוזיס‪ .‬וירוסים שונים (‪ ,EBV‬אדנווירוס‪ ,HIV ,‬פוליו) פוגעים במע' זו בדרכים‬
‫שונות – יצירת ‪ dsRNA‬קצר הנקשר ל‪ PKR-‬אך מונע הפעלה שלו‪ ,‬פירוק מולקולות ה‪PKR-‬‬
‫או מנגנונים אחרים‪ ,‬פחות מובנים‪.‬‬
‫•עיכוב פרוטאוזום ע"י נגיפים נועד להבטיח את קיומם של החלבונים הויראליים וכן לצמצם‬
‫את כמות האנטיגנים המוצגים ע"פ התא‪ ,‬אשר עשויים לגרות את תאי מע' החיסון‪.‬‬
‫•מיקרו ‪ – RNA‬מקטעי רנ"א קצרים‪ ,‬קומפלימנטריים לאזורים לא מקודדים ב‪.mRNA-‬‬
‫בקומפלימנטריות מלאה יש זיהוי ע"י חלבונים בתא שגורמים לפירוק הרנ"א‪.‬‬
‫בקומפלימנטריות חלקית נגרמת הפסקה בסינטזת החלבון‪ ,‬אך הדבר גורם עיכוב ולא הרס‬
‫של המולקולה‪ .‬ניתן להחדיר מיקרו‪-‬רנ"א בעל התאמה מלאה (‪ )siRNA‬ובכך לגרום לביטול‬
‫ביטוי של גנים ספציפיים‪ .‬נראה כי צמחים משתמשים במנגנון זה כנגד נגיפים‪ ,‬אך לא ברור‬
‫אם יש שימוש במנגנון זה בתאים הומאניים‪ .‬נגיפים משתמשים במנגנון זה‪ ,‬בין השאר כדי‬
‫להשתיק ביטוי גנים מסוימים במצב לטנטי‪.‬‬

‫חצבת ‪Measles -‬‬

‫•נגיף רנ"א ממשפחת ‪ ,paramyxoviridae‬מדביק דרך דרכי הנשימה‪ .‬לפני התבטאות המחלה‬
‫יש וירמיה ראשונה בדם ווירמיה שניה באיברים‪ .‬נגיף יציב יחסית‪ ,‬עם תקופת דגירה הנעה‬
‫בין ‪ 10-14‬יום‪ .‬בד"כ אין הדבקה תת‪-‬קלינית‪ ,‬מחלה קלה תתבטא כחולשה למשך כ‪ 10-‬ימים‪.‬‬
‫‪ 95%‬מהנחשפים לנגיף נדבקים‪.‬‬
‫•סימני המחלה כוללים חום גבוה‪ ,‬פריחה שמתפשטת לגפיים כעבור ‪ 2-3‬ימים‪ ,‬שיעול‪ ,‬נזלת‪,‬‬
‫קונג'וקטיביטיס‪ ,‬פוטופוביה‪ ,‬אנורקסיה והרגשה כללית רעה‪ .‬במחלה ללא סיבוכים נראה‬
‫שיפור תוך כ‪ 10-‬ימים מהופעת הסימפטומים‪ .‬סימן אבחנתי ספציפי לחצבת הוא ‪koplik‬‬
‫‪ ,spots‬נקודות לבנות ברירית הפה המופיעות אחרי החום ולפני הופעת הפריחה‪ .‬ניתן גם‬
‫לראות פריחה ברירית (‪ ,enanthema‬דיאגנוסטי לחצבת)‪ ,‬ופריחה כללית (‪ .)exanthema‬לאחר‬
‫הופעת הפריחה הכללית ניתן לבצע בדיקות סרולוגיות‪.‬‬
‫•תת‪-‬תזונה הינה קו‪-‬פקטור חשוב להחמרת המחלה‪ .‬בחולים עם תת‪-‬תזונה ניתן לראות דלקת‬
‫ריאות קטלנית‪ ,‬דלקת אוזן חריפה‪ ,‬הופעות שלפוחיות בפה‪ ,‬דלקות עין המובילות לעיוורון‪,‬‬
‫פריחה המורגית בעור (חצבת שחורה) ושלשולים קשים (המחריפים את מצב תת‪-‬התזונה)‪.‬‬
‫מחלה זו גורמת לתמותה גבוהה באזורים בהם חיים אנשים רבים במצב תת‪-‬תזונה ואשר לא‬
‫מקבלים בהם חיסון‪.‬‬
‫•סיבוכים אפשריים מחצבת‪ :‬זיהום בקטריאלי משני (בעיקר עיניים ואוזניים)‪ ,‬דיכוי של מע'‬
‫החיסון שיוביל לראקטיבציה של נגיפים לטנטיים‪ ,‬דלקות ריאות (ממקור שניוני או מנגיף‬
‫החצבת)‪ ,‬אנצפליטיס‪ .subacute sclerosing pan-encephalitis) SSPE( ,‬אנצפליטיס מתחיל‬
‫כפיגור שכלי‪ ,‬מתקדם להתכווצויות לא רצוניות של שרירי שלד‪ ,‬שיתוק‪ ,‬עיוורון‪ ,‬תרדמת‬
‫ומוות‪.‬‬
‫•חיסון ניתן כחלק מהתרכיב המשולש (‪ .)MMR‬הביא לירידה משמעותית בתחלואה‪ ,‬אך גם‬
‫למצב בו יש הדבקה סאב‪-‬קלינית המהווה מאגר של הנגיף שעשוי לגרום להתפרצויות בקרב‬
‫אוכלוסיות לא מחוסנות‪.‬‬

‫חזרת – ‪Mumps‬‬
‫•כמו החצבת‪ ,‬גם נגיף זה הינו נגיף רנ"א ממשפחת ‪ paramyxoviridae‬בעל תקופת דגירה‬
‫ארוכה יחסית (‪ 18‬יום)‪ ,‬הדבקה דרך דרכי הנשימה ושתי וירמיות‪ .‬נגיף זה מתרבה לאט בגוף‪,‬‬
‫מה שמאפשר לאחוז גדול יחסית של הנדבקים עם מערכת חיסונית תקינה לעבור את ההדבקה‬
‫ללא סימפטומים (כשליש מהנדבקים הם א‪-‬סימפטומטיים)‪ .‬חולה עלול להיות מדבק כ‪6-‬‬
‫ימים לפני הופעת סימפטומים‪.‬‬
 ‫•סיבוכים אפשריים כוללים מנינגיטיס‪ ,‬מנינגו‪-‬אנצפליטיס‪ ,‬חירשות‪ ,‬פנקריאטיטיס (שעשויה‬
‫להתפתח לסכרת)‪ ,‬דלקת אשכים‪/‬שחלות (עלולה להוביל לעקרות במקרים נדירים)‬
‫ומיוקרדיטיס‪.‬‬

‫אדמת ‪Rubella-‬‬
‫•נגיף ‪ )+(RNA‬ממשפחת ‪ ,togaviridae‬קטן יחסית‪ ,‬בעל קפסיד ומעטפת‪ .‬הנגיף רגיש מאוד‬
‫לתנאי הסביבה (קור ויובש)‪ .‬לנגיף תקופת דגירה ממושכת יחסית (‪ 2-3‬שבועות)‪ .‬כרבע‬
‫מהמודבקים בנגיף הם א‪-‬סימפטומטיים‪ .‬בשאר המקרים המחלה היא מחלה קלה עם מעט‬
‫חום‪ ,‬התנפחות בלוטות לימפה‪ ,‬פריחה מוקו‪-‬פפולרית‪ ,‬דלקות לע ולחמית העין ודלקות‬
‫פרקים במבוגרים‪/‬מתבגרים‪.‬‬
‫•הנגיף אינו גורם לנזק נראה בתאים המודבקים‪ ,‬כך שקשה לזהות ע"פ ‪ ,CPE‬עם התקדמות‬
‫המחלה יש הגדלה של בלוטות לימפה מאחורי הצוואר ופריחה עורית אדומה‪.‬‬
‫•הנגיף יכול לחצות שליה ולהדביק עובר לאם נשאית‪ .‬במקרים אלו נראה סימפטומים מולדים‬
‫הכוללים חירשות‪ ,‬פגמים בלב‪ ,‬בעיות עיניים שונות‪ ,‬מיקרוצפלי (ופיגור שכלי) ובעיות גדילה‪.‬‬
‫בעיות אלה היו הגורם העיקרי ליצירת תרכיב כנגד המחלה‪ .‬הסימפטומים מופיעים בעיקר‬
‫אם הייתה הדבקה בטרימסטר הראשון‪ ,‬וככל שההדבקה בשלב מאוחר יותר‪ ,‬הסיכון וחומרת‬
‫המחלה בילוד יורדים‪ .‬מכאניזם הפגיעה בעובר הינו ע"י דלקת בכלי הדם הגורמת לירידה‬
‫באספקת החמצן לעובר‪ ,‬פגיעות כרומוזומליות בתאי העובר‪ ,‬עיכוב חלוקה של תאים‬
‫מודבקים – עיכוב בגדילת העובר‪ ,‬הרס נקרוטי של תאים ספציפיים (בעין למשל) ושקיעת‬
‫קומפלקסים של אנטיגן‪-‬נוגדן יחד עם הפעלת משלים הגורמים לנזקים ברקמות שונות‪ .‬ניתן‬
‫לאבחן הדבקה תוך רחמית ע"פ המצאות נוגדנים ובדיקת אבידיות (לקביעת מועד ההדבקה)‪,‬‬
‫כמו כן ניתן לאבחן לאחר הלידה ע"י תרבית שתן או דם‪.‬‬

‫‪Rotavirus‬‬
‫•נגיפים ממשפחת ‪ reoviridae‬בעלי ‪ dsRNA‬המחולק ל‪ 11-‬סגמנטים העוברים שחלופים‬
‫בינהם‪ .‬אין ממברנה ליפידית‪ ,‬דבר המקנה לנגיף עמידות לתנאי סביבה שונים הפוגעים‬
‫בממברנות‪ .‬הנגיף הינו נגיף ליטי‪ .‬יש ‪ 3‬קבוצות של הנגיף – ‪ A,B,C‬והם בין הגורמים‬
‫העיקריים לשלשולים חריפים בתינוקות ובילדים קטנים‪.‬‬
‫•הדבקה גורמת לחום‪ ,‬הקאות‪ ,‬כאבי בטן ושלשול מימי הנמשכים בד"כ כ‪ 10-‬ימים ועלולים‬
‫לגרום להתייבשות – גורם תמותה בעיקר במדינות מתפתחות‪ .‬הנגיף עשוי להתרבות גם בדרכי‬
‫הנשימה ולגרום לדלקת ריאות‪.‬‬
‫•טיפול במחלה כולל טיפול אנטי‪-‬ויראלי וכן טיפול תומך להחזרת נוזלים ואלקטרוליטים‪.‬‬
‫כיום יש נסיונות לפתח תרכיב‪ .‬חיסון שפותח בעבר גרם לסיבוכים בדרכי העיכול‪.‬‬

‫(‪human papiloma virus) HPV‬‬

‫•נגיף ממשפחת ‪ papovaviridae‬הכוללת ‪ 73‬סרוטיפים שונים הספציפיים למאכסן (בנ"א או‬
‫בע"ח)‪ .‬בנ"א נדבקים ב‪ HPV-‬שהוא נגיף דנ"א דו‪-‬גדילי‪ ,‬מעגלי וחסר מעטפת‪.‬‬
‫•הנגיף מתרבה בעור ובמוקוזות והוא חומק ממערכת החיסון כיוון שהוא מצוי מעל השכבה‬
‫הבזאלית באפידרמיס‪ .‬הרפליקציה של הנגיף מתחילה רק כאשר הוא נמצא בתאים בדרגת‬
‫התמיינות מאוד גבוהה (השכבה העליונה של העור‪ ,‬למשל) והוא מסוגל לייצר עד ‪10,000‬‬
‫חלקיקים בכל תא מאכסן על בסיס הדנ"א החוץ כרומוזומאלי שלו‪ .‬בתא מודבק נראה‬
‫עותקים רבים של הגנום הנגיפי בתוך הגרעין‪ ,‬אך בלי כניסה לגנום המאכסן‪ .‬בתאים‬
‫ממאירים יש אינטגרציה של הנגיף בגנום‪.‬‬
‫•הנגיף קשור בכמה ממאירויות‪:‬‬
‫‪ o‬בעור ‪ -‬יבלות שונות‪ ,‬ודיספלסיה שמתפתחת למצב ממאיר‬
‫‪o‬בראש ‪ ,laringial papiloma -‬גידול במיתרי הקול (נפוץ בילדים שנדבקו‬
‫מהאם בתעלת הלידה)‪ oral papiloma ,‬ו‪.conjuctival papiloma-‬‬
 ‫‪o‬גידולים אנו‪-‬ג'ניטליים ‪ -‬סרטן צוואר הרחם‪ ,‬הווגינה והאנוס‪ .‬סרטנים אלה‬
‫נגרמים ע"י הזנים ‪ 18 ,16‬ו‪ 31-‬והם מוגברים ע"י גורמים נוספים כגון‬
‫הדבקה ע"י הרפס‪ ,‬עישון וקרינת ‪ .UV‬לזנים כאלה יש פוטנציאל אונקוגני‬
‫גדול יחסית כי יש להם רצפי ‪ )CR (conserved regions‬אשר משנים את‬
‫הפנוטיפ של הוירוס כך שהעיכוב שלו על ‪ Rb‬יעיל יותר‪.‬‬
‫•אבחון מתבצע ע"י‪ - pap-smear :‬בצביעת ‪ ; papanicolao‬היברידיזציה ע"י ערכות המכילות‬
‫רנ"א משלים לדנ"א הנגיפי או ‪.PCR‬‬
‫•הטיפול כולל גלוטראלדהיד‪ ,‬חומצה סלצילית או הקפאה עם חנקן נוזלי לטיפול ביבלות‪,‬‬
‫‪ INF-γ‬לזיהומים חמורים יותר וצריבה של צוואר הרחם לזיהומים בצוואר הרחם‪.‬‬

‫‪Orthomyxoviridae‬‬
‫•משפחת נגיפים זו כוללת את נגיפי השפעת – ‪ .influenza A,B,C‬זנים ‪ A‬ו‪ B-‬הינם הפתוגנים‬
‫העיקריים‪ .‬זהו נגיף ‪ )-(ssRNA‬המחולק ל‪ 8-‬סגמנטים ומצוי במעטפת המכילה שני‬
‫גליקופרוטאינים – המגלוטינין (‪ )HA‬המאפשר חדירה לתאים ונויראמינידאז (‪ )NA‬החותך‬
‫חומצה סיאלית ואחראי על יציאת הנגיפים מהתא ועל כך שלא תיווצר אגרגציה של נגיפים‪.‬‬
‫•הנגיף חודר לתא ע"י קשירה לרצפטור וכניסה באנדוציטוזה‪ .‬בתוך הוזיקולה יש ירידה ב‪pH-‬‬
‫שמשפעלת חלבון ממברנלי המוביל לשחרור הגנום הנגיפי‪ .‬הנגיף עובר רפליקציה בגרעין‬
‫ומשתמש במנגנונים תאיים ע"מ לגרום לתא לתרגם את ה‪ mRNA-‬הנגיפי‪ .‬החלבונים‬
‫הממברנליים מוחדרים לממברנה התאית וחלבוני המבנה חוזרים לגרעין‪ ,‬יוצרים קפסידים‬
‫אליהם מוכנס גנום ויראלי שיוצא בהנצה בעודו לוקח עמו חלבונים ממברנליים‪.‬‬
‫•שפעת הינה מחלה מידבקת ואקוטית של דרכי הנשימה‪ ,‬וסימניה כוללים חום‪ ,‬חולשה‪ ,‬כאבים‬
‫ושיעול‪ .‬במצב רגיל הזיהום מוגבל לדרכי הנשימה‪ .‬סיבוכי המחלה כוללים החמרה של מחלות‬
‫ברקע (מחלות לב וריאות כרוניות‪ ,‬למשל)‪ ,‬זיהום חיידקי משני (בעיקר בשל פגיעה בתפקוד‬
‫הסיליות בדרכי הנשימה)‪ ,‬ושפעת חריפה‪ .‬שפעת חריפה כוללת חדירה של הנגיף לריאות‬
‫ולעתים למח ומתרחשת בעיקר בחולים עם כשל חיסוני‪ .‬לעתים יש הופעה של תסמונת גיליאן‬
‫בארה או תסמונת ריי‪.‬‬
‫•לשפעת זנים רבים הנוצרים ע"י שני מנגנונים עיקריים‪:‬‬
‫‪ – Antigenic drifto‬מוטציות נקודות בגנום‪ .‬יכול להיות אותו ‪ NA‬ואותו ‪HA‬‬
‫אך זנים שונים‪.‬‬
‫‪ – Antigenic shifto‬שחלוף גנטי בין סגמנטים‪ ,‬מציינים סוג ‪ NA‬ו‪ HA-‬בנוסף‬
‫למיספור הזן‪.‬‬
‫•הטיפול בשפעת – ככל שמקדימים בטיפול‪ ,‬כך משתפרת הפרוגנוזה‪ .‬מנגנוני התרופות‬
‫שבשימוש כוללים מניעת ירידת ה‪ pH-‬בוזיקולה ההתחלתית (פעיל רק נגד שפעת ‪ ,)A‬ועיכוב‬
‫‪( NA‬יעיל ופחות טוקסי)‪ .‬מניעה מושגת ע"י חיסון כנגד זנים אפידמיים ע"י תרכיב מומת או‬
‫מוחלש המשלב שני זנים של ‪ A‬וזן אחד של ‪ .B‬החיסון ניתן לאוכלוסיות בסיכון – חולי לב‬
‫וריאות גרוניים‪ ,‬מושתלים‪ ,‬צוות רפואי‪ ,‬אנשים מעל גיל ‪ 50‬וכו'‪.‬‬

‫‪Paramyxoviridae‬‬
‫•משפחת נגיפים זו כוללת ‪ 3‬סוגים – חזרת‪ RSV ,‬ו‪ .parainfluenza-‬נגיפים אלו הינם בעלי‬
‫‪ )-(ssRNA‬רציף והם בעלי מעטפת הכוללת חלבון ‪( HN‬המאגלוטינין‪+‬נויראמינידאז)‪ ,‬חלבון‬
‫‪ F‬האחראי לאיחוי תאים וחלבונים נוספים‪.‬‬
‫•נגיפי משפחה זו חודרים ע"י איחוי ממברנות ושחרור הנגיף לציטופלסמה‪ .‬הרנ"א מסונתז‬
‫בציטופלסמה‪.‬‬
‫•‪ - Parainfluenza‬גורמים לברונכיטיס ו‪ .croup-‬בד"כ מחלה קלה‪ ,‬אך תיתכן דלקת ריאות‪.‬‬
‫•‪ RSV‬גורם למחלה קלה בדרכי הנשימה‪ ,‬דלקת סימפונות או דלקת ריאות‪ .‬נגיף זה גורם‬
‫לאיחוי תאים ויצירת סינציטיום‪ .‬אחראי ליותר ממחצית מקרי דלקת הסימפונות בתינוקות‬
‫עד גיל שנתיים‪ .‬גורם תחלואה חשוב גם בקשישים ומדוכאי חיסון‪ .‬נמצא קשר בין הדבקה‬
‫בנגיף זה להתפתחות אסתמה ומחלות אלרגיות אחרות בדרכי הנשימה‪.‬‬
 ‫•‪ – Metapneumovirus‬גורם לדלקות בדרכי הנשימה‪ ,‬פוגע בעיקר בצעירים מאוד‪ ,‬קשישים‬
‫ומדוכאי חיסון‪.‬‬

‫‪Coronaviridae‬‬
‫• גורם חשוב בדלקות בדרכי הנשימה העליונות‪ .‬התפרסם במגפת ה‪ .SARS-‬נגיף ‪)+(ssRNA‬‬
‫בעל מעטפת‪ .‬דוגר כ‪ 10-‬ימים‪ ,‬סימפטומים עיקריים כוללים עליה בחום‪ ,‬שיעול וקשיי נשימה‪.‬‬
‫נגרם גם שלשול במנגנון לא ידוע‪.‬‬
‫•העברת ה‪ SARS-‬הייתה בעיקר ע"י צוות רפואי‪ ,‬בני משפחה ואנשים קרובים‪ .‬המקור העיקרי‬
‫הוא ככל הנראה חתולים‪ ,‬אך תיתכן העברה גם מחיות אחרות‪ .‬הנגיף עובר הרבה‬
‫רקומבינציות וניתן לראות שינויים בפתוגניות הנגרמים עקב מחיקות מקטעים גנטיים‪.‬‬
‫•למרות שלנגיף יש מעטפת הוא עמיד יחסית – עמיד בצואה ושתן עד ליומיים‪ .‬רגיש לסבוןף‬
‫ממסים אורגניים ומים חמים‪.‬‬

‫הפטיטיס‬
‫•נגיפים ממשפחות שונות שגורמים לנזק בכבד – הגורם המשותף הינו קליני‪ .‬כל הוירוסים‬
‫שגורמים להפטיטיס (צהבת) מתרבים בכבד ויש ממצאים קליניים משותפים שיכולים להופיע‬
‫– חולשה‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬עור ולחמית צהובים‪ ,‬שתן שחור‪ ,‬עליה באנזימי כבד (‪ALT, AST,‬‬
‫‪ ,)AKP‬ירידה באלבומין בסרום (נראה לאחר הדבקה כרונית בשל ‪ T1/2‬ארוך בדם)‬
‫•מרבית ההדבקות הן בצהבת נגיפית ‪ ,)A (62%‬אחריו צהבת ‪ )B (27%‬והשאר מתחלק בין‬
‫נגיפי צהבת ‪ C-G. HEV‬הוא גורם חשוב במגיפות על רקע מקורות מים מזוהמים‪.‬‬
‫•‪ HAV‬הינו נגיף ממשפחת ‪ ,picornaviridae‬בעל רנ"א חיובי‪ ,‬חסר מעטפת (שורד היטב בתנאי‬
‫חומציות)‪ .‬עובר פקו‪-‬אוראלית‪ ,‬מופרש בצואה לפני הופעת סימנים קליניים ושורד בביוב –‬
‫תנאי היגיינה חשובים לשליטה על התפשטות הנגיף‪ .‬מרבית הנדבקים הם מתחת לגיל ‪ ,5‬ב‪-‬‬
‫‪ 95%‬מהמקרים ההדבקה הינה סאב‪-‬קלינית‪ .‬בגילאים מאוחרים יותר כ‪ 75%-‬מפתחים‬
‫סימפטומים של צהבת‪ .‬הסימפטומים נגרמים כתוצאה מתגובת הגוף לנגיף‪ ,‬לכן נראה נוגדנים‬
‫רק עם התחלת המופע הקליני (קודם ‪ ,IgM‬אח"כ ‪ .)IgG‬במקרה של צהבת דוהרת יש הופעה‬
‫של נוגדנים עם ההדבקה ונראה הרס נרחב של הכבד שעלול להיות קטלני‪ .‬קיים חיסון יעיל‬
‫שהוריד באופן משמעותי את הארעות המחלה בארץ‪ .‬טיפול כולל מתן נוגדנים‪.‬‬
‫•‪ HBV‬הינו נגיף ממשפחת ‪ Hepadnaviridae‬שהינם ספציפיים לכבד‪ .‬נגיף ‪( dsDNA‬באופן‬
‫חלקי‪ ,‬הגדילים אינם שווים באורכם)‪ .‬הגנום מוקף קפסיד ומעטפת‪ .‬נגיף זה גורם למחלה‬
‫כרונית‪ .‬הנגיף עובר בדם ומוצריו‪ ,‬בדרכי המין ובלידה‪ .‬הנגיף הינו רגיש לתנאי הסביבה‪ ,‬כך‬
‫שהוא זקוק להעברה במגע צמוד‪ .‬הדבקה ראשונית בנגיף גורמת להופעת מחלה בכשליש‬
‫מהנדבקים וכ‪ 90%-‬מחלימים‪ .‬זמן הדגירה הינו ארוך ותלוי בכמות החלקיקים האינפטיביים‬
‫שהועברו – בין ‪ 45-180‬יום‪ 10% .‬מהנדבקים ממשיכים לשאת את הנגיף בצורה‬
‫פרסיסטנטית והנזק הנגרם לכבד הינו כתוצאה מהתגובה החיסונית ולא ישירות ע"י הנגיף‪.‬‬
‫הנזק הינו בעיקר שחמת כבד (החלפת רקמת כבד ברקמה פיברוטית) ובעיות הקשורות לירידה‬
‫בתפקודי כבד‪ .‬הנגיף מעודד התפתחות סרטן בכבד ע"י ייצור חלבון המשמש כאנהנסר כללי‬
‫המגביר שעתוק של גורמים תאיים רבים המשבשים את מעגל חיי התא‪ ,‬וכן של אונקוגנים‪.‬‬
‫ככל שהמחלה הראשונית חריפה יותר‪ ,‬תגובתהגוף תהיה רחבה יותר והסיכון להתפתחות‬
‫זיהום פרסיסטנטי יורד‪ .‬כאשר התגובה החיסונית היא חלשה‪ ,‬המחלה הראשונית הינה קלה‬
‫יותר או א‪-‬סימפטומטית‪ ,‬אך הסיכון לזיהום פרסיסטנטי גדל‪ ,‬ולכן ילדים מתחת לגיל ‪5‬‬
‫מצויים בסכנה גדולה יותר להתפתחות מחלה כרונית‪.‬‬
‫הנגיף מבטא מספר אנטיגנים – חלבון מעטפת ‪ ,S‬חלבוני ליבה‪ ,‬וחלבונים נוספים המתבטאים‬
‫רק בפירוק הנגיף‪ .‬גם ה‪ DNA-‬הנגיפי מזוהה כאנטיגן לפעמים‪ .‬הנגיף מייצר חלקיקים רבים‬
‫שאינם אינפקטיביים (אינם מכילים גנום) והם מהווים מנגנון הגנה מפני מע' החיסון‬
‫ש"מבזבזת" מאמצים על חלבונים שאינם מכילים גורם אינפקטיבי‪.‬‬
‫דיאגנוזה אפשרית ע"פ בדיקות אנטיגנים שונים ונוגדנים כנגדם‪ ,‬כאשר סדר הופעתם קבוע‬
‫וניתן ללמוד ממנו על הזמן שעבר מההדבקה‪ .‬טיפול כולל מתן אינטרפרון‪ ,‬אנלוגים‬
‫לנוקלאוטידים שעוצרים את הפולימראז הנגיפי ומתן נוגדנים לחולים לפני השתלה‪ .‬קיים‬
‫חיסון אפקטיבי‪.‬‬
‫•‪ HDV‬הינו נגיף טפילי של ‪ – HBV‬הוא אינו יכול להדביק בלעדיו‪ .‬זהו נגיף רנ"א שלילי שנכנס‬
‫לתאים כשהוא עטוף באנטיגן המיוצר ע"י ‪ .HBV‬דיאגנוזה נעשית ע"י איתור נוגדנים‬
‫ספציפיים וחולי ‪ HBV‬נמצאים במעקב מתמיד על מנת לאתר הדבקה‪ .‬הדבקה ב‪ HDV-‬בנשא‬
‫‪ HBV‬תביא להתפרצות מחלה אקוטית‪ .‬הדבקה ב‪ HBV-‬ו‪ HDV-‬באותו הזמן גורמת‬
‫להדבקה ראשונית חריפה יותר ומקטינה את הסיכויים לנשאות כרונית‪.‬‬
‫•‪ – HCV‬נגיף רנ"א חיובי ממשפחת ‪ ,flaviviridae‬עטוף קפסיד ומעטפת הגורם להדבקה‬
‫כרונית‪ ,‬בעיקר ממנות דם נגועות‪.‬חצי מהנדבקים הופכים לנשאים כרוניים‪ ,‬מתוכם ‪ 75%‬הם‬
‫נשאים פעילים – ניתן לאתר רנ"א נגיפי בדמם‪ .‬הנגיף מתאפיין בשונות גנוטיפית גבוהה‬
‫המסייעת לו בהתחמקות ממע' החיסון‪ .‬המחלה פחות חריפה מאשר בצהבת ‪ ,B‬אך גם כאן‬
‫יכולים להגרם שחמת כבד וסרטן כבד‪ .‬מחלה עשויה להתפתח ‪ 10-20‬שנה לאחר ההדבקה‬
‫הראשונית‪ .‬השינויים הגנוטיפים בתגובה לפעילות מע' החיסון מביאים לתנודות ברמת הנגיף‬
‫בדם‪ ,‬כך שלעתים נראה חולה כרוני עם רמות נגיף נמוכות שלא יאותרו בדם‪.‬‬
‫טיפול ע"י אינטרפרון ואנלוג נוקלאוטידים‪.‬‬
‫•‪ – HEV‬נפוץ במזרח הרחוק‪ ,‬מהווה ‪ 15%‬מההדבקות שאינן מ‪ HAV-‬ו‪.)HBV (NANB-‬‬
‫מועבר כמו ‪( HAV‬מים מזוהמים‪ ,‬צואה)‪ .‬תקופת דגירה של כ‪ 40-‬יום ויותר שבסופה מחלה‬
‫שיכולה להחמיר עם הגיל‪ .‬התמותה מנגיף זה הינה כ‪ ,2%-‬אך הוא מסוכן בעיקר בנשים‬
‫בהריון – כרבע מהחולות מתות מהמחלה‪ .‬אין טסט סרולוגי יעיל – אבחנה ע"פ ‪.PCR‬‬

‫‪Gene Therapy‬‬
‫•השימוש בדיאגנוזה גנטית לפני לידה ואצל חולים קיים כיום בצורה נרחבת‪ .‬בשנים האחרונות‬
‫החלו נסיונות בריפוי פגמים גנטיים ברמת הגנים‪ .‬ריפוי גנטי דורש זיהוי של גן פגום והחדרת‬
‫רצף מתקן לתאים בהם בא הפגם לידי ביטוי ‪ .‬שיפור בכלים דיאגנוסטיים יביא לירידה בצורך‬
‫בריפוי גנטי‪ ,‬אך נכון להיום‪ ,‬ישנן מחלות רבות שאינן מתגלות בשלב העוברי ובנוסף יש‬
‫שינויים גנטיים המתרחשים בתאים סומאטיים במהלך החיים‪ ,‬כמו השינויים המובילים‬
‫להווצרות סרטן‪ .‬תרפייה גנטית יכולה להתבצע בתאי מין‪ ,‬כך שפגם גנטי לא יעבור לצאצאים‪,‬‬
‫או בתאים סומאטיים‪ ,‬על מנת לתקן פגם קיים‪.‬‬
‫•החדרת גנים ע"י נגיפים הינה תחום מרכזי בתרפיית גנים‪ ,‬כיוון שבמהותם‪ ,‬נגיפים מסוימים‬
‫הם בעלי יכולת החדרת גנים והדבקת תאים רבים‪ .‬בנוסף‪ ,‬ניתן לכוון נגיפים לתאים מסוימים‬
‫בלבד‪ .‬הנגיפים בהם מתרכזים לצרכי ריפוי גנטי הם רטרווירוסים‪ ,‬אדנווירוס ונגיפים דומים‬
‫לאדנווירוס‪ ,poxviridae ,‬ו‪ .HSV-1-‬כיום מתמקדים מרבית הניסויים בריפוי סרטן‪.‬‬
‫•טרנסגן הוא הגן התקין אותו רוצים להחדיר למערכת ההומאנית הפגומה‪ .‬טרנסגן מכיל את‬
‫הרצף המקודד את הגן הספציפי (‪ ,)cDNA‬אינטרונים סביב הגן ורצפים המשמשים‬
‫כפרומוטרים ואנהנסרים‪ .‬פרומוטר יכול להיות קונסטיטוטיבי או מופעל ע"י גורם ספציפי‪,‬‬
‫אנדוגני או חיצוני‪.‬‬
‫•החדרת הגנים יכולה להתבצע ישירות לחולה או לתאים שהוצאו מהחולה ויוחזרו אליו לאחר‬
‫החדרת הגן‪ .‬תאי המטרה הם בד"כ תאי גזע שיהוו בסיס ליצירת תאים רבים‪.‬‬
‫•אדנווירוסים משמשים כוקטור נוח כיוון שהרצפטורים התאיים אליהם הם נקשרים‬
‫מבוטאים באופן אוניברסלי ברקמות השונות בגוף‪ .‬לצורך השימוש בו מוציאים ממנו מספר‬
‫גנים וירולנטיים – הגנים אותם מוציאים תלויים בסוג הטיפול הנדרש – ריפוי גנטי לעומת‬
‫טיפול בתאים סרטניים למשל‪ .‬אדנווירוס מדביק תאים מתחלקים ושאינם מתחלקים‪ ,‬עובדה‬
‫המהווה יתרון נוסף לשימוש בו‪ ,‬כמו כן ניתן לייצר אותו בכמות גדולה בקלות יחסית והוא‬
‫בדרך כלל לא גורם למחלות בחולים עם מע' חיסון תקינה‪.‬‬
‫•בניגוד לאדנווירוס‪ ,‬בו האפיזום נעלם לאחר מספר מחזורי חלוקה‪ ,‬כיוון שאינו עובר‬
‫אינטגרציה לתוך הגנום התאי‪ ,‬רטרווירוסים מחדירים את הגנום שלהם לתוך הגנום התאי כך‬
‫שהוא מחזיק מעמד לאורך זמן‪ .‬לנטיוירוסים מאפשרים הדבקה של תאים לא מתחלקים‬
‫(בניגוד לשאר הרטרווירוסים) מה שמהווה יתרון לטיפולים מסוימים‪.‬‬
‫•ריפוי סרטן ‪ -‬מנגנונים בהם מנסים לטפל בתאים סרטניים כוללים‪:‬‬
‫‪o‬החדרת גנים המקודדים מעכבי גדילה (‪ – )Rb, P53‬בתאים שאינם סרטניים‬
‫לא תהיה להם השפעה‪ ,‬ותאי סרטן יעברו אפופטוזיס‪ .‬ניתן גם להחדיר גנים‬
‫שיגרמו לעליה בביטוי ‪ BAX‬או ירידה בביטוי ‪ BCL2‬אשר יביאו גם הם‬
‫לאפופטוזיס‪.‬‬
 ‫‪o‬החדרת חלבונים דומיננטים שיגרמו לתא לבטא רצפטורים פגומים לפקטורי‬
‫גדילה (ללא פעילות תוך תאית) שיגרמו בסופו של דבר למות התא‪ .‬החדרה‬
‫לתא בריא תגרום גם לו למוות‪ ,‬כך שיש למצוא דרכים לכוון את הטיפול‬
‫תאים סרטניים בלבד‪.‬‬
‫‪o‬החדרת גנים לתאי גזע המבטאים משאבות המוציאות תרופות מסוימות‬
‫הניתנות ככימותרפיה מאפשרת טיפול יותר אגרסיבי שבסופו תאי הגזע‬
‫שורדים‪.‬‬
‫•בניסויים שנערכו בילדים עם כשל חיסוני מולד (‪ )SCID‬הוחדר טרנסגן המקודד לחלבון‬
‫שחסר במחלה‪ .‬מספר ילדים שיקמו את מע' החיסון‪ ,‬אך פיתחו לאחר מכן לוקמיה של תאי ‪,T‬‬
‫כיוון שהטרנסגן נכנס לאינטרון מסוים וגרם שם להתפתחות הלוקמיה‪ .‬מניסוי זה התברר כי‬
‫החדרת הגנים ע"י ‪ RT‬ואינטגראז אינה רנדומלית‪ ,‬אלא מושפעת מגורמים אפיגנטיים שונים‬
‫– עובדה זו מקשה על טיפול עם טרנסגנים מסוימים‪ ,‬אך עשויה גם לעזור כאשר יש צורך‬
‫להחדיר גן במיקום ספציפי‪.‬‬

‫‪Hemorrhagic fever viruses‬‬

‫•ארבווירוסים ‪ -‬החלוקה אינה ע"פ מאפיינים של הנגיף אלא ע"פ אופן ההעברה – נגיפים אלו‬
‫מועברים ע"י פרוקי רגליים וגורמים לשתי תופעות עיקריות‪ :‬קדחת נגיפית ואנצפליטיס‪.‬‬
‫הנגיפים הם נגיפי ‪ ,ssRNA‬רובם חיוביים‪ .‬דוגמא לארבווירוס הינו הוירוס הגורם לקדחת‬
‫הצהובה (ממשפחת ה‪ )flaviviridae-‬שמועבר ע"י יתושים מאדם לאדם‪ .‬באפריקה אותו הנגיף‬
‫מועבר לקופים ע"י זבובים ומקופים לבני אדם ע"י יתושים‪.‬‬
‫•נגיפים הגורמים לקדחת המורגית מחלוקים ל‪ 4-‬קבוצות עיקריות‪:‬‬
‫‪ – Arenaviridaeo‬מראה דמוי חול ב‪ ,EM-‬גורם לקדחת לאסה ומגוון מחלות‬
‫שונות ברחבי העולם‬
‫‪ – Bunyaviridaeo‬גורם ל – ‪ ,Rift valley fever‬סינדרומים ריאתיים‪ ,‬קדחת‬
‫המורגית מלווה בסינדרום כלייתי ואנצפליטיס‪.‬‬
‫‪ – Filoviridaeo‬נגיפי האבולה ומרבורג‪.‬‬
‫‪ – Flaviviridaeo‬קדחת צהובה‪ ,‬קדחת הנילוס‪ ,‬קדחת דנגה‪ .‬בד"כ גורם‬
‫למחלה קלה‪ ,‬אך יכול לגרום לאנצפליטיס‪.‬‬
‫•נגיף האבולה גורם לקדחת המורגית חריפה‪ .‬נגיף זה הוא וריאנט של נגיף מרבורג שהתגלה‬
‫לפניו וגרם להתפרצות בזאיר ב‪ .1976-‬המחלה קטלנית עבור בני אדם וקופים‪ ,‬ומשערים כי‬
‫ישנם חיות מאגר נוספות בהן הנגיף אינו קטלני‪ .‬המחלה מועברת באירוסול‪ .‬הנגיף הינו בעל‬
‫‪ ,)-(ssRNA‬בסגמנט יחיד‪ ,‬וישנם מספר זנים (מחולקים ע"פ אזורים בהם התגלו –‬
‫התפרצויות מתרחשות כמעט אך ורק באפריקה)‪ .‬הנגיף דוגר בין ‪ 2-21‬יום והמחלה הנגרמת‬
‫כוללת כאבי ראש‪ ,‬פרקים‪ ,‬שרירים וגרון‪ ,‬חולשה כללית‪ ,‬שלשולים‪ ,‬הקאות וכאבי בטן‪ .‬לאחר‬
‫זמן מסוים יש לחולים עיניים אדומות‪ ,‬פריחה ודימומים תת‪-‬עוריים ותוך‪-‬רקמתיים‪ .‬חלק‬
‫מהחולים מצליחים להתגבר על הזיהום‪ ,‬אך חולים בהם התגובה החיסונית לא הייתה מספיק‬
‫מהירה ימותו תוך כשבוע‪ .‬אין טיפול מוכר לנגיף‪ ,‬פרט לטיפול תומך‪ .‬כיוון שהמחלה מדרדרת‬
‫במהירות אין אפשרות לאבחון סרולוגי בד"כ‪ ,‬וגם האבחנה הקלינית (במקרים הראשונים‬
‫במגיפה) קשה‪ ,‬כיוון שהסימפטומים הראשוניים הם כלליים‪ .‬בידוד חולים הוא קריטי על מנת‬
‫למנוע הווצרות מגפות‪ .‬הנגיף אינו ליטי‪ ,‬אלא יוצא בהנצה מתוך תאים‪ .‬הוא מתרבה באנדותל‬
‫קפילרי‪ ,‬וההנצות המרובות של חלקיקי הנגיף גומרים להחלשות הממברנה התאית והקשרים‬
‫בין תאי האנדותל‪ ,‬מה שמוביל לדליפת דם מהקפילרות לחלל החוץ תאי‪.‬‬
‫•‪ Arenavirus‬וקדחת לאסה‪ :‬נגיף המצוי במכרסמים בכל העולם‪ .‬מכיל ‪ ssRNA‬בשני‬
‫סגמנטים המאורגנים בצורת ‪ .ambisense‬ההדבקה בד"כ ע"י צואת מכרסמים שנכנסת‬
‫כאירוסול‪ .‬הנגיף מתרבה בריאות ובבלוטות לימפה ואיברים הסמוכים לריאות‪ .‬מקרופג'ים‬
‫נדבקים ראשונים‪ ,‬אך הנגיף חודר גם לתאי אפיתל ולפרנכימה של הרקמה המודבקת‪ .‬לנגיף‬
‫תקופת דגירה של כ‪ 10-‬ימים שלאחריה מתחילה מחלה עם סימפטומים דמויי אבולה‪ ,‬אך‬
‫באופן פחות חריף‪ .‬כ‪ 15%-‬מהחולים מתים מהמחלה‪ ,‬וסיבוך נפוץ שלה הינו חירשות‪.‬‬
‫•‪ – Dengue Fever‬מחלה הנגרמת ע"י ‪ 4‬זנים שונים של נגיפים ממשפחת ‪ .flavivirus‬נוגדנים‬
‫נגד זן אחד לא מסייעים בהדבקה מזן אחר‪ ,‬אלא גומרים להחמרת המחלה – יש ייצור נוגדנים‬
‫מוגבר בשל חשיפה קודמת‪ ,‬אך הם לא מנטרלים את הנגיף אלא יוצרים קומפלקסים‬
‫ששוקעים וגומרים נזק לרקמות‪ .‬המחלה מועברת ע"י יתושים וקרציות (לא באירוסול)‪ .‬הנגיף‬
‫מדביק בהתחלה מקרופג'ים ולאחר מכן מביא לפגיעה בכבד‪ ,‬טחול‪ ,‬לימפה‪ ,‬מח ואנדותל‪.‬‬

‫נגיפי אנצפליטיס‬
‫•אנצפליטיס נגיפי הינו זיהום הפוגע בפרנכימה של המח (בניגוד למנינגיטיס שפוגע בקרומי‬
‫המח) וגורם לשינויי הכרה ולהתכווצויות לא‪-‬רצוניות‪ .‬אנצפליטיס ויראלי הוא בד"כ מחלה‬
‫חמורה‪.‬‬
‫•בין הוירוסים הגורמים לאנצפליטיס קיימים הארבווירוסים שמועברים מחיות מאגר לבני‬
‫אדם ע"י חרקים (בד"כ לא עוברים בין בני אדם ע"י חרקים‪ ,‬אלא במקרים של וירמיה עם‬
‫רמות נגיפים גבוהות בדם – ‪ yellow fever‬יוצא דופן כיוון שעובר מאדם לאדם ע"י חרקים)‪.‬‬
‫הנגיפים חודרים למקרופג'ים‪ ,‬ואם הם עוברים את ה‪ BBB-‬תיתכן הווצרות אנצפליטיס‪.‬‬
‫•‪ α-virus‬הינו נגיף ממשפחת ‪ togaviridae‬בעל רנ"א חיובי –מתורגם לחלבון ישירות עם‬
‫כניסתו לתא‪ .‬גורם ל‪.equine encephalitis-‬‬
‫•‪ – Flavivirus‬משפחת נגיפים הדומה לנגיפי ‪ .picorna‬גורמים לקדחות מסוגים שונים‪ ,‬בינהן‬
‫קדחת המורגית וקדחות הכוללות אנצפליטיס – אנצפליטיס יפני‪ ,‬קדחת הנילוס המערבי ועוד‪.‬‬
‫•כלבת (‪ – )Rabies‬זהו נגיף הפוגע במע' העצבים המרכזית וגורם לאנצפלומיאליטיס המוביל‬
‫למוות‪ .‬נמצא ברוק של חיות נגועות ויכול לעבור בנשיכה‪ ,‬שריטה‪ ,‬ליקוק או אירוסול‪ .‬הנגיף‬
‫בעל יכולת לחדור מבעד למוקוזות‪ .‬הנגיף קטלני כמעט ב‪ 100%-‬ועובר ע"י יצירת דחף נשיכה‬
‫בנשאים‪ ,‬כמו כן עטלפים משמשים חיית מאגר שאינה נפגעת באופן קטלני מהנגיף‪ .‬הנגיף‬
‫גורם לזיהום שרירים באתר ההדבקה (אם עבר בנשיכה) ולפגיעה במע' העצבים המרכזית‪.‬‬
‫תקופת הדגירה עד לפגיעה במע"מ תלויה במרחק של אתר הנשיכה מהמח‪ ,‬כיוון שהנגיף‬
‫מתקדם לאורך מע' העצבים הפריפרית‪ .‬דיאגנוזה מתבססת בד"כ על סיפור מקרה‪ .‬השלב בו‬
‫ניתן לראות סימנים מתרחש לאחר שהנגיף הגיע למח – ניתן לראות ‪ – CPE‬גופיפי נגרי‬
‫בנוירונים נגועים‪ .‬החולים שורדים עד מספר שבועות מהופעת סימפטומים מוחיים עד למוות‪.‬‬
‫סימפטומים כוללים הידרופוביה‪ ,‬איבוד הכרה‪ ,‬חוסר יכולת לבלוע רוק (מכאן תופעת הריור)‬
‫ודחף נשיכה‪ .‬נגיף הכלבת מורכב מ‪ )-(ssRNA-‬והוא אינו ליטי – נקשר לרצפטורים‬
‫ניקוטיניים ולרצפטורים אחרים המבוטאים ע"פ נוירונים ונכנס בפינוציטוזה‪.‬‬
‫•נגיפים נוספים שיכולים לגרום לסיבוכים במעק העצבים המרכזית כוללים נגיפים ממשפחת‬
‫ה‪ ,picorna-‬נגיף החצבת ונגיפים משפחת ההרפס (‪ HSV‬ו‪ VZV). HTLV-‬גורם להופעת‬
‫סרטן ואנצפלופתיות‪ ,‬בעיקר בחולי איידס‪.‬‬
‫•‪ – Progressive Multifocal Leukoencephalopathy‬נגרם ע"י נגיף ‪ JC‬הגורם להרס של‬
‫המיאלין במע"מ‪ .‬זהו נגיף המצוי בקרב מרבית האוכלוסיה ופוגע רק בחולים‬
‫אימונוסופרסיביים‪ .‬זהו נגיף נטול מעטפת בעל ‪ .dsDNA‬זיהום ע"י נגיף זה יכול להיות‬
‫פרמיסיבי (הוירוס מתרבה בתאים המארחים) או לא פרמיסיבי – אז הנגיף מייצר חלבונים‬
‫שגורמים לאנצפלופתיה‪.‬‬

‫‪Poxviridae‬‬
‫•‪ – Smallpox‬זהו הנגיף הגורם לאבעבועות שחורות‪ ,‬מחלה שארגון הבריאות העולמי הכריז‬
‫כי הודברה וכיוון שכך הופסק החיסון כנגדה‪ .‬החשש העיקרי כיום הוא שימוש בנגיף בלוחמה‬
‫ביולוגית – האוכלוסיה לא מחוסנת‪ ,‬הנגיף עמיד מאוד ואחוזי התמותה ממנו מגיעים עד לכ‪-‬‬
‫‪ 50%‬מהנדבקים‪.‬‬
‫•זהו נגיף בעל ‪ dsDNA‬לינארי המצוי בתוך ליבה שעטופה בסה"כ ב‪ 3-‬ממברנות‪ .‬תקופת‬
‫הדגירה של הנגיף בגוף נמשכת כשבועיים בהם אין סימפטומים קליניים למעט חום המופיע‬
‫בין ‪ 2-4‬ימים לפני הופעת השלפוחיות (‪ .)prodrome‬הנגיף חודר דרך מוקוזות ומתרבה בהן‬
‫ובמע' הלימפה לפני היציאה לדם‪ .‬הסימפטומים הראשונים לאחר החום כוללים הופעת‬
‫שלפוחיות בפה (יום לאחר הופעת החום)‪ ,‬ולאחר יום נוסף אבעבועות עם שקע במרכזן‬
‫המופיעות על הפנים והגפיים‪ .‬כל השלפוחיות נמצאות תמיד באותו שלב (מסונכרנות)‪ .‬משלב‬
‫הופעת השלפוחיות בפה האדם מדבק‪ ,‬ובסופו של דבר הנגיף מביא לחוסר תפקוד באיברים‬
‫שונים ולמוות‪.‬‬
‫•למחלה ‪ 4‬מופעים שונים‪:‬‬
‫‪ V.majoro‬גורם להופעת המחלה הקלאסית‬
 ‫‪ V.minoro‬גורם למחלה פחות קטלנית שגורמת במקרים רבים לעוורון באחת‬
‫או בשתי העיניים‪.‬‬
‫‪ – Flato‬נגרם ע"י אותו הנגיף‪ ,‬אך מופע שונה של המחלה ככל הנראה בשל‬
‫שוני בתגובה החיסונית – מופיעים נגעים שטוחים ורכים המתפתחים לאט‬
‫יחסית‪ ,‬ומחלה קשה המובילה למוות בקרב ‪ 50%‬מהנדבקים‪ ,‬גם באנשים‬
‫מחוסנים‪.‬‬
‫‪o‬המורגי – מתרחש בפחות מ‪ 3%-‬מהחולים וגורם לדימומים על הפנים‬
‫והידיים‪ .‬יש מעט נגעים ומרבית החולים מתים‪.‬‬
‫•סיבוכי המחלה כוללים זיהומים בקטריאליים משניים‪ ,‬קשיי נשימה‪ ,‬אנצפליטיס‬
‫וארתריטיס‪.‬‬
‫•החיסון יעיל אך לא ניתן לתת אותו לנשים בהריון‪ ,‬לחולים עם פגם חיסוני או לחולים עם‬
‫בעיות עור מסוימות‪ .‬החיסון יעיל גם מספר ימים לאחר ההדבקה‪ ,‬מה שמאפשר חיסון חירום‬
‫במקרה של התפרצות מחודשת‪ .‬לטיפול במחלה ניתן לתת נוגדנים מאנשים מחוסנים (לא‬
‫שמיש) או תרופות אנטי‪-‬ויראליות בעלות טוקסיות גבוהה (‪.)cidofovir, IDU‬‬

‫‪HIV‬‬
‫•נגיף ה‪ HIV-‬הינו נגיף ‪ ssRNA‬חיובי דיפלואידי‪ ,‬בעל ‪ RT‬ואינטגראז‪ ,‬הגורם לתסמונת הכשל‬
‫החיסוני הנרכש ‪AIDS -‬‬
‫•טרם נמצאה תרופה למחלה‪ ,‬אך ישנם מספר טיפולים המאפשרים הארכה של התקופה בה‬
‫אדם מודבק בנגיף אך מערכת החיסון שלו פעילה‪.‬כאשר הכמות יורדת מתחת לסף קריטי‪,‬‬
‫האדם מפתח כשל חיסוני‪.‬‬
‫•כמות תאי ה‪ T-‬יורדת בעקבות תגובת מערכת החיסון כנגד תאים מודבקים‪ .‬לנגיף יש‬
‫טרופיזם לתאי ‪ ,+T CD4‬מקרופג'ים ותאי מיקרוגליה‪ .‬זנים שונים של הנגיף הינם בעלי‬
‫טרופיזם שונה (ע"פ סוג הרצפטור אליו הם נקשרים)‪ .‬הנגיף מתפשט בין תאים ע"י הנצה‪,‬‬
‫חלוקת תאים מודבקים ויצירת סינציטיום המחבר מספר תאים‪.‬‬
‫•נגיף ה‪ HIV-‬הינו בעל יכולת מסוימת לפגוע ברקמות‪ ,‬אך בד"כ מוות מהמחלה נגרם בעקבות‬
‫זיהומים אופורטוניסטיים ולא ישירות מהנגיף‪.‬‬
‫•סימני המחלה העיקררים כוללים תופעות כלליות כמו חום‪ ,‬אובדן משקל ושלשולים; תופעות‬
‫נוירולוגיות ודמנציה‪ ,‬זיהומים אופורטוניסטיים (פנאומוציסטיס קריני‪ ,‬קריפטוקוקוס‪,‬‬
‫שלבקת חוגרת‪ HPV ,‬ועוד רבים) וגידולים מסוימים (קפושי סרקומה הינו אופייני)‪.‬‬
‫•הטיפול במחלה כיום הינו שילוב ("קוקטייל") של מספר תרופות – מעכבי ‪ – RT‬לא אנלוגיים‬
‫ואנלוגים לנוקלאוזידים שונים (מחליפים בינהם ע"מ למנוע תופעות טוקסיות ופיתוח עמידות‬
‫בנגיף) ומעכבים של הפרוטאז הנגיפי‪ .‬הקוקטייל המקובל כיום כולל שני מעכבי ‪ RT‬ומעכב‬
‫פרוטאז אחד בו זמנית‪.‬‬

‫תרופות אנטי‪-‬ויראליות‬
‫•כיוון שנגיפים משתמשים בתאי המארח ובמנגנונים החיוניים לחיי התא‪ ,‬קשה לפגוע בנגיפים‬
‫ללא פגיעה בתאים המודבקים עצמם‪ ,‬ואכן‪ ,‬מנגנוני ההגנה של הגוף כנגד נגיפים הינם‬
‫אינדוקציה של אפופטוזיס בתאים נגועים‪.‬‬
‫•הדרישות מתרופות אנטי‪-‬ויראליות כוללות ספציפיות מקסימלית לתאים המודבקים (כלל‬
‫שהתרופה פחות ספציפית‪ ,‬הטוקסיות שלה עולה); הגעה לאתר הפעולה – יכולת חדירה‬
‫לתאים הרלוונטים; חמיקה ממנגנוני פירוק שונים בגוף‪.‬‬
‫•שימוש יתר בתרופות יוצר נגיפים עמידים‪ ,‬והדבר מחייב (בהתאם לסוג הנגיף‪ ,‬רמתו בגוף וסוג‬
‫התרופה) טיפול משתנה או טיפול במספר תרופות בעלי מנגנון שונה בו זמנית‪.‬‬
‫•כיוון שהנגיף אינו דבר חי‪ ,‬לא ניתן להרגו אלא רק לעכב את השכפול שלו‪ .‬משתמע מכך שאם‬
‫יש נגיפים בגוף בגמר הטיפול‪ ,‬הם יוכלו להמשיך ולהשתכפל עם הפסקתו‪ .‬בנוסף – נגיף לטנטי‬
‫אינו רגיש לטיפול שמונע שכפול כיוון שאינו משתכפל‪ .‬כיוון שכך‪ ,‬מנגנוני מערכת החיסון‬
‫חיוניים ע"מ לנטרל סופית את הנגיף‪ ,‬ומצבי אימונו‪-‬סופרסיה יובילו לקושי בהתגברות על‬
‫זיהום ויראלי‪ .‬כדי להתמודד עם חולשה במנגנונים האנטי‪-‬ויראליים של מערכת החיסון ניתן‬
‫לתת נוגדנים חיצוניים‪ IFN ,‬ושלל חומרים אחרים המגבירים את מע' החיסון התאית‪.‬‬
 ‫•אתרי הפעולה של תרופות אנטי‪-‬ויראליות‪:‬‬
‫‪o‬מניעת קישור לתא המאחסן‪.‬‬
‫‪o‬מניעת חדירה לתא המאחסן‪.‬‬
‫‪o‬מניעת ‪ uncoating‬של הגנום הנגיפי‪.‬‬
‫‪o‬פגיעה בסינטזת דנ"א‪/‬רנ"א‪.‬‬
‫‪o‬פגיעה בהרכבת ויריונים‪.‬‬
‫‪o‬פגיעה בחלבונים חיוניים לנגיף (פרוטאזות‪ ,‬למשל)‪.‬‬
‫•מספר תרופות אנטי‪-‬ויראליות עיקריות‪ :‬מעכבי ‪( RT‬אנזים שאינו קיים בתאים הומאניים‪,‬‬
‫ייחודי לרטרווירוסים) ‪ ,AZT -‬מעכבי פרוטאזות ויראליות ‪ ,saquinavir -‬אנלוגים לבסיסים‬
‫המעכבים פולימראזים נגיפיים ‪ -‬אציקלוויר‪ ,‬מעכבי שחרור של הנגיף מהתא – ‪,relenza‬‬
‫מעכבי חדירה של הנגיף לתא – ‪ ,fuzeon‬מעכבי שעתוק (גורמים לייצור חלבוני ‪non-sense‬‬
‫מרנ"א ויראלי) – ‪ ,ribavirin‬נוגדנים מנטרלים (פעיל כאשר הנגיף מחוץ לתא)‪ ,‬אנטגוניסטים‬
‫לרצפטורים ספציפיים לנגיף ומעכבי תרגום חלבון‪.‬‬