HIV/SIDA

Human Immunodeficiency Virus

Acquired immunodeficiency syndrome
Sindrome d’immunodeficience aquise

1
Premiul Nobel pentru Medicina sau fiziologie 2008

Françoise Barré-
Luc Montagnier
Sinoussi
1/4 of the prize 1/4 of the prize
Regulation of
World Foundation for AIDS
Retroviral Infections
Research and Prevention ,Paris,
Unit, Institut Pasteur
France
Paris, France
b. 1947 b. 1932

2
1981- primele cazuri AIDS (sindrom de imunodeficienta umana dobandita ) raportate in
SUA la homosexuali tineri, anterior sanatosi
1981-83- grupe de risc, AIDS- boala transmisa parenteral, sexual (hetero si
homosexual), materno-fetal
1983 - se stabileste etiologia virala a bolii prin izolarea virusului - tulpina numita LAV
(Lymphadenopathy Associated Virus) - Luc Montaigner, Institutul Pasteur din Paris /
tulpina numita HTLV III (Human T-cell Leukemia Virus III) - Robert Gallo, Bethesda,
SUA/tulpina ARV AIDS associated retrovirus (J. Levy, San Francisco, SUA)

1985 – cele 3 tulpini sunt demonstrate a apartine aceluiasi virus redenumit HIV (Human
Imunodeficiency Virus), Familia RETROVIRIDAE, GEN LENTIVIRINAE

1985 - sunt livrate primele truse de diagnostic imunoenzimatic

1986 - se descopera HIV2 (Africa de Vest)

1998 – secventierea prin Rt-PCR celei mai vechi probe de plasma HIV1 pozitiva
cunoscuta -recoltata în 1959, de la un barbat din Congo. 3
 Argumente SIV-HIV:
•Similitudini in organizarea
genomului
•Inrudire filogenetica
•Prevalenta in gazda naturala
•Areal geografic
•Cai plauzibile de transmitere
Camerun; Gabon,
Guineea Ecuatoriala

HIV-1 N
Camerun

1992 - 1993 - variantele genomice ale HIV1-M sunt încadrate în 8 clade (A-H), Media distantei intercladale este de
aproximativ 27%, izolatele din aceeasi clada nu se deosebesc decit prin 11% din nucleotide. 4
 1999 - se descopera rezervorul natural al HIV1 –
SIV cpz- provenit de la o subspecie din Africa
Centrala, Pan troglodites troglodites
2006- identificare v. la cimpanzei care traiesc in
salbaticie in sud Camerun

3 transferuri distincte ale

SIV cpz de la aceeasi specie:
Pan troglodites troglodites
Gao.F et al, Nature, 1999, 397, 436-41Weiss RA, Wrangham RW,
Nature, 1999, 397, 385-6.
5
Keele, BF, 2006 Science www. sciencexpress.org
 GENOMUL HIV:
1.Gene structurale:
env (anvelopa-gp120, gp41)
Gp160-precursor
gag :antigene de grup: (capsida, matricea, nucleocapsida;)
pol: cx polimerazic-(reverstranscriptaza, integraza, proteaza)
Gp120- superficiala
2.Gene reglatorii(rev, tat, nef)
3. Gene accesorii (de maturare)
P66-Rt

P55-Rt

Gp41-transmembranara

P32-proteaza

P24- capsida

P17- matricea

p10/11-integraza

p7/9- nucleocapsida

6
Western Blot
CELULE TINTA IN INFECTIA HIV- celule CD4 pozitive :
limfocitele T helper
macrofage
celule foliculare dendritice (CFD)

7
 CELULE TINTA IN INFECTIA HIV
Celule murine transfectate cu CD4 nu sunt infectate
cofactor in celulele umane
Co-Receptori?
CD8+ Cells

MIP-1 alpha MIP-1 beta RANTES

Chemokine

Blocare infectie HIV -Co-Receptori=Receptori pentru chemokine

CCR5 Macrofage CXCR4 limfocite

celule Th de memorie din tesuturi nonlimfoide- celule Th naïve si de memorie
8
tract GI si plamani
 Tropism HIV
Tulpini X4
Tulpini R5 Tulpini R5/X4 T-trope
M-trope Dual-trope Asociate cu progresia bolii
Asociate cu transmiterea HIV

Linii celulare T
CD4+ CCR5+/CXCR4+

Limfocite T
Macrofage
CD4+ CXCR4+
CD4+ CCR5+
Forma modificata a CCR5- Deletie 32 bp
Alela prezenta in forma homozigota- pacienti expusi dar neinfectati HIV
Heterozigota- supravietuitori de lunga durata (non-progresori, lent progresori)
Polimorfism populational
In stadiile timpurii ale infectiei, tulpini:
• Macrofagotrope
• Nonsincitizante
• rata replicativa scazuta
In stadiile tardive ale infectiei, tulpini:
•limfotrope
• sincitizante
• rata replicativa inalta
10
Ciclul Replicativ viral: faza de eclipsa

11
 CRESTEREA LOGARITMICA
NUCLEU

Rata mare de erori a Rt-azei:vpr3x10-5 In fiecare zi circa 10 miliarde de virioni

mutatii/ nucleotid/ ciclu replicativ Pol II rata mare de erori 1:2,000-10,000

Rata mare de recombinari in cursul INTEGRAZA

genom HIV 9749 nucleotides
reverstranscrierii LTR
FIECARE virion progen poate avea cel putin o mutatie!

ARN polimeraza ADN dependenta

-POLII
Tat, rev

CITOPLASMA

12
 ROLUL PROTEINELOR REGLATORII SI ACCESORII

VIF Interactioneaza cu citozin-

NEF interactioneaza cu proteine celulare implicate in semnalizarea
deaminaza celulara APOBEC3G
celulara permitand supravietuirea pe termen lung a LTh infectate si
la promovarea apoptozei LT neinfectate
“ Salvarea nu era in fidelitatea fata de un iforme si forme,
ci tocmai in de sfiintarea lor”
B. Pasternak: Doctor Jivago

integraza

ADN proviral ADN

Reverstranscriptaza celular
LTR HIV
virala

COFACTORI

Proteine celulare implicate in replicarea HIV:

ARN HIV -TRIM5α (TRIpartite Motif) –la primate intervine
in degradarea cx de reverstranscriere in
proteazomi

-APOBEC3G citozin deaminaza converteste

citozina in uracil in curs sintezei ADNss(-)
PROTEINE inactivata de vif 14
MATURARE- ASAMBLARE- ELIBERARE

Maturarea-Clivarea precursorilor polipeptidici sub

Eliberare prin
influenta proteazei virale 15
inmugurire
 TINTE ALE MEDICAMENTELOR ANTIRETROVIRALE
Inhibitori de RT
NRTI
NNRTI

INHIBITORI
ATASARII DE
CORECEPTORI INHIBITORI DE
SI INHIBITORII INTEGRAZA
INTERNALIZARII

INHIBITORI DE
PROTEAZA
16
 3 CLASE MAJORE DE INHIBITORI AI FAZEI DE ECLIPSA

Inhibitori CD4??-
neaprobati pt utilizare- in Inhibitori ai corecptorilor Inhibitorii Fuziunii
curs de testare CCR5

gp41
gp120
Variable
loops CD4

Native Trimer CD4 Binding CoR Binding Fusion 6-Helix Bundle Formation
ENV binding site peptide insertion? Membrane fusion
exposure

Maraviroc (R5)
TNX-355 Fuzeon (Enfuvirtide)
Vicriviroc (R5)
 INHIBITORII FUZIUNII
FUZEON (ENFIVURTIDE)

Source: www.trimeris.com
 PRINCIPALELE CLASE DE ANTIRETOVIRALE FOLOSITE IN PRACTICA
De prima linie:
Analogii nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei virale (NRTI ) - compusi apartinând clasei
dideoxinucleozidelor, substante chimice formate dintr-o baza azotatã si un rest glucidic a cãrui grupare hidroxil
din pozitia 3' a fost înlocuitã cu un alt substituent care nu permite participarea acestei structuri la legãturi
fosfodisterice. In celulele umane, analogii nucleozidici sunt fosforilati de enzimele celulare Mecanismele care stau
la baza acestei activitãti sunt:
- blocarea elongatiei lantului ADN rezultat prin retrotranscriere, datoritã imposibilitãtii pozitiei 3' a
dideoxinucleozidelor de a participa la legãturi fosfodiesterice cu alte nucleozide;
- competitia cu nucleozidele fiziologice la nivelul situsurilor de legare ale reverstranscriptazei.

Inhibitorii nonnucleozidici ai reverstranscriptazei virale (NNRTI) sunt activi direct, fãrã a necesita fosforilare
intracelularã-blocheazã direct activitatea enzimei, fixându-se la nivelul unui "buzunar" hidrofob, situat foarte aproape de
situl catalitic al Rt

Inhibitorii proteazei virale (PI)-blocheaza clivarea precursorului gag-pol în:- proteine structurale gag(p24,
p17, p7) si pol- enzime virale (RT-aza, intrgraza si proteaza p32 însãsi). Sunt medicamente active ca atare-
blocheazã maturarea si inhibã infectivitatea virionilor progeni atât în celulele infectate activ cât si în cele
infectate cronic, penetrarea lor intracelularã fiind bunã (inclusiv în macrofage si celule foliculare
dendritice - CFD).
De rezerva- Inhibitorii fuziunii (Fuzeon), antagonistii coreceptorilor CCR5 (Maraviroc, vicriviroc) si
inhibitorii integrazei (Raltegravir)

19
 Situatia globala a epidemiei HIV la 1 decembrie 2009 (date UNAIDS)

Global estimates for adults and children, 2008

• People living with HIV 33.4 million [31.1 – 35.8 million]

• New HIV infections in 2008 2.7 million [ 2.4 – 3.0 million]

• Deaths due to AIDS in 2008 2.0 million [1.7 – 2.4 million]

December 2009
 Adults and children estimated to be living with HIV, 2008

Western & Eastern Europe

Central Europe & Central Asia
North America 850 000 1.5 million
[1.4 – 1.7 million]
1.4 million [710 000 – 970 000] East Asia
[1.2 – 1.6 million]
Middle East & North Africa
850 000
[700 000 – 1.0 million]
Caribbean 310 000
240 000 [250 000 – 380 000] South & South-East Asia
[220 000 – 260 000]
Sub-Saharan Africa
3.8 million
[3.4 – 4.3 million]
Latin America 22.4 million Oceania
2.0 million [20.8 – 24.1 million]
59 000
[1.8 – 2.2 million]
[51 000 – 68 000]

Total: 33.4 million (31.1 – 35.8 million)

December 2009
 Estimated number of adults and children
newly infected with HIV, 2008
Western & Eastern Europe
Central Europe & Central Asia
North America 30 000 110 000
[100 000 – 130 000]
55 000 [23 000 – 35 000] East Asia
[36 000 – 61 000]
Middle East & North Africa
75 000
[58 000 – 88 000]
Caribbean 35 000
20 000 [24 000 – 46 000] South & South-East Asia
[16 000 – 24 000]
Sub-Saharan Africa
280 000
[240 000 – 320 000]
Latin America 1.9 million Oceania
170 000 [1.6 – 2.2 million]
3900
[150 000 – 200 000]
[2900 – 5100]

Total: 2.7 million (2.4 – 3.0 million)

December 2009
 Estimated adult and child deaths due to AIDS, 2008

Western & Eastern Europe

Central Europe & Central Asia
North America 13 000 87 000
[72 000 – 110 000]
000]
25 000 [10 000 – 15 000] East Asia
[20 000 – 31 000]
Middle East & North Africa
59 000
[46 000 – 71 000]
Caribbean 20 000
12 000 [15 000 – 25 000] South & South-East Asia
[9300 – 14 000]
Sub-Saharan Africa
270 000
[220 000 – 310 000]
Latin America 1.4 million Oceania
77 000 [1.1 – 1.7 million]
2000
[66 000 – 89 000]
[1100 – 3100]

Total: 2.0 million (1.7 – 2.4 million)

December 2009
 Children (<15 years) estimated to be living with HIV, 2008

Western & Eastern Europe

Central Europe & Central Asia
North America <100 20 000
[12 000 – 28 000]
<100 [<100] East Asia
[<100]
Middle East & North Africa
16 000
[11 000 – 23 000]
Caribbean 15 000
11 000 [7600 – 24 000] South & South-East Asia
[7400 – 16 000]
Sub-Saharan Africa
140 000
[91 000 – 200 000]
Latin America 1.8 million Oceania
31 000 [1.0 – 2.5 million]
1500
[22 000 – 40 000]
[<1000 – 2600]

Total: 2.1 million (1.2 – 2.9 million)

December 2009
 Over 7400 new HIV infections a day in 2008

• More than 97% are in low- and middle-income countries

• About 1200 are in children under 15 years of age

• About 6200 are in adults aged 15 years and older,

of whom:
— almost 48% are among women
— about 40% are among young people (15–24)

December 2009