Professional Documents
Culture Documents
1
Premiul Nobel pentru Medicina sau fiziologie 2008
Françoise Barré-
Luc Montagnier
Sinoussi
1/4 of the prize 1/4 of the prize
Regulation of
World Foundation for AIDS
Retroviral Infections
Research and Prevention ,Paris,
Unit, Institut Pasteur
France
Paris, France
b. 1947 b. 1932
2
1981- primele cazuri AIDS (sindrom de imunodeficienta umana dobandita ) raportate in
SUA la homosexuali tineri, anterior sanatosi
1981-83- grupe de risc, AIDS- boala transmisa parenteral, sexual (hetero si
homosexual), materno-fetal
1983 - se stabileste etiologia virala a bolii prin izolarea virusului - tulpina numita LAV
(Lymphadenopathy Associated Virus) - Luc Montaigner, Institutul Pasteur din Paris /
tulpina numita HTLV III (Human T-cell Leukemia Virus III) - Robert Gallo, Bethesda,
SUA/tulpina ARV AIDS associated retrovirus (J. Levy, San Francisco, SUA)
1985 – cele 3 tulpini sunt demonstrate a apartine aceluiasi virus redenumit HIV (Human
Imunodeficiency Virus), Familia RETROVIRIDAE, GEN LENTIVIRINAE
1998 – secventierea prin Rt-PCR celei mai vechi probe de plasma HIV1 pozitiva
cunoscuta -recoltata în 1959, de la un barbat din Congo. 3
Argumente SIV-HIV:
•Similitudini in organizarea
genomului
•Inrudire filogenetica
•Prevalenta in gazda naturala
•Areal geografic
•Cai plauzibile de transmitere
Camerun; Gabon,
Guineea Ecuatoriala
HIV-1 N
Camerun
1992 - 1993 - variantele genomice ale HIV1-M sunt încadrate în 8 clade (A-H), Media distantei intercladale este de
aproximativ 27%, izolatele din aceeasi clada nu se deosebesc decit prin 11% din nucleotide. 4
1999 - se descopera rezervorul natural al HIV1 –
SIV cpz- provenit de la o subspecie din Africa
Centrala, Pan troglodites troglodites
2006- identificare v. la cimpanzei care traiesc in
salbaticie in sud Camerun
P55-Rt
Gp41-transmembranara
P32-proteaza
P24- capsida
P17- matricea
p10/11-integraza
p7/9- nucleocapsida
6
Western Blot
CELULE TINTA IN INFECTIA HIV- celule CD4 pozitive :
limfocitele T helper
macrofage
celule foliculare dendritice (CFD)
7
CELULE TINTA IN INFECTIA HIV
Celule murine transfectate cu CD4 nu sunt infectate
cofactor in celulele umane
Co-Receptori?
CD8+ Cells
Linii celulare T
CD4+ CCR5+/CXCR4+
Limfocite T
Macrofage
CD4+ CXCR4+
CD4+ CCR5+
Forma modificata a CCR5- Deletie 32 bp
Alela prezenta in forma homozigota- pacienti expusi dar neinfectati HIV
Heterozigota- supravietuitori de lunga durata (non-progresori, lent progresori)
Polimorfism populational
In stadiile timpurii ale infectiei, tulpini:
• Macrofagotrope
• Nonsincitizante
• rata replicativa scazuta
In stadiile tardive ale infectiei, tulpini:
•limfotrope
• sincitizante
• rata replicativa inalta
10
Ciclul Replicativ viral: faza de eclipsa
11
CRESTEREA LOGARITMICA
NUCLEU
CITOPLASMA
12
ROLUL PROTEINELOR REGLATORII SI ACCESORII
integraza
COFACTORI
INHIBITORI
ATASARII DE
CORECEPTORI INHIBITORI DE
SI INHIBITORII INTEGRAZA
INTERNALIZARII
INHIBITORI DE
PROTEAZA
16
3 CLASE MAJORE DE INHIBITORI AI FAZEI DE ECLIPSA
Inhibitori CD4??-
neaprobati pt utilizare- in Inhibitori ai corecptorilor Inhibitorii Fuziunii
curs de testare CCR5
gp41
gp120
Variable
loops CD4
Native Trimer CD4 Binding CoR Binding Fusion 6-Helix Bundle Formation
ENV binding site peptide insertion? Membrane fusion
exposure
Maraviroc (R5)
TNX-355 Fuzeon (Enfuvirtide)
Vicriviroc (R5)
INHIBITORII FUZIUNII
FUZEON (ENFIVURTIDE)
Source: www.trimeris.com
PRINCIPALELE CLASE DE ANTIRETOVIRALE FOLOSITE IN PRACTICA
De prima linie:
Analogii nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei virale (NRTI ) - compusi apartinând clasei
dideoxinucleozidelor, substante chimice formate dintr-o baza azotatã si un rest glucidic a cãrui grupare hidroxil
din pozitia 3' a fost înlocuitã cu un alt substituent care nu permite participarea acestei structuri la legãturi
fosfodisterice. In celulele umane, analogii nucleozidici sunt fosforilati de enzimele celulare Mecanismele care stau
la baza acestei activitãti sunt:
- blocarea elongatiei lantului ADN rezultat prin retrotranscriere, datoritã imposibilitãtii pozitiei 3' a
dideoxinucleozidelor de a participa la legãturi fosfodiesterice cu alte nucleozide;
- competitia cu nucleozidele fiziologice la nivelul situsurilor de legare ale reverstranscriptazei.
Inhibitorii nonnucleozidici ai reverstranscriptazei virale (NNRTI) sunt activi direct, fãrã a necesita fosforilare
intracelularã-blocheazã direct activitatea enzimei, fixându-se la nivelul unui "buzunar" hidrofob, situat foarte aproape de
situl catalitic al Rt
Inhibitorii proteazei virale (PI)-blocheaza clivarea precursorului gag-pol în:- proteine structurale gag(p24,
p17, p7) si pol- enzime virale (RT-aza, intrgraza si proteaza p32 însãsi). Sunt medicamente active ca atare-
blocheazã maturarea si inhibã infectivitatea virionilor progeni atât în celulele infectate activ cât si în cele
infectate cronic, penetrarea lor intracelularã fiind bunã (inclusiv în macrofage si celule foliculare
dendritice - CFD).
De rezerva- Inhibitorii fuziunii (Fuzeon), antagonistii coreceptorilor CCR5 (Maraviroc, vicriviroc) si
inhibitorii integrazei (Raltegravir)
19
Situatia globala a epidemiei HIV la 1 decembrie 2009 (date UNAIDS)
December 2009
Adults and children estimated to be living with HIV, 2008
December 2009