DESCOPERIREA VHC 1989- Clonare molecularã- Choo Q-L.

, Science 244, 359-

62
 VIRUSUL HEPATITIC C- FLAVIVIRIDAE- HEPACIVIRUS
Adsorbtia –complex de receptori: CD 81, receptorul scavenger B I (SR-B I); moleculele de
adeziune DC-SIGN Si L –SIGN, claudina 1 si receptorii pentru LDL- Susceptibilitatea
crescutã a vârstnicilor cu leziuni de aterosclerozã
Traducere IRES mediata -
procesarea unui precursor
poliproteic larg clivat ulterior de
peptidaze semnal SP si proteaze
virale in 10 proteine virale .
Replicarea VHC - în zone
alterate ale endoteliului
citoplasmic - alcãtuiesc
“reteaua” /nodul replicativ
(membranous web);
morfologic determinã incluzii
intracitoplasmice cu aspect
spongios.

Eliberarea la nivelul polului apical al hepatocitului

structurã cu bogat continut LDL- celulele depletate de Prelucrarea posttraducere în
insulele membranare lipidice (rafturi) sunt slab „complexul replicativ” -proteinel
productive în particule virale infectante nonstructurale + proteinele
celulei gazdã.
NS4A si p7 sunt viroporine- molecule proteice mici (în jur de 100 aminoacizi) extrem de hidrofobe care
oligomerizeaza formând pori în membranele celulelor infectate prin care virusurile se pot elibera în
mediul extracelular- induc apoptoza.

O regiune a NS5A -
ISDR interferon-
sensitivity-
determining-
region - corelată
cu răspunsul la
terapia cu
interferon

Regiuni hipervariabile la capatul 5’ -frecventa extrem de mare a mutatiilor intr-o secventã de 27 codoni care
codificã partial proteina E2 a anvelopei
Rata replicarii: 10 trilioane virioni/zi; Titruri plasmatice > 10 milioane copii ARN VHC/ml
rata mutatiilor 105 per nucleotid per ciclu; la fiecare sit din genom produc 10 5 mutatii punctiforme

HETEROGENITATE VIRALA
6 genotipuri majore -20-48% diferente
Cvasispecii-SECVENTA CONSENS- 2-10%-diferente “escape mutants”

proteaza HCV NS3/4A cliveaza molecule

adaptator ce intervin in caile de
semnalizarea dependente de TLR si RIG I
Ecranarea antigenicitatii virale RISC REZIDUAL AL TRANSFUZIEI:
de lipoproteine plasmatice
Virus fereeastra serologica risc rezidual
determina seroconversia
tardiva, între 4 şi 10 săptămâni HTLV: 51 zile (32-72) 1,56/1 milion de donatii
post-infectie. Aceastã „fereastrã
HIV: 22 zile (6-38) 2,03/1 milion de donatii
serologicã” mentine riscul
transmiterii VHC prin transfuzii. HCV: 82 zile ( 54-192) 9.7 /1 milion de donatii
HBV: 75 zile (37-87) 15.8/1 milion de donatii
Reducerea riscului rezidual asociat transfuziilor

Virus si test Risc Risc rezidual Reduce Cost

rezidual prin testare rea Per test
prin triaj acizi nucleici riscului (USD)
serologic
VHB - ADN/PCR 15.83 9.12 42.4% 30
VHC – 9.7 2.72 72.0% 200
ARN/Rt- PCR
HIV - Ag p24 1.48 27.3% 5
HIV - ADN/PCR 1.48 27.3% 50
2.03
HIV – 1.01 50.0% 200
ARN/Rt-PCR
 TRANSMITERE VHC
PARENTERAL
PERINATAL
• Transfuzii /transplant de la donator infectat • Transmitere doar de la mame HCV-
• dupa
Rapid IDU initierea administrarii de droguri RNA pozitive la nastere
30% prevalenta dupa 3 ani – Rata medie de infectie 6%
>50% dupa 5 ani – Mai ridicata (17%)la coinfectie
de 4 x mai frecvent ca HIV cu HIV

• Hemodializa • Fara asociere cu mod

• Leziuni accidentale in md spitalicesc/nonspitalicesc nastere/alaptare
• Incidenta medie 1.8% dupa intepatura • Copii infectati asimptomatici,
ac/obiect taios evolutie buna, hepatita severa rara
• Transmitere dupa expunere oculara –sau piele
aparent fara leziuni rar SEXUAL
• Prevalenta 1-2% personal medico-sanitar (< • Eficienta redusa
•
populatia generala) – Rar in cupluri monogame
– 10 ori mai scazut ca HIV – MSM
 PATOGENIE- CLINICA

Incubatie medie 6-7 saptamani (2-26 )

Icter <20%)
Rata caz fatalitate Scazut
Cronicizare >85%
Hepatita cronica activa 10%-60%
Ciroza <5%-20%
Mortalitate prin bola cronica hepatica 1%-5%
 TRATAMENT: PEG- IFN+RBV 48 sãptãmâni, cost
estimat in 2006 30-40000 dolari.
INITIERE : ARN VHC detectabil ; ALT crescut >6 luni; Inflamatie/necroza moderata/fibroza scazuta

Factori predictivi pentru RSV:

•Genotip 2/3

•VL baseline <2x106 copii ARN HCV /ml

•Absenta fibrozei portale

•Sex F, varsta <40 ani

 MONITORIZAREA TERAPIEI IN HEPATITA C CRONICA
• RSV- raspuns virusologic sustinut vindecarea se obţine în >95% cazuri (ARN nedetectabil; îmbunătăţirea histologiei hepatice cu dispariţia
inflamaţiei şi regresia fibrozei)

• Răspuns tranzitoriu (dispariţia ARN VHC la sfârşitul tratamentului, cu recăderi ulterioare)- 10-25% din pacienţi -retratarea acestor pacienţi
poate furniza uneori RSV, dar la doze mai mari şi pe termen mai lung de administrare a medicamentelor.

• Absenţa răspunsului la tratament -30% din pacienţi -chiar dacă se înregistrează scăderea nivelului încărcării virale sub tratament nu se
produce niciodată dispariţia virusului din organism- recăderea este regulă.

Denumire Criterii
VEVR Scadere >1.4 log10 HCV ARN la 24 ore ; recul viral dupa 7 zile?
Rãspuns virusologic foarte rapid
RVR HCV ARN nedetectabil la 4 saptamani ; predictor RSV
Rãspuns virusologic rapid
EVR <2 log declin in HCV ARN la 12 saptamani; predictor non RSV
Rãspuns virusologic timpuriu
CVR HCV ARN nedetectabil la 12 saptamani – indica sansa maxima de
Rãspuns virusologic complet RSV , nu exista risc recãderi dupã terminarea curei.

LVR (slow responderi) HCV ARN nedetectabil intre 12-24 saptamani ; frecvent recãderi
Rãspuns virusologic lent dupã terminarea tratamentului
 RIBAVIRINA
800-1200 mg în 2 prize zilnic
• Imunomodulator
• Creste rata de mutatii VHC
(viral fitness)
• Mutageneza letala a VHC
• Scade frecventa reculului
viral
• Accentueaza apoptoza
celulelor infectate
IFN
PEG-IFN alpha-2b (PEG-Intron; Schering-Plough)-
1.5 mg/kgcorp o datã pe sãptãmânã.
PEG-IFN alpha-2a (PEGASYS; Roche)- 180 µg odatã
pe sãptãmânã.
• Antiviral
• Imunomodulator
- stimuleazã activitatea citoliticã a limfocitelor CD8
- contribuie la limitarea accesului intralobular al
limfocitelor implicate în rãspunsul inflamator.
• cresterea markerilor de activare a macrofagelor (exemplu,
CD 69);
• cresterea activitãtii celulelor NK si armarea perforinelor;
• adãugarea ribavirinei creste rãspunsul antiinflamator
prin scãderea citokinelor IL-2 si IL-12 si cresterea IL-10.
 MECANISMUL REZISTENTEI LA IFN A VHC

Interferon (IFN)
Inhibata de NS5A VHC
Receptori pentru IFN direct sau prin IL8
Inhibata de C
si poliproteina VHC MECANISM ANTIVIRAL
activarea PKR
Inductia 2’5’ oligoadenilat sintetazei

Inductia PKR
Activarea 2’5’ oligoadenilat sintetazei Inhibata de
(fosforilare)
E2 VHC
Fosforilarea eIF-2
(necesar sintezei proteice)
Activarea RN aza L

Inhibarea formarii complexului de

Degradarea ARN mesager initiere a sintezei proteice
 VIRUSUL HEPATITEI
DELTA = virus
DEFECTIV

 antigen HBsAg

RNA HDV

1977 – Mario Rizzetto

 Coinfectie VHB - VHD
BOALA ACUTA SEVERA
RISC SCAZUT DE CRONICIZARE
Simptome PROFILAXIA HEPATITEI B

ALT crescute

Titru
Ac anti-HBs
IgM anti-HDV +
IgM anti HBc

HDV RNA
AgHBs; ADN Ac anti-VHD totali
VHB

Timp dupa expunere

 SUPRAINFECTIA VHB - VHD
BOALA ACUTA ?
RISC CRESCUT DE CRONICIZARE
Icter IN FORME SEVERE
TRATAMENT VHB/REDUCERE
Simptome RISC TRANSMITERE VHD

ALT
Titru Ac Totali anti-HDV +
anti HBc IgG

ARN VHD
AgHBs

IgM anti-HDV

Timp dupa expunere

Asociatia Americanã pentru studiul bolilor hepatice
http://www.aasld.org/netFORUMAASLD/eweb/docs/update

Centrul pentru Controlul si Profilaxia Bolilor CDC – Atlanta

http://www.cdc.gov

Clinical Care Options for Hepatitis

http://www.clinicalcareoptions.com/hepatitis.aspx

Medscape Hepatitis Resource Center

http://www.medscape.com/resource/hbv

Projects In Knowledge, Advanced Certificate Program in the Management of

Chronic Hepatitis
http://www.projectsinknowledge.com/1712

Viral Hepatitis Serology A-E: CDC-sponsored

http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/serology/
Hepatologie 2009
www.HepatologyTextbook.com
Versiunea in limba romana- http://www.fb4d.com
hepatologie 2009 Versiunea in limba romana.

Traducerea a fost asigurata de

colectivul Disciplinei de Virusologie,
UMF ”Carol Davila”
Institutul de Virusologie “St. S. Nicolau”
285, sos. Mihai Bravu, Bucuresti Romania
Tel/fax +40213242590