FARMACOLOGIA| 27/04/2010 FARMACOMETRIA. RELACION DOSIS-RESPUESTA INTERACCION FARMACO-RECEPTOR F + R—[F-R] — EFECTO AFINIDAD EFICACIA AFINIDAD: Medida de la capacidad del farmaco para unirse {quimicamente al receptor. EFICACIA (ACTIVIDAD INTRINSECA): Medida de la capacidad del ‘farmaco para desencadenar el efecio farmacolégico. Los fémacos que posecn AFINIDAD y ACTIVIDAD INTRINSECA, son llamados AGONISTAS, Los farmacos que poseen AFINIDAD pero no ACTIVIDAD INTRINSECA, son lamados ANTAGONISTAS,FARMACOLOGIAI 2704/2010, LA TEORIA DE LA OCUPACION A. J. CLARK propuso una serie de condiciones para poder CUANTIFICAR la interaccion féarmaco-receptor sLa ley de accién de masas es aplicable a la interaccién férmaco-receptor. (la velocidad de una reaccién depende de la concentracion de las especies reaccionantes) “Todos los receptores son idénticos e igualmente accesibies al farmaco, sla intensidad de la respuesta es proporcional al numero de recoptores ocupados. ‘La cantidad de farmaco que se combina con el receptor es insignificant, FARUACOMETRE ; FARMACOMETRIA. Rama de la farmacologia que estudia la relacién que existe entre la DOSIS de un farmaco y la MAGNITUD de la respuesta biolégica. Un principio fundamental en farmacologia establece que la INTENSIDAD DEL EFECTO producido por un farmaco, esta en funcién de la CANTIDAD de férmaco administrado. La farmacometria CUANTIFICA la interaccién farmaco receptor y la magnitud de la respuesta producida,FARMACOLOGIA | 27/04/2010 Esta rama de la farmacologia es de extrema utiidad para caracterizar a los farmacos, esto es, para determinar: « Siun farmaco es agonista, ya sea total o parcial + Si un farmaco es antagonista, ya sea competitive 0 no competitivo, + La potencia de un farmaco y su potencia relativa. + La eficacia de un farmaco. [La dosis que es efeciiva en el 50% de una poblacion (DE 50) + La dosis que es t6xica en el 50% de una poblacién (DT 50). + La dosis que es mortal en el 50% de una poblacién (DL 60). 7 Elmargen de seguridad del farmaco Cuando el efecto farmacolégico se grafica contra la dosis, se produce una hipérbola rectangular simple. Esta curva expresa la dependencia que muestra el efecto farmacol6gico con respecto a la dosis del férmaco. 200400 680 [DrFARMACOLOGIA | 2 27/04/2010 Conviene registrar la magnitud del efecto contra el LOGARITMO de la dosis porque asi se expresan graficamente muy diversas dosis del farmaco, y porque se faciita la comparacién gréfica y matematica entre diferentes farmacos, ‘Ai realizar esta conversion logaritmica de las dosis, se obtiene la conocida curva 'sigmoidea’ dosis-efecto, wry" LA CURVA DOSIS-EFECTO 100 EFECTO MAXIMO. (EFICACIA) INTENSIDAD DE LA RESPUESTA 8 Los. esisFARMACOLOGIA| INTENSIDAD DE LA RESPUESTA EL FARMACO “A” ES MAS POTENTE QUE EL FARMACO “B” 400 J FARMACO “A”, FARMACO “8” Los. posis INTENSIDAD DE LA RESPUESTA EL FARMACO “A” ES MAS EFICAZ QUE EL FARMACO “8” 100 FARMACO “B" 50 LOS. Dosis 27/04/2010FARMACOLOGIA 27/04/2010 PRESENTA MAYOR PENDIENTE QUE EL FARMACO “B" 400 FARMACO “B” INTENSIDAD DE LA RESPUESTA g Los. posis FaRUACOMETRIA " FARMACO ADMINISTRADO A CUATRO SUJETOS DIFERENTES, 100 INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Los. postsFARMACOLOGIA| 400 80 50 20 INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Los. Dosis CURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUALES O CUANTITATIVAS, CUANTALES O DEL TODO 0 NADA 27/04/2010FARMACOLOGIAI 27/04/2010 CURVAS DOSIS RESPUESTA GRADUALES: La respuesta gradual se mide en una sola UNIDAD BIOLOGICA VIVA (generalmente porciones de tejido mantenido vivo in vitro). El efecto se mide en escala continua y la INTENSIDAD DEL EFECTO ES PROPORCIONAL A LA DOSIS. CURVAS DOSIS RESPUESTA CUANTALES: Estas relaciones dosis-efecto se denominan cuantales 0 del todo © nada, puesto que en estos experimentos, el farmaco es administrado a grupos de individuos y las observaciones ‘son hechas sobre la base de la proporcion de sujetos que responden al férmaco. Las respuestas solo pueden clasificarse como existentes o inexistentes. CURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUALES. PORQUE ORGANOS AISLADOS? La relacién dosis-efecto puede estudiarse en érganos aislados (intestino, rmiisculo, dtero, auriculas, venas, etc), En este caso, tenemos al receptor en contacto directo con ta dosis de farmaco, sin que se interpongan barreras bioldgicas, sin que intervengan receptores secundarios, sin que se presenten efectos secundarios toxicos y sin que interfieran los procesos farmacocineticos, La relacion dosis-efecto en sistemas aistados proporciona las bases para Geterminar la AFINIDAD y la ACTIVIDAD INTRINSECA de los farmacos. Estas relaciones dosis-efecto se conocen con el nombre de Graduales ‘cuantitativas, puesto que el efecto va presenténdose gradualmente, conforme se incrementa la dosis del farmaco (ritmo cardiaco, presion arterial, ritmo respiratorio, volumen urinario, etc.)FARMACOLOGIAI 27/04/2010 CARACTERISTICAS DE LAS CURVAS D-R GRADUALES O ‘CUANTITATIVAS. Lo que se sabe de las interacciones farmaco-receptor, ha derivado de experimentos usando “sistemas aislados." Un tejido se suspende en una solucién fisilégica y se observa la respuesta a la dosis del farmaco agregado al sistema, La intensidad de la respuesta aumenta conforme aumenta la dosis de {fatmaco, hasta llegar a un punto en que la respuesta llega a un maximo, En un sistema aislado hay una relacion directa entre las concentraciones caiculadas de los farmacos en el bafo y la concentracion @ la cual estén ‘expuestos los receptores del tejdo, AFINIDAD: Medida de la probabilidad de que una molécula de farmaco pueda interactuar con su receptor para formar el complejo farmaco-receptor, 100 J- i 3 acme aS A a iFARMACOLOGIAI EFICACIA © ACTIVIDAD INTRINSECA: Medida de la EFECTIVIDAD BIOLOGICA del complejo farmaco-receptor. Es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad de complejos formados con la magnitud del efecto farmacolégico producto. 7 <" 5 5 as D : ol AES MAS WAS EFICAZ ave, * DES eee ae ee CAPACIDAD DE PRODUGIR RESPUESTA AES AGONISTA EN UN 70% BES AGONISTA EN UN 85% JC ES AGONISTA TOTAL EN 100% 5 g s 3 i 2 ‘CTIENE WAYOR AGTIVIOAD INTRIRSEGA. NO MMPORTALA GANTIOAD DE FARMAGO ‘QUE WECEsrTEntos PAR PROVOGAR LA RESPUESTA ISIOLOGICA fe 27/04/2010FARMACOLOGIA | La interacci6n de un farmaco con su receptor puede producir una gama de diversos tipos de efectos. Los farmacos que se unen a un receptor y provocan el efecto al cual est ligado el receptor, se llaman AGONISTAS (POSEEN AFINIDAD Y EFICACIA) Si un férmaco produce un menor efecto que el ligando 0 el farmaco protatipo, incluso en las dosis que saturan al receptor, es un AGONISTA PARCIAL. El agonista parcial POSEE AFINIDAD PERO ES MENOS EFICAZ Un ANTAGONISTA es un farmaco que es capaz de unirse a un receptor pero no produce efecto (POSEE AFINIDAD PERO NO EFICACIA), AGONISTA TOTAL 100 fri |Z AGONISTA PARCIAL INTENSIDAD DE LA RESPUESTA 8 (7 ANTAGONISTA LOG. Dosis 2710412010 ttFARMACOLOGIAI Los antagonistas producen su efecto farmacolégico INHIBIENDO el efecto del agonista. FARMACOS ANTAGONISTAS. Los férmacos ANTAGONISTAS pueden ser COMPETITIVOS 0 NO COMPETITIVOS. Un ANTAGONISTA COMPETITIVO es aquel que se combina REVERSIBLEMENTE con el mismo sitio receptor que el agonista, y que PUEDE SER DESPLAZADO del sitio de unién CON UN EXCESO DEL AGONISTA. El efecto maximo de! agonista puede todavia ser alcanzado si se utiliza el suficiente agonista, 271042010 anFARMACOLOGIA| 27/04/2010 LA PRESENCIA DE UN INHIBIDOR COMPETITIVO BAJA LA POTENCIA DEL AGONISTA PERO NO ALTERA SU EFICACIA. AGONISTA SOLO INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Loc, vosisFARMACOLOGIAI 27108(2010 [EXCESO DE ANTAGONISTA AGONISTA + ‘COMPETITIVO 100 a INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Los. Dosis ‘ANTAGONISTA AAs omivo + EXCESO DE AGONISTA INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Los. Dosis LA PRESENCIA DE UN INHIBIDOR COMPETITIVO BAJA LA POTENCIA DEL AGONISTA PERO NO ALTERA SU EFICACIA. 1gFARMACOLOGIAI Un ANTAGONISTA NO COMPETITIVO caracteristicamente se une IRREVERSIBLEMENTE al sitio activo del receptor, disminuyendo 0 eliminando el efecto del agonista Un antagonista no competitive IMPIDE que el agonista, en cualquier concentracién, pueda producir su efecto maximo. LA CURVA DOSIS-EFECTO DE UN AGONISTA EN PRESENCIA DE ESTE TIPO DE ANTAGONISTAS, REVELA UNA EVIDENTE DISMINUCION DE SU EFICACIA, PERO LA POTENCIA NO SE ALTERA. AGONISTA SOLO 100 J. AGONISTA + 20% ANTAGONISTA NO COMPETITIV AGONISTA + 50% ANTAGONISTA ‘COMPETITIVO so INTENSIDAD DE LA RESPUESTA Los. posis FARUACOMETRA «0 27/04/2010 %FARMACOLOGIA! 27/04/2010 RELACION DOSIS-EFECTO CUANTAL: + PODEMOS LLEGAR A SABER SOBRE: —POTENCIA — POTENCIA RELATIVA —EFICACIA —DE 50 INDICE TERAPEUTICO -DT50 ° —5L.50 | MaRcen oe seouRIDAD raracoueTmA 8 RELACION DOSIS-EFECTO CUANTAL: Se estudian efectos cuantales o del todo o nada en poblaciones de animales de experimentacién distribuidos en lotes al azar. La dosis se relaciona con la cantidad de farmaco minima que produce el efecto caracteristico en determinada cantidad de animales de cada lote de la poblacién sujeta al estudio. El grafico de la dosis contra el numero de individuos que responden esa dosis es un grafico de distribucién de frecuencias (frecuencia acumulativa). 16FARMACOLOGIA | 27/04/2010 En este caso el efecto que se mide no es la magnitud, se mide el porcentaje de la poblacién en estudio que presenta una determinada respuesta para cada dosis suministrada. Este tipo de efecto se le denomina cuantal. En estos casos se acostumbra graficar, en la ordenada, el por ciento de la poblacién que presenta un determinado valor de la respuesta y en la absisa, el logaritmo de la dosis suministrada. Esta curva tiene forma sigmoidal. FARMACOMETRIA s FARWACOMETRIR aFARMACOLOGIA Para cada farmaco, se construyen al menos TRES curvas dosis-respuesta CUANTALES diferentes: + Una curva dosis efecto cuantal para el EFECTO PRIMARIO O BENEFICO (DE 50). + Una curva dosis-respuesta cuantal para el EFECTO TOXICO (OT 50) + Una curva dosis-respuesta cuantal para el EFECTO MORTAL OLETAL (DL 50), FARVACOMETRA % 100 60 J. % DE LARESPUESTA 100mg ‘400mg 130mg Los, posts| FARNACOMETRA * 27/04/2010 ‘6FARMACOLOGIA I 27104/2010 POTENCIA + CAPACIDA QUE TIENE UNA DETERMINADA DOSIS DE FARMACO PARA PRODUCIR UN EFECTO DETERMINADO + PUNTO QUE SE TOMA COMO REFERENCIA ES EL 50% (DE 50) CON RESPECTO AL % DE RESPUESTA Y DOSIS ‘MORFINA ‘% DE ALIVIO DEL DOLOR 50mg 720md LOG. Dosis MORFINA ES MAS POTENTE QUE DIIDROCODEINAFARMACOLOGIA | POTENCIA RELATIVA POTENGIA FARMACO PATRON + POTENCIA RELATIVA= X10 POTENGIA FARMACO PROBLEMA PR. = 41.66% DE LA DIMIDROCODEINA LADIHIOROCODEINA PRESENTA EL 41.66% DE LAPOTENCIA DE LA MORFINA ranwcoMernn » EFICACIA + UN FARMACO ES EFICAZ CUANDO LOGRA REALIZAR EL 100% DEL EFECTO. + EFICACIA SIEMPRE SERA EL PARAMETRO- IDEAL EN UN FARMACO + LOS FARMACOS MAS POTENTES, GENERALMENTE SON LOS MAS TOXICOS FARNACOMETRIN « 27/04/2010 20FARMACOLOGIAI 100 ‘oxICODONA ‘% DE RESPUESTA 8 (OXICODONA MAS POTENTE QUE NEFOPAM NEFOPAM MAS EFICAZ QUE OXICODONA LOG. Dosis 4100 J % DE LARESPUESTA 100mg ‘400mg 300mg Los. posis FARUACOMETRAN 2704/2010 arFARMACOLOGIA I INDICE TERAPEUTICO (IT) Y MARGEN DE SEGURIDAD (MS): Son cifras muy utles en farmacologia para saber el MARGEN DE DOSIS de un farmaco que puede utilizarse en terapéutica sin problemas de toxicidad, y mucho menos de mortalidad. El primero es el cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir tun efecto letal por la dosis requerida para producir un efecto deseado, usualmente, se hace la comparacién de las dosis medias, El segundo se calcula dividiendo la DL 01 (efectos letales en e! 1% de la poblacién) por la DE 99 (efectos deseables en el 99% de la poblacién) IT=DL50/ DE 50 MS =DL 01/ DE 99 FARMACOWETINR e IT = DL 50/ DE 50 IT = 1300 mg. / 100 mg. IT=13 IT > 10, EL FARMACO ES SEGURO 27/04/2010FARMACOLOGIA! MS = DL 01/ DE 99 MS = 420 mg. / 330 mg. MS = 1.30 MS > 1, EL FARMACO ES SEGURO 27/04/2010