citotoxicidad mediada

por células
INMUNOLOGIA BASICA
2010

Tuesday, June 22, 2010

 tópicos
• Rol de la citotoxicidad
• Células mediadoras
• Requisitos de activación celular
• Moléculas efectoras
• Vías de señalización
• Efectos
Tuesday, June 22, 2010
 ¿papel principal?
• detectar y eliminar
células que DIANAS o BLANCOS
albergan patógenos
células alogénicas
intracelulares (virus células malignas
en particular) células infectadas por virus
células conjugadas químicamente
• células que han sufrido
modificaciones genéticas, que
expresan Ag no típicos de
células normales, o que se
han malignizado

Tuesday, June 22, 2010

 rol de citotoxicidad
tumores transplante

patógenos homeostasis
*timo
ROL *tolerancia periférica

Tuesday, June 22, 2010

 2. células mediadoras

• células NK
• CTL = CD8+

Tuesday, June 22, 2010

 CTLs y NK son complementarias en la defensa contra
infecciones virales intracelulares

CD2
CD69
CD16
KIRs
KARs
CD94

¿tarjeta de identidad? MHC Clase I

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 subpoblaciones de linfocitos NK

Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA.The biology of human natural killer-cell subsets.
Trends Immunol 2001 Nov;22(11):633-40.

Tuesday, June 22, 2010

 subpoblaciones de linfocitos NK

Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA.The biology of human natural killer-cell subsets.
Trends Immunol 2001 Nov;22(11):633-40.

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
Tuesday, June 22, 2010
 3. requisitos de activación celular

célula requerimientos

CTL restricción HLA

NK importantes

Tuesday, June 22, 2010

 3. requisitos de activación celular - NK
Hipótesis de la pérdida del propio yo:
* expresión alterada o regulación a la baja del HLA Clase I en células blanco lleva
a destrucción por NK

* expresión alterada de HLA Clase I o sobre-expresión de moléculas activadoras

de NK llevan a muerte celular mediada por NK

Activador

Inhibidor

NK

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 Inmunidad Innata Ag

Inmunidad Innata Activada

Inmunidad Adaptativa APC --> linfos T

Dependiente de Antígeno
Linfo T naîve

Expansión

citoquinas
proliferación citotoxicidad
diferenciación anticuerpos
Contracción migración
funciones Treg

Independiente de Antígeno
apoptosis
memoria

Tuesday, June 22, 2010

 3. requisitos de activación celular

• reconocimiento del antígeno

• activación de CTLs (ganglios)
• migración a tejidos afectados
• reconocimiento celular (cualquier tejido)
• beso de la muerte
• muerte celular

Tuesday, June 22, 2010

 propiedades generales linfocitos T efectores

• TCD4+ (Th1 y Th2), CTLs CD8+

• requisitos de activación menos severos
• aumento expresión de moléculas de
adhesión celular
• producción de moléculas efectoras solubles
y unidas a membrana

Tuesday, June 22, 2010

 CD45 y fosforilación de
LcK, Fyn: activación de T

CD45RO en T
efectoras

CD45RA en T
naîves

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 Señal 1: Ag específica

Señal 2: unión de CD28:B7

Señal 3: IL-2 + receptor de

alta afinidad, proliferación y
diferenciación

Tuesday, June 22, 2010

 La cantidad de IL puede inducir proliferación y diferenciación autocrina y generar
CTLs de memoria, pero se requiere mayor cantidad de IL-2 para proliferación

Tuesday, June 22, 2010

 Acción paracrina de IL-2 sobre precursores de CTL y aumento de
moléculas co-estimuladoras por APCs

Tuesday, June 22, 2010

 CTL programa la muerte de células diana...

...gasto de energía,
presencia de iones Ca++
Tuesday, June 22, 2010
 4. moléculas efectoras
VIA DE EXOCITOSIS
* granzimas y perforinas
Principal vía de
* activación de vías dependientes e eliminación de células
independientes de caspasas infectadas por virus o
* CTL y NK por tumores
* NK y gránulos preformados
* CTL y síntesis de novo (1 a 3 días)
* estimulan apoptosis
VIA FAS - L
* muerte mediada por receptores, dependiente Después del
reconocimiento, sinapsis
de caspasas inmune e inducción de
* CTL y NK apoptosis

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 Proteasas que “fragmentan” DNA e
inducción de apoptosis

¿Qué contienen los gránulos?

* perforinas formadora de poros
* granulisinas formadora de poros
* granzimas (pH) inactivas pH, unidas a serglicina
* FasL apoptosis vía FAS
* calreticulina inhibidor de perforina
* serglicina
* catepsinas C metaboliza granzimas
* catepsina B protege de perforinas

Tuesday, June 22, 2010

 * granzimas proteasas activan vías de
apoptosis intraceluar Granzima B - caspasa
* célula blanco exhibe fragmentación de
DNA a los 5 min del contacto inicial dependiente
* otras CTLs producen citotoxicidad a
través del receptor FAS
* FAS pertenece a la familia de receptores
del factor de necrosis tumoral

Granzima B - c.d
+ activada por catepsina C
+ gránulo lítico
+ proteasa de serina
+ apoptosis con/sin caspasas
Lieberman J. The ABCs of granule-mediated cytotoxicity: new weapons in the arsenal.
Nat Rev Immunol 2003 May;3(5):361-70.
Tuesday, June 22, 2010
 Granzima A - caspasa
independiente
+ metabolizada por catepsina C
+ gránulo lítico
+ diferentes vías

Lieberman J. The ABCs of granule-mediated cytotoxicity:

new weapons in the arsenal. Nat Rev Immunol 2003 May;3(5):
361-70.

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 FAS:FASL
RECEPTOR DE LA MUERTE
* FAS-L (CD95-L) es parte del gránulo lítico,
expresado por la célula efectora CTL o CD4+Th1

* FAS se expresa en célula diana: fraticidio, inducido

por linfocito; suicidio, expresión sin inducción

*FAS:FASL en homeostasis; muerte celular inducida

por activación; tolerancia periférica

Cisteina,
Aspartato
Proteasa

Fas
Assoc
Death
Domain
protein

Tuesday, June 22, 2010

Tuesday, June 22, 2010
 • daño mitocondrial y en DNA rara vez

apoptosis
desencadenan inflamación

• inducida por radiación

• inducida por falta de factores de crecimiento

Tuesday, June 22, 2010

 resumen
• ROL: eliminación de patógenos intracelulares, tumores y homeostasis

• MEDIADORES: NK y CTL

• REQUISITOS DE ACTIVACION: MHC Clase I

• MOL EFECTORAS: gránulo exocitosis y FAS-L

• SEñALIZACION: caspasas y DNAsas

• EFECTOS: apoptosis

Tuesday, June 22, 2010

 ¿próxima clase?

• REGULACION DE LA RESPUESTA
INMUNE

Tuesday, June 22, 2010