Curs 1

IMUNOLOGIA TBC

CARACTERE GENERALE ALE TUBERCULOZEI T

1. infectie bacteriana specifica- termenul de T este rezervat de obicei imbolnavirii care se produce in
urma infectiei cu M tuberculosis ( bacilul T de tip uman R, koch 1882). Complexul M tuberculosis
agenti patogeni ai T umane , pe langa M tuberculosis include si M bovis si M africanum.
Imbolnavirile cu alte micobacterii (ex:M kansasii, M.avium-intracellulare) sunt definite ca
micobacterioze.
2. transmisibila- transmiterea infectiei T se face interuman de la B eliminatori de BK la contactii lor
sanatosi: contaminarea se produce pe cale aeriana, prin inhalarea unor particule microscopice de
secretii respiratorii care contin bacilli. Desi sunt cunoscute si alte cai de transmitere, acestea se
materializeaza numai rarisim si nu au semnificatie patologica.
3. larg dar neuniform raspandita- T a fost si este inca larg raspandita pe intreaga suprafata a
globului. Studiile arheologie si marturiile istorice sugereazaca initial sporadic apoi epidemic si in
final endemic T afecteaza specia umana de cel putin 6 mii de ani. A fost considerate secole de-a
randul drept un redutabil pericol social ptr care nu existau remedii eficiente. In ultimii 50 de ani T
continua sa repprezinte la scara mondiala o problema grava de sanatate comunitara. Date recente
OMS arata ca in present aprox 1/3 din populatia lumii este infectata cu M.tuberculosis si ca anual se
inregistreaza eca 9 milioane de cazuri noi de imbolnaviri. T este neuniform raspandita geografic.
Exista o discrepanta flagranta intre situatia epidemiologica a bolii din multe tari avansate ale
emisferei nordice si cea din tarile in curs de dezvoltare.in primele; T a inregistrat dupa al doilea
razboi mondial un decline evident, considerat de multi drept un ansamblu al eredicarii ei, in timp ce
in ultimile boala nu a incetat sa reprezinte un adevarat flagel social. In plus, in ultimii 10-15 ani s-a
inregistrat in intreaga lume o tendinta la recrudescenta a T, care afecteaza grav tarile sarace , dar se
resimte si in tarile favorizate economic.
4. endemica- caracterul endemic are ca substrat capacitatea de autoperpetuare a infectiei si bolii. La
specia umana B contagiosi difuzeaza larg infectie in jurul lor, dar aceasta ramane de regula latenta
neafectand cu nimic starea de sanatate a celor infectati. Dintre infectati o proportie redusa 10 % fac
imbolnaviri patente devenind sursa de contaminare. Se creaza cercul vicios infectie-imbolnavire-noi
infectii care poate intretine endemia virtual indefinite.
5. disjunctia infectie/boala din tuberculoza- infectia cu M tuberculosis nu este sinonima cu infectia
tuberculoasa. Procesul tuberculos se realizeaza in 2 faze:
a)constituirea starii de inf caracterizata de instalarea hipersensibilitatii intarziate cu suport celular
IDR la PPD+
b)producerea ulterioara a imbolnavirii tuberculoase, caracterizata de alterari tisulare care au ca
substrat necroza cazeoasa ; amploarea si intensitatea acesteia determina suferinta clinica propriuzisa
Dintre subiectii infectati cea mai mare parte 80-90% nu se vor imbolnavi niciodata de T, dintre
persoanele infectate numai 10-20% fac boala si anume la cei care mecanismele de aparare
antiinfectioasa sunt serios compromise.
6. afecteaza toate varstele –prioritar pe cele socioprofesional active 15-50ani
7. localizari multiple- T pulmonara este forma cea mai frecventa a bolii si practice singura forma
susceptibila si contagioasa; T extrapulmonara afecteaza cel mai frecvent pleura ganglionii limfatici,
coloana vertebrala articulatiile, caile genitor-urinare abdomenul SN.
8. cronicitate cu letalitate ridicata in conditiile unei endemii neinfluentate de masuri profilactice si
curative eficiente; pe glob eca 3 mil de decese anual.
9. polimorfism lezional (leziuni infiltrative, exudative necroza de cazeificare) si clinic(mergand de
la forme asimptomatice sua torpide pana la forme acute sau supraacute)- aceste caracteristici
alaturi de conditionarea socio-economica, fac din T o boala exterm de originala care trebuie studiata
din 2 dpdv la fel de importante: dpdv general trebuie cunoscuta extensia bolii si a infectiei intr-o
populatie data; epidemiologia tuberculozei mai mult decat orice alta afectiune este de interes
Curs 1
primordial. Dpdv al individului inbolnavit trebuiesc cunoscute interrelatiile gazda bacil pe plan
histopatologic si imunologic.

TUBERCULOZA EXPERIMENTALA. FENOMENUL KOCH

La cobai specia cea mai sensibila la infectia T (mortalitate 100% dupa contaminare virulenta) inocularea
subcutanata a unei doze suficiente de bacilli umani virulenti 0.1mg determina dupa scurgerea unei perioade
de latenta de eca 2 saptamani aparitia unui nodul care evolueaza spre ulcerare si care nu se mai inchide pana
la moartea animalului. De la locul inocularii infectia invadeaza caile limfatice regionale provocand aparitia
unei adenopatii locale (adenopatia inghinala in cazul inocularii sub pielea coapsei). In continuare infectia se
generalizeaza in toate viscerele pe cale limfatica si hematogena. Animalul prezinta simptome de boala acuta
progresiva(apatie refuzul hranei, slabire febra, tahipnee, casexie) care duc la moarte in 6/8 saptamani.
Necropsia evidentiaza leziuni tbc a tuturor viscerelor

Fenomenul Koch descries de Koch in 1891 cuprinde secventa de reactii care apar la reinoculare sc de
bacilli virulenti efectuata in alt punct al organismului dupa constituirea leziunilor locale la locul inocularii
initiale. Aceste reactii difera de cele inregistrate dupa prima inoculare prin urmatoarele caractere :
 apar rapid fara interval de latenta in 24/48h constituindu-se un nodul local necrotic care se elimina
(escara)
 ulceratia locala se vindeca spontan
 nu sunt urmate de propagarea infectiei, dincolo de locul reinocularii bacilii fiind distrusi si eliminate
pe loc. Desi animalul moare intr-un interval de timp similar celui constat la cobaii care au suferit
numai prima inoculare si prezinta aceleasi leziuni diseminate la autopsie . Daca la a 2 a inoculare
s-au folosit germeni diferiti, din leziuni nu se identifica decat germenii utilizati la prima inoculare.
Diferenta de raspuns dovedeste faptul ca organismul uman infectat a dobandit concomitent o stare de
hipersensibilitate (alergie) si o rezistenta crescuta(imunitate) fata de bacilii tuberculosi. Starea de
hipersensibilitate face ca raspunsul la noile contacte cu agentul patogen sa fie rapid fara interval de
latenta si brutal necroza tislara acuta. Rezistenta crescuta este ilustrata de: vindecare spontana rapida
si completa a leziunilor celei de-a 2 a inoculari, lipsa afectarii ganglionului satelit, lipsa generalizarii
limfo-hematogene.

REACTIA LA TUBERCULINA
ANTIGEN
1. PPD-RT23 (1958) lot standard international- este un lot f mare de tuberculina purificata produs
de Statens Serum institute din Copenhaga in 1958 ptr a asigura omogenitatea produsului antigenic
folosit in studii epidemiologice in lumea intreaga. O unitate din aceasta solutie contine 0,0002mg
de tuberculina purificata 1mg de PPD este echivalent cu 500 mg de tuberculina bruta.
2. In Romania :PPD-IC65 (2 si 10 UI) de la 01.01.1973 a fost generalizata folosirea unei dilutii de 2U
PPD-IC65 la 0.1ml, etalonata in raport cu o dilutie corespunzatoare de PPD-RC23.
ADMINISTRARE
1. intradermoreactie. IDR , Mantoux
2. cu seringa si ace speciale intradermice, se utilizeaza numai seringa cu volum de 1 ml si cu diviziuni
clar marcate cel putin ptr fiecare 1/10ml si ace ptr injectii id de unica intrebuintare
3. pe fata anterioara a antebraului stang la unirea treimii medii cu cea superioara, dupa o prealabila
dezinfectie a tegumentului cu alcool sau alcool-eter.
4. 0.1ml continand 2 U id.
Dovada injectarii corecte este facuta de aparitia imediata la locul inocularii a unei papule albicioase de
5/6mm cu aspect de coaja de portocala
CITIRE
La 72h test negative sau pozitiv
Curs 1
Test negativ- absenta induratiei locale sau cand diametrul transversal al acesteia este de maxim 9 mm.
Test pozitiv:
1. papula dermica, dura, in relief fata de tegumentele din jur deseori delimitate de acestea printr-un
buretel destul de net, eventual flictene si necroza ; reactie eritematoasa de la 24-48h ce traduce o
reactie histaminica locala, nu se ia in consideratie.
2. se masoara diametrul maxim transversal in mm delimitat preferabil prin palpare ; cand diam este de
10 mm sau mai mare, reactia este considerate pozitiva.
3. tipuri Palmer:
 tip I: induratie ferma sau cu flictene
 tip II: induratie elastica
 tip III: infiltratie depresibilia
 tip IV: fara infiltratie aparenta
INTERPRETARE
Negativ-absenta infectiei. Reactia negativa exprima urmatoarele posibiliati:
1. individul nu a fost infectat cu bacilli Koch si nici nu a fost vaccinat BCG
2. individul a fost infectat sau vaccinat f recent si se gaseste in perioada antealergica ( in care nu s-a
instalat inca alergia) a carei durata poate fi de 4-8 saptamani.
3. desi individul a devenit alergic in momentul testarii poate prezenta o eclipsa a reactiei datorita unei
multitudini de factori specifici sau nespecifici:
 boli cu efect imunodepresor
 terapia antitub. sau citostatica, corticoterapie, raze X sau UV
 menstruatie, graviditate
 soc, casexie, malutritie , varsta avansata
 tuberculoze avansate traducand un grad de anergie cutanata
4. defecte de tehnica: administrare incorecta, vaccine necorespunzator prin scaderea activitatii
antigenice a PPD, lectura si inerpretare incorecta.
Pozitiv- infectie prezenta. Reactia pozitiva exprima starea de inf tuberculoasa . testul tuberculinic nu
informeaza asupra vechimii infectiei si gradului de activitate a leziunilor .
Exista insa situatii in care o reactie la tuberculina poate preciza data infectarii si stadiul de activitate al bolii
impunand o activitate terapeutica :
1. viraj tuberculinic sau test pozitiv la copiii de 0-4 ani nevaccinati BCG =primoinfectie recenta
(activa). Virajul tuberculinic se numeste succesiunea de 2 testari, primul cu rezultat negativ iar a2a
cu rezultat pozitiv
2. salt tuberculinic (cresterea intensitatii alergiei intre 2 testari successive cu cel putin 10mm)=
(supra)infectie recenta activa. Daca aceasta crestere este mai mare si se produce intr-un interval
scurt de 6-12 luni ea atrage atentia asupra pericolului de transformare a infectiei tuberculoase in
tuberculoza boala. Ptr aprecierea corecta a celor doua situatii trebuie facuta distinctia intre alergia
post-vaccinala sic ea din infectia naturala. Alergia postvaccinala este de regula mai putin intensa
decat cea prin infectie naturala si de durata mai scurta. In timp ce dupa infectia naturala alergia se
instaleaza in proportie de peste 95% si este bine exprimata si durabila, dupa vaccianre ID cu BCG
alergia depaseste rareori diametrul de 20mm si dupa cativa ani are tendinta de stingere (reversie
tuberculinica)
3. efect booster, apare prin repetarea testarilor la intervale prea scurte si poate fi interpretat eronat ca un
salt tuberculinic. Inseamna cresterea dimensiunilor reactiei cu 3-8mm intre 2 testri practicate in 12
luni, in cursul unei alergii postvaccinale care se sterge in decursul timpului sau a unei primoinfectii
naturale petercute cu mult inainte (la pers invarsta). Nu are semnificatie patologica ci doar o
rememorare imunitara.
Curs 1
CARACTERLE GENERALE ALE RASPUNSULUI IMUN IN TUBERCULOZA
 mediat celular
 celule efectoare: macrofage si lifocite T
 componente : hipersensibilitate intarziata( alergie )si rezistenta relativa( imunitate)
Macrofagele pulmonare sunt celule functionale ale sistemului fagocitar mononuclear. Formele tinere,
provenite din promonocite si progenitorii lor din maduva, circula aproximativ 30-72h in sange ca monocite ,
migrand ulterior in tesuturi unde se regasesc cu aspecte morfologice , comportamente functionale si
denumiri variate (microgliaSNC, celulele Kupffer-ficat, osteoclast-os, condroblast-cartilagiu). Aceste forme
mature nu se recircula si au o durata de viata de 75 de zile pana al ani de zile.
Macrofagele alveolare sunt stocate in reteaua capilara pulmonara , unde se diferentiaza inainte de a depasi
bariera alveolo-capilara si de a patrunde in spatiile aeriene distale unde isi vor indeplini multiplele functii.
Sunt celule de talie mare, mononucleate, bogate in mitocondrii si in lizozomi suportul unor activitati
enzimatice multiple. Prin fuziune ele genereaza celule gigante multinucleate si celule epitelioide.
Macrofagele intervin :
 in etapa initiala a raspunsului imun ca celule prezentatoare de Ag
1. capteaza sau fagociteaza nespecifica Ag nativ ( germeni , celule imbatranite, tumorale
distruse prin diverse procese patologice)
2. prelucreaza acest antigen cu eliberarea unui epitop (E); E are determinanti antigenici f
accsibili si f usor expozabili diversilor receptori fiind astfel mult mai imunogenici decat
antigenul insusi.
3. elibereaza o serie de factori imunoreglatori nespecifici cu rol in amplificarea sau supresia
raspunsului immunologic
 in etapa finala ca celule efectorii (citotoxicitatea)

LIMFOCITELE

Limfocitele T. Scopul final al activitatii celulelor T este de a induce generarea unor seturi diferite de
subpopulatii celulare T cu specificitate antigenica. Efectorul limfocitar T participa la exprimarea reactiilor
de hipersensibilitate intarziata, creste rezistenta la microorganismele cu multipliacare intracelulara, lizeaza
celulele neoplazice sau infectate viral, participa la generarea granuloamelor imune.
Studii detaliate asupra subseturilor de limfocite T efectoare la nivel pulmonar au demonstrat ca marea
majoritate a limfocitelor CD4 exprima fenotipul caracteristic ptr o activitate de tip helper. Aceste celule
stimuleaza sinteza de Ig in vitro dar nu se pot media si supresia, hipersensibilitatea de tip intarziat sau
citoliza. Spre deosebire de acestea celulele care exprima fenotipul CD4+/CD5RA+ pot sa activeze celulele
CD8 supresoare, sa medieze mecanismele hipersensibilitatii de tip intarziat si activitatea citotoxica mediata
celular. Ambele subseturi de celule CD4, helper si supresor inductor, sunt implicate in toleranta imuna la
unele microorganisme si antigene.
Celulele supresoare exercita un efect supresor asupra celulei B. In termeni de fenotip, se diferentiaza greu
celulele CD8 supresoare de cel CD8 citotoxice , cu atat mai mult cu cat au markeri de suprafata similari.
Celulele CD8 citotoxice, prezente in numar mic in plamanul persoanelor sanatoase joaca un rol central in
imunitatea antivirala, si sunt direct implicate si in protectia impotriva unor bacterii si a protozoarelor.
Inhiba cresterea intracelulara a M tuberculosis si lizeaza macrofagele alveolare infectate cu M tuberculosis.
Ele sunt esentiale si ptr anti tumorala; sunt implicate in patologia unor boli pulmonare autoimmune,
deoarece in anumite situatii pot sa medieze liza constituientilor N ai parenchimului pulmonar. In plus,
celulele citotoxice participa la mecanismele ce conduc la reactia gazdei de rejectie a transplantului pulmonar
alogenic.
Dpdv al secretiei de citokine celulele T se impart in 2 grupe:Th1 si Th2.
Celulele Th1 produc IFN-y, celulele de tip Th2 produc IL-4, IL-5 iar ambele tipuri de celule produc IL-2,
IL-6. L-10,IL-13. activitatea de tip Th1 este suportul imunitatii de tip celular prin sprijinirea activitatii
microbicide a macrofagelor precum si prin initierea si amplificarea raspunsurilor de tip hipersensibilitate
Curs 1
intarziata. Activitatea de tip Th2 este la baza imunitatii de tip umoral prin initierea si stimularea cresterii si
diferentierii limfocitare de tip B.

IMUNITATEA PROTECTOARE
Hipersensibilitatea (H), imunitatea(I) sunt induse concomitent si intretinute de persistenta germenilor in
organismul infectat (imunitate de tip infectie) . Dar contrar H intarziate care poate fi indusa si prin injectarea
de extracte proteice bacteriene (tuberculina) instalarea unei imunitati antibacteriene necesita contactul cu
bacterii vii si persistenta lor in organism.
H explica:
 reactia locala din cadrul fenomenului Koch
 particularitatile morfologice caracteristice T
 reactia la tuberculina
I are un caracter relative deoarece:
 nu exclude imbolnavirea sau reinbolnavirea
 poate fi depasita de contaminarile masive si repetate
 poate suferi fluctuatii importante sub influenta conditiilor nespecifice de teren sau de mediu
 prezenta ei este conditionata de persistenta inf in organism
H si I au o dinamica deseori neparalele. Astfel reactorii de tuberculina pot fi purtatori de infectii oculte (cu I
eficienta) sau B cu T severa (cu I deficitara) iar anergia sau hipoergia tuberculinica (depresie a H) din
unele boli sau conditii fiziologice nu antreneaza in mod obligatoriu imbolnavirea T (depresie a I)
RI al speciei umane la inf micobacteriene este global f eficace. Mecanismul imunitatii protectoare
antimicobacteriene, ca si factorii care determina rezistenta/susceptibilitatea sunt in T probleme neelucidate.
Expunere initiala:
 fara infectie, 70% aparare nativa eficienta
 cu infectie, 30% aparare nativa ineficienta
 latenta 20% aparare imuna eficienta
 imbolnavire precoce 5% aparare imuna ineficienta
 imbolnavire tardiva 5% aparare imuna ineficienta
 total imbolnaviri: 10% din infectati
Rezistenata naturala nativa este o caracteristica de specie determinate genetic. Astfel M tuberculosis este
patogen ptr om cobai si maimuta si neptogen ptr cal capra si pasarile domestice , mai mult chiar in interiorul
aceleasi specii exista indivizi cu grade diferite de rezistenta.

TIPURI ELEMENTAR EDE LEZIUNI TUBERCULOASE

Exist un biomorfism tisular si imunologic cu :
1. Leziuni exudative alterative( hipersensibilitate):
 arii nodulare mici bronhopneumonice (lobulare) sau pneumonice (subsegmentare,
segmenatre) care au ca substrat …………………
 alveolita fibrino-celulara-aglomerarea de macrofage si limfocite in spatiile alveolare umplute
de un exudat mai mult sau mai putin bogat in fibrina. In aceste zone se gasesc bacilli in
numar mare cu multiplicare activa- in cazeumul lichefiat bacilii se gasec in mediu favorabil
si se multiplica extracelular, rezulta o expunere antigenica extinsa care duce la distrugerea
tesutului astfel impregnate cu ……………………..
 tendinta marcanta la extensie si necroza de cazeificare cu posibila lichefiere si eliminarea
cazeumului (ulcerare/caverna)
2. Leziuni nodulare proliferative(rezistenta)
A. Tipuri de leziuni:
 Foliculi Koester
-aspect in coarda
-centru cazeos
Curs 1
-celule gigante Langhans (sunt celule epiteloide multinucleate care au fuzionat una cu alta.
Nucleii sunt dispusi ca o coroana la periferia celulei
-coroana de macrofage/ epiteloide. Celulele epiteloide sunt macrofage activate, uneori
organizate intr-o structura asemanatoare celei epiteliale. Nucleii lor traduc o transcriptie
AND f activa si implicit o activitate f sustinuta de sinteza, aceasta explica rolul lor in
inhibarea sau distrugerea micobacteriilor fagocitate si in limitarea progresiunii boli.
-coroana de limfocite plamocite si fibroblasti
 Tesutul de granulatie tuberculos
-tesut reactinal activ format prin proliferarea difuza a celulelor mezenchimale din jurul ariilor
necrotice sau sever modificate; structura sa este de tesut conjunctiv vascular. Rolurile
tesutului de granulatie sunt in functie de rezistenta imunitara a gazdei:
-la gazda imunocompetenta poate opri prin incapsulare progresia leziunilor
-la gazda imunodeficienta poate favoriza extensia acestora prin necroza stratului intern
granulativ si inlocuirea lui proliferativa la periferie
B. Caracteristici:
 Multiplicare bacilara minima in cazeumul solid. Cazeumul reprezinat zona de necroza
specifica leziunii T, relative omogene, de culoare alb-galbui, bogat in lipide si proteine
provenind din bacilii si celulele distruse. Cazeumul este avascular iar vasele adiacente sunt
trombozate. Are pH acid, concentratii f joase de oxygen si probabil contine produsi de
metabolite toxici, ceea ce explica de ce in cazeum nr de bacilli este f redus si multiplicarea
lor este aproape abolita. Focarele de necroza cazeoasa se pot clacifica sau osifica.
 Tendinta la extensie lenta
3. Leziuni mixte : exudativ proliferative se intalnesc frecvent concomitent, localizate in diferite zone
ale plamanului sau constituind mozaicuri in cadrul unei aceleiasi leziuni, cu preponderenta unuia sau
a altuia din cele 2 tipuri de modificari si cu posibila transformare dintr-un tip in celalalt, in functie de
echilibrul delicat dintre bacil si organismul gazda.

EVOLUTIA LEZIUNILOR
Progresiva prin extensie contigua, bronsica, limfogena hematogena:
 Lichefierea cazeumului →caverne
 Extensie lezionala in situ sau la distanta
Regresiva :
 Rezorbtie
 Reparatie (tesut de granulatie, fibroza calcificare sau osificare)

CLASIFICARI ALE TUBERCULOZEI T

T poate fi clasificata in functie de o varietate de crietrii:
 In raport cu organul afectat, pulmonara, extrapulmonara, mixta
 In raport cu momentul infectiei , tuberculoza primara, tuberculoza secundara
 In raport cu manifestarile clinice, radiologice cu situatie bacteriologica cu tratamentul administrat
Toate clasificarile care se fac in raport cu momentul infectiei respecta principiul evolutiei ciclice a TBC.
Clasificarile ciclice uzuale sunt bistadiale si au un caracter explicativ urmand sa stabileasca legatura dintre
formele bolii si mecanismul de aparitie a lor .
1. Clasificarea tristadiala (ranke 1916/1926)
 TBC primara –viraj tuberculinic
-complex primar
 TBC secundara –alergie intense
-extensie locala
-extensie limfohematogena
Curs 1
 TBC tertiara -ftizie izolata de organ
-cronic progresiva
-leziuni cavitare
2. Clasificare bistadiala
 TBC primara (=TBC primara+secundara Ranke )
 TBC secundara (=TBC tertiara Ranke)
3. Alte clasificari
 TBC primara, TBC postprimara
 TBC de tip infantil, TBC de tip adult
 Clasificari pragmatice, utilitare, care orienteaza deciziile cu caracter practic:
-OMS are la baza standardizarea si codificarea raportarii cauzelor de imbolnavire si
deces ptr a face posibila compararea datelor statistice pe plan international
-Clasificarea American Thoracic Society are obiective cu caracter epidemiologic
profilactic , operand cu conceptele de expunere, infectie si boala patenta