ALCALOIDES

En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de

actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez
por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos
compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que poseían carácter básico.
Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio,
como compuestos básicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal.

A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805
Sertürner separó el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por
citar alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y
la coniína en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codeína en 1832.
Runge descubrió la cafeína en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se
consiguió sintetizar fue la coniína en 1886, después se fueron sintetizando muchos mas,
aunque en algunos casos su síntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido
aún posible realizarla.

Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacología
experimental se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el
primero en estudiar la actividad farmacológica de algunos de estos compuestos en
animales de experimentación. Centró principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado
de la nuez vómica (Strychnos nux-vomica L.), estricnina. Este alcaloide es un
estimulante neuronal muy tóxico y se utiliza todavía como raticida. Posteriormente Claude
Bernard (1813-1878), continuó con los ensayos de la actividad farmacológica de otros
alcaloides como los que se encuentran en el curare, la nicotina del tabaco, el opio y los
alcaloides que contiene y algunos otros.

En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un número corto de

familias botánicas y se continúa investigando en la búsqueda de nuevos compuestos
pertenecientes a este grupo. Su distribución es abundante en Angiospermas,
especialmente Dicotiledóneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae,
Asteraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc.
Entre las Monocotiledóneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y
Liliaceae. Aparecen raramente en hongos, Criptógamas y Gimnospermas.

Desde el punto de vista químico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados,
estando en la mayoría de los casos el nitrógeno formando parte de un heterociclo y en
algunas ocasiones formando parte de una cadena abierta. Están constituidos además por
carbono e hidrógeno, muchos llevan oxígeno, lo que les confiere una serie de propiedades
físicas (sólidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre.

Algunos autores hacen una diferenciación entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y

pseudoalcaloides. Los primeros serían compuestos de origen vegetal, con nitrógeno
heterocíclico, con carácter básico y siempre procedentes de aminoácidos. Los
protoalcaloides son aminas simples, con nitrógeno no heterocíclico, también con carácter
básico y formados biogenéticamente a partir de aminoácidos y los pseudoalcaloides
tendrían las propiedades de los alcaloides pero su biosíntesis no sería a partir de
aminoácidos. Esta diferencia entre los alcaloides no es compartida por muchos autores ya
que excluye auténticos alcaloides como son la efedrina, colchicina o cafeína, por citar
algunos de interés. De acuerdo con Hesse (1978), el límite existente entre alcaloides y no
alcaloides dentro las sustancias naturales que contienen nitrógeno, es un tanto arbitrario
y puede situarse en diferentes posiciones según el interés de los investigadores. En
general se excluyen del grupo de alcaloides, las aminas biógenas, aminoácidos,
aminoazúcares y compuestos como la tiamina o vitamina B1, que a pesar de tener
nitrógeno heterocíclico y actividad fisiológica, está ampliamente distribuida en la materia
viva.

La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado
alguno de animales, como la samandarina de las glándulas de la piel de Salamandra
maculosa o diversos alcaloides de artrópodos. Generalmente en las plantas no se
encuentran como bases libres sino en forma de sales unidos a ácidos orgánicos banales
como el ácido cítrico, málico, succínico, etc. En algunas ocasiones se unen a ácidos
orgánicos específicos como al ácido mecónico en el opio o al ácido trópico en las
Solanáceas tropánicas. También se encuentran a veces unidos a taninos o a azúcares,
otras veces están como amidas o como ésteres. Normalmente se trata de bases débiles,
pero algunos son bases fuertes o también compuestos neutros o anfóteros, es decir que
pueden actuar a la vez como bases y como ácidos.

Los alcaloides van a poseer estructuras químicas muy diversas lo que además de dificultar
su definición, explica el abanico de actividades farmacológicas que pueden presentar.
Entre las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso
central, como por ejemplo la morfina aislada de las cápsulas de adormidera y del opio,
que deprime el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafeína, que por el contrario
excita el SNC; otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autónomo,
como por ejemplo la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades
parasimpaticolíticas, la atropina aislada de las hojas de belladona con actividad
anticolinérgica, o la efedrina de las sumidades de efedra útil como vasoconstrictor en
casos de asma por sus propiedades simpaticomiméticas; en algún caso como por ejemplo
la cocaína aislada de las hojas de coca, la actividad es anestésica local (hoy
prácticamente este alcaloide no tiene utilidad en terapéutica, pero sí un extenso comercio
como droga de abuso); actividad sobre el corazón, como la quinidina aislada de las
cortezas de quina, con propiedades antiarrítmicas; la colchicina, alcaloide que se
encuentra en el cólchico y presenta actividad en el ataque agudo de gota; alcaloides como
vincristina o vinblastina del Catharanthus roseus, con actividad antitumoral que han
resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de cáncer; etc.

Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente

tóxicos y que es preciso conocer como la aconitina de la raíz de acónito, o la coniína de la
cicuta o alcaloides pirrolizidínicos del género Senecio responsables de la toxicidad
hepática originada por estas especies.

Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes

ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados
de las mismas, bien controlados y dosificados.

Su clasificación es compleja pudiéndose acometer desde distintos puntos de vista. En el

momento actual parece ser la clasificación biogenética la de elección, es decir, según su
origen o formación en el vegetal. Esta clasificación está bastante relacionada, en la
mayoría de los casos, con la clasificación química que venía siendo la utilizada en tiempos
anteriores.

Así, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminoácidos, bien
de cadena abierta o aromáticos, la clasificación puede realizarse de la siguiente forma:

I.- Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropánicos, pirrolizidínicos, piperidínicos

 y quinolizidínicos.

II.- Alcaloides derivados del ácido nicotínico.

III.- Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos.

IV.- Alcaloides derivados del triptófano: indólicos y quinoleínicos.

V.- Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos

VI.- Alcaloides derivados del ácido antranílico.

VII.- Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos.

VIII.- Otros alcaloides: bases xánticas.

I.- ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: TROPÁNICOS,

PIRROLIZIDÍNICOS, PIPERIDÍNICOS Y QUINOLIZIDÍNICOS.

Alcaloides tropánicos

Son alcaloides que poseen una estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos
orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico,
compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en
forma de silla. La disposición espacial del grupo alcohólico situado sobre el C3, determina
la existencia de dos tipos de estructuras tropánicas: 3-α-hidroxitropano o tropanol
(hiosciamina, atropina, escopolamina) y 3-β-hidroxitropano o pseudotropanol (cocaína,
tropococaína).

Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos (butírico, angélico, tíglico, etc.) o aromáticos
(trópico, apotrópico, truxílico).

Los alcaloides derivados del 3-α-tropanol son especialmente abundantes en la familia

Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarán, puesto
que prácticamente no se emplean como tales en la terapéutica, las solanáceas belladona,
estramonio y beleño. Los derivados del 3-β-tropanol se encuentran en las Erythroxylaceae
y en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum coca Lam. var. coca y E. novogranatense
de la que se conocen dos variedades. Estas hojas no se utilizan mas que en las zonas de
origen (Perú, Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la sensación de fatiga y hambre o
en forma de infusión “mate de coca”. La mayor parte de la producción se destina a la
extracción de cocaína, para su comercio ilícito. La cocaína es un anestésico local que se
utilizó en pequeñas intervenciones quirúrgicas pero que en la actualidad prácticamente no
se emplea, solo en alguna formulación magistral. Sin embargo hay que destacar que fue
el modelo para diversos anestésicos tópicos sintéticos.
 Alcaloides pirrolizidínicos

Los alcaloides pirrolizidínicos son

sustancias muy tóxicas que carecen de
aplicación a la terapéutica. Sin embargo
es necesario conocer cuales son las
plantas que contienen este tipo de
alcaloides con objeto de limitar su
empleo o en todo caso, establecer las
dosis máximas toleradas. Los efectos
tóxicos, más importantes para
compuestos que poseen estructura de
diéster macrocíclico, se manifiestan de
forma crónica, cursando con dolores
abdominales, ascitis, pérdida de apetito,
incremento considerable de los valores
de transaminasas en sangre y
hepatomegalia. Esta sintomatología es
consecuencia de una oclusión
importante del sistema venoso hepático
que conduce a hepatonecrosis. Estos
alcaloides también actúan como agentes
mutágenos, teratógenos e inductores
de tumores hepáticos. Se localizan en
diferentes familias botánicas,
especialmente Asteraceae y
Boraginaceae. Algunas, como el tusílago
o la consuelda, se utilizan como plantas
medicinales en distintos preparados
terapéuticos sin que esté demostrada
claramente su eficacia. De las especies
que contienen alcaloides pirrolizidínicos
se mencionarán simplemente, como
ejemplo, consuelda, tusílago y
senecios, aunque dentro de este grupo
también estarían por ejemplo eupatorio
( Eupatorium cannabinum L.
Asteraceae) y borraja (Borago officinalis
L. Boraginaceae).

Alcaloides quinolizidínicos

En este grupo se consideran una serie de

compuestos que biogenéticamente derivan
de la lisina y que poseen en su estructura
simplemente una o dos quinolizidinas
(estructura heterocíclica nitrogenada
bicíclica) por lo que se diferencian de otras
estructuras alcaloídicas en las que coexiste
la quinolizidina con otra estructura
nitrogenada diferente. Son especialmente
abundantes en la familia Fabaceae, aunque
también se han identificado en plantas de
las familias Solanaceae, Berberidaceae,
Ranunculaceae, Rubiaceae y
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Estructura
Los alcaloides contienen uno o varios grupos amínicos unidos a una cadena hidrocarbonada,
es decir, integrada por átomos de carbono e hidrógeno. Un grupo amínico incluye un átomo de
nitrógeno en su estructura. En los alcaloides, ese átomo de nitrógeno, en general, se encuentra
incluido en un ciclo con forma de anillo o de hexágono, en el que cinco de sus vértices están
ocupados por átomos de carbono y el restante por el de nitrógeno.