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MODULO V

LIOFILIZACIÓN

Mercedes Fernández Arévalo


LIOFILIZACIÓN:
La ciencia del freeze-drying.

PROCESO DE DESECACIÓN DONDE EL


SOLVENTE (AGUA) ES CONGELADO Y
ELIMINADO POSTERIORMENTE POR
SUBLIMACIÓN EN AMBIENTE DE VACIO.

Freeze-drying es la eliminación completa del agua


de un material sin producir ningún cambio ni en su
estructura básica ni en su composición.
LIOFILIZACIÓN: un poco de historia
LIOFILIZACIÓN DE PATATAS
Incas en Peru (y actualmente):
Eliminan la mayor cantidad de agua
posible hasta obtener una pasta muy
concentrada.

Almacenan la pasta en lo más alto de


las montañas. Aquí, las bajísimas
temperaturas congelan el alimento y
el agua del interior se evapora muy
despacio a las bajas presiones del
aire en esas altitudes.

El producto obtenido (CHUNO), es un polvo fino


que se puede almacenar durante más de 4 años.
LIOFILIZACIÓN: un poco de historia

Freeze-drying se desarrolló
comercialmente durante la
II Guerra Mundial para
preservar el plasma
sanguíneo y la penicilina.

Desde los ‘60, la industria


utiliza prácticamente la misma
tecnología para producir todo
tipo de productos.
LIOFILIZACIÓN: un poco de historia
Sublimacion vs. Fusion
LIOFILIZACIÓN

VENTAJAS

INCONVENIENTES
LIOFILIZACIÓN
VENTAJAS

• EMPLEO DE TEMPERATURAS MUY BAJAS,


circunstancia que permite aumentar la estabilidad
del producto y disminuir la pérdida de sustancias
volátiles
• PRODUCTO FINAL LIOFILIZADO,
es decir, con alta porosidad, solubilidad rápida y
completa y condiciones estériles
• CONTENIDO FINAL DE HUMEDAD < 0.5 %
• EMPLEO DE VACÍO:
no existe oxidación
LIOFILIZACIÓN
INCONVENIENTES

• COSTE ELEVADO DE LOS EQUIPO (X3)


• CONSUME ENERGÉTICO ELEVADO (X2)
• PROCESO LARGO (24 h)
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico

• Ciertos antibióticos, vacunas, plasma,


hemoderivados, sueros, vitaminas, extractos,
leche materna, etc., son mucho más estables
durante su almacenamiento en formulaciones
liofilizadas que en su estado natural.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico

La vacuna del sarampión es un ejemplo de


vacuna liofilizada ampliamente utilizada.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmacéutico

Ratones genéticamente modificados por la


inserción de una porción extra de DNA,
utilizados en investigación biomédica
ACTUALMENTE ESTAN LIOFILIZADOS
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmacéutico

• Proyecto Genoma: péptidos, proteínas, DNA,


... (estabilidad)

• Biofármacos: fármacos de origen biológico

• Muchas proteínas y pétidos presentan


inestabilidad química y física,
desnaturalizándose rápidadmente incluso a
temperatura ambiente.

• Muchos de los fármacos basados en este tipo


de biomoléculas pueden estabilizarse por
liofilización.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico

Además de los cometados, existen otro tipo de moléculas que


para su uso como fármaco requieren de una previa liofilización:

Ej.: agentes quimioterapéuticos cisplatino y doxorubicina.


LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo farmaceutico

• La liofilización de microorganismos se hace actualmente


de forma rutinaria; muchos de ellos se mantienen en
medios de cultivos para almacenarse y distribuirse en
forma liofilizada.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario

• Mantienen intactas todas sus cualidades:


forma, gusto, sabor, color y valores
nutricionales, libre de aditivos y conservantes.
• Tienen larga vida útil.
• No necesitan demasiados cuidados de
almacenamiento, solo requieren ser
almacenados en un lugar fresco y seco.
• De fácil aplicación.
• Rehidratación instantánea.
• Excelente microbiología.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario

YOGOURT EN POLVOS

FRUTAS: Manzana, Damasco, Banana, Mora, Zarzamora,


Arándano, Melón Cantaloupe, Cerezas, Limón, Mango,
Naranja, Papaya, Ananá, Frambuesa, ...

VEGETALES: Espárrago, Maíz, Zanahoria, Brócoli, Coliflor,


Apio, Patata, Hongos, Aceituna, Espinaca, Pimientos, ...

USOS:
Mezclas secas (sopas deshidratadas, postres, comidas para
microondas, etc); Snacks; Mezclas con cereales; Industrias de
confitería, chocolates y golosinas (barras de cereal, galletitas,
cremas, mousses, postres, etc)
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario

VIDA UTIL
Para frutas y verduras 12 meses en un lugar fresco y seco,
aunque puede extenderse a 24 meses si son refrigerados.
El resto de los productos tienen una vida útil de
aproximadamente 6 meses en su envase original.

PRESENTACION:
Polvo, Gránulos, Cubos, Slices, o Enteros
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en otros campos

INVESTIGACIÓN:
Ej.: Microscopía de muestras
húmedas, pueden distorsionarse
debido a un secado por
evaporación en condiciones
normales. Estas distorsiones son
debidas a las fuerzas de tensión
superficial generadas durante todo
el tiempo que dure la evaporación.
Si la muestra es previamente
liofilizada, la distorsión se reduce
enormemente, generando
resultados más fiables.
LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en otros campos

Especialmente importante en
SEM:
en este caso, las muestras
tiene que desecarse
previamente y ser conductoras,
porque la imagen se forma a
través del uso de electrones y
no de la luz. La liofilización ha
permitido usar esta tecnología
en campos de actuación muy
ámplios.
LIOFILIZACIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LOS
PRODUCTOS A LIOFILIZAR

„ Productos inestables
„ Sustancias termolábiles
„ Cuando se requieran condiciones de asepsia
„ Resolución rápida y completa
„ Productos de elevado coste
LIOFILIZACIÓN
TIPOS DE PRODUCTOS A LIOFILIZAR

„ Materiales no vivientes tales como plasma


sanguíneo, suero, soluciones de hormonas,
productos farmacéuticos y alimentos ...
„ Transplantes quirúrgicos de especies tales como
arterias, piel y huesos
„ Células vivas destinadas a permanecer en ese
estado por largos períodos de tiempo. Ejemplos
incluyen bacterias, virus y levaduras
LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso

CONGELACIÓN

DESECACIÓN PRIMARIA

DESECACIÓN SECUNDARIA
LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
P Diagrama de
estado físico de
agua
En los puntos de
cada curva, el agua
P.T. está en equilibrio
en las dos fases.
En el punto triple
4.6 mm coexisten las tres
fases.

- 0.008 ºC T
LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
Diagrama de estado físico de agua

P
CONGELAR POR
DEBAJO DEL
PUNTO TRIPLE
P.T
.

4.6 mm ¿ES ESTO


SUFICIENTE?
- 0.008 ºC T
LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso

T T
PUNTO
Solución de NaCl EUTÉCTICO
0 ºC
Sal sólida + Temperatura
Hielo + mínima a la que
Solución
Solución congelan todos los
componentes
Hielo + sal sólida
-21.5 ºC

100 % W 23 % NaCl 100 % NaCl


0 % NaCl 0%W
LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso

T T ENFRIAR POR
Solución
de NaCl DEBAJO DEL
0 ºC
Hielo + Sal sólida + PUNTO
Solución Solución
EUTÉCTICO
-21.5 ºC Hielo + sal sólida

100 % W 100 % NaCl


0 % NaCl 23 % NaCl 0%W
Resistividad,
A.T.D.

ESQUEMA GENERAL DE UN LIOFILIZADOR

CÁMARA DE COMPRESOR CONDENSADOR


LIOFILIZACIÓN
T liof. > T cond.

Pv(s-g) > P liof.

BANDEJAS CALENTADAS SERPENTÍN


REFRIGERADO BOMBA DE
VACÍO
P liof. > P cond. > Pv (T liof.)
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
œ DISPOSICIÓN DEL MATERIAL:
1. GRANEL: Bandejas de acero inoxidable
Fondo plano
Capas finas (1.5 - 2 cm)
2. DOSIS UNITARIAS: Viales, ampollas,
frascos
(hemoderivados)
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.

± CONGELACIÓN:
En congeladores independientes o en el propio
liofilizador
„ OPERACIÓN CRÍTICA (cualidades producto final)
1. ESTÁTICA: Bandejas, viales
2. ROTACIÓN: Frascos grandes (EN BANDA)
„ TEMPERATURA CONGELACIÓN (- 40 ºC - - 50 ºC)
„ VELOCIDAD DE CONGELACIÓN
OBJETIVO: Congelar el agua libre del producto
VELOCIDAD DE CONGELACIÓN
Condiciona la estructura de la matriz congelada.

LENTA
CRISTALES
MAYORES

RÁPIDA
CRISTALES
PEQUEÑOS
VELOCIDAD DE CONGELACIÓN
Condiciona la estructura de la matriz congelada.

CRISTALES MAYORES
• Estructura porosa mayor
• Menor resistencia al flujo
del vapor de agua
CRISTALES PEQUEÑOS
• Menor duración de la
desecación primaria • Estructura porosa más fina

• Estructura menos • Mayor resistencia al flujo del


resistente vapor de agua
• Mayor duración de la
desecación primaria
• Estructura más resistente
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
HIELO VAPOR (PRESIÓN MUY REDUCIDA)

BOMBA DE VACÍO
APORTE DE CALOR (Resistencias eléctricas
Fluido caliente)

• Velocidad de secado
• Velocidad de calentamiento
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
P liof. > P cond. > Pv (T liof.)
El vapor de agua que se origina
se recoge en la superficie del
CONDENSADOR. El
condensador ha de tener
suficiente superficie y capacidad
de enfriamiento para condensar
todo el agua que sublima a una
Es necesario reducir la temperatura inferior a la del
presión en el interior de la producto. (Si la temperatura del
cámara y aplicar calor al condensador es superior a la del
producto (no subir la producto, el vapor de agua
temperatura) para que se tenderá hacia éste y se parará el
produzca la sublimación proceso de secado).
(proceso endotérmico). T liof. > T cond.
DIAGRAMA DE CONTROL
T (ºC) P (mm Hg)
Temperatura de las bandejas
40
500
Temperatura
20 del producto

0 300

20

Presión 100
40

CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN


PRIMARIA SECUNDARIA
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
CONTROLES

• CONTROL de la velocidad de secado:


Si es demasiado rápido, el producto seco fluirá hacia el
condensador escapando junto al vapor de agua.
PÉRDIDA DE PRODUCTO POR ARRASTRE
SUSTANCIAS DE CARGAS (sacarosa, manitol,
glicina)
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
CONTROLES

• CONTROL de la velocidad de calentamiento


de las bandejas:
Si se calienta demasiado rápidamente, el producto
fundirá y a esas bajas presiones se producirá una
ebullición (PUFFING).
Consecuencia: cambios en las características físicas
del producto, visualmente inaceptable y mucho más
difícil de reconstituir.

MIENTRAS EXISTA AGUA LIBRE CONGELADA, LA


TEMPERATURA DEL PRODUCTO DEBE ESTAR POR
DEBAJO DE SU PUNTO EUTÉCTICO.
DIAGRAMA DE CONTROL
T (ºC) P (µm Hg)
Temperatura de las bandejas
40
500
Temperatura
20 del producto

0 300

20

Presión 100
40

CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN


PRIMARIA SECUNDARIA
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
CONTROLES

• Mientras dure la
T (ºC) Temperatura de P (µm Hg)
las bandejas
sublimación del agua
congelada, el producto se
mantendrá frío.
Temperatura • Por lo tanto, durante esta
del producto
Presión
fase la T del producto
deberá estar por debajo
CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN de la T de las bandejas,
PRIMARIA SECUNDARIA
que está proporcionando
el calor de sublimación.
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
ž DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
CONTROLES

T (ºC) P (µm Hg)


• Al finalizar la
Temperatura de
las bandejas desecación primaria, la
T del producto subirá
asintóticamente hacia
Temperatura
la T de las bandejas.
del producto
Presión
• Esto (y otros métodos)
permite detectar el
CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN punto final de esta
PRIMARIA SECUNDARIA
etapa.
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
Ÿ DESECACIÓN SECUNDARIA:
DESORCIÓN (30 %)

AGUA LIGADA VAPOR


(no congelable)

Productos cristalinos: % muy bajo


Productos amorfos: % muy elevado

DURACIÓN de
esta etapa

HUMEDAD FINAL: << 1%


LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
Ÿ DESECACIÓN SECUNDARIA:
DESORCIÓN (30 %) T (ºC) Temperatura de P (µm Hg)
las bandejas

Como en este punto no


existe agua libre, la T
de las bandejas puede Temperatura
del producto
subir sin riesgo de que Presión
se produzca fusión.
CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN
PRIMARIA SECUNDARIA

• La T se aumenta para producir la desorción del agua ligada (ej., de


cristalización) hasta que la humedad residual del producto baje
hasta los límites exigidos para garantizar su estabilidad.
• Normalmente se realiza a la máxima capacidad de vacío que el
desecador pueda alcanzar.
LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
Ÿ DESECACIÓN SECUNDARIA:
DESORCIÓN (30 %) T (ºC) P (µm Hg)
Temperatura de
las bandejas

HUMEDAD FINAL: << 1%


Temperatura
del producto
Presión

CONGELACIÓN DESECACIÓN DESECACIÓN


PRIMARIA SECUNDARIA

CONTROL FINAL DEL CONTENIDO DE HUMEDAD


Ej.: proteínas y péptidos requiren de un contenido de
humedad determinado para mantener sus estructuras
secundarias y terciarias y, por tanto, su actividad.
Lyophilization equipment has improved over the years,
and, with the advent of automated, sophisticated
control mechanisms, has become much easier to use.
The complexity of the controls, however, has made
validation efforts more complicated and usually quite
time consuming.
In addition to cooling, heating, and vacuum control
functions already discussed, many freeze dryers will
also incorporate clean in place (CIP), sterilize in place
(SIP), computerized cycle control, and cycle monitoring
functions. The reliable reproducible performance of all
these functions must be validated rigorously to insure
consistent product quality.
Quik-Dry™ Flasks
When a product is frozen in a thin layer on the inner wall
surface of a large-diameter flask using a shell freezer, the
overall sublimation rate significantly increases as compared to
the product frozen as a plug in the bottom of a similar flask.
Quik-Dry flasks feature a special shape to achieve a thin layer
of product when shell-freezing a horizontally placed flask.

Multi-Tainers™
Rugged, stainless steel Multi-Tainers are used for freeze-
drying bulky materials or products which have already been
frozen in Petri dishes, serum vials, or similar containers.

Acid Filters
Acid filters protect vacuum pumps when freeze drying
acidic or organic solvents. Models are available for
manifold freeze-dryers with a vapor stream or in-line
design. Replacement cartridges are also available.

FREEZE-DRYERS BENCHTOP ACCESSORIES


http://www.tradar.com.ar/Castellano/Productos/Liofilizados/Alimentos%
20liofilizados.htm

https://www2.seguridad.com/edelweiss/secure/cat2/cocina/alimen/liofil.htm

http://www.agrotecnica.net/espanol/marcospductos.html

http://home.howstuffworks.com/freeze-drying2.htm

http://www.ftssystems.com/

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