VARIACIÓN EN LA SUSCEPTIBILIDAD DE AISLAMIENTOS DEL TORRENTE SANGUÍNEO DE CANDIDA

GLABRATA, DE ACUERDO A LA EDAD Y LA UBICACIÓN GEOGRÁFICA DEL PACIENTE EN ESTADOS

UNIDOS ENTRE 2001 Y 2007.
 
 
Examinamos las susceptibilidades al fluconazol de 642 aislamientos de infecciones del torrente
sanguíneo (BSI) de Candida glabrata y los agrupamos según la edad del paciente y la ubicación
geográfica dentro de los Estados Unidos. La susceptibilidad de C. glabrata al fluconazol fue más
baja en la región norte (46%) y fue mayor en el oeste (76%). Las frecuencias de aislamiento y de
resistencia al fluconazol de C. glabrata BSI fueron mayores en el presente estudio (2001 a 2007)
que en un estudio previo llevado a cabo desde 1992 hasta el 2001. Mientras la frecuencia de C
glabrata aumenta con la edad del paciente, la proporción de resistencia al Fluconazol disminuye. El
grupo más viejo (> 80 años) tiene la proporción más alta de aislamientos de BSI que fue C glabrata
(32%) y la proporción más baja de resistencia al fluconazol (5%).

 
Candidemia es sin duda la más importante de las micosis invasivas (6,33,35,61,65,68,78,86,88). El
tratamiento de la candidemia ha sido mejorado considerablemente en los últimos 20 años con la
introducción del fluconazol en 1990 (7,10,15,28,29,31,40,56-58,61,86,90). Debido a su amplio uso,
la preocupación por el desarrollo de resistencia de C glabrata al fluconazol abunda
(2,6,14,32,47,53,55,56,59,60,62,80,86). A pesar de la preocupación, la resistencia al fluconazol es
relativamente poco común entre la mayoría de especies de Candida, causando infecciones del
torrente sanguíneo (BSI) (5,6,22,24,33,42,54,56,65,68,71,86). La excepción a esta declaración es la
Candida Glabrata, de la cual más del 10% de aislamientos BSI pueden ser altamente resistentes al
fluconazol (MIC > 64 µg/ml) (6,9,15,23,30,32,36,63-65,71,87,91). Las prácticas de dosificación de
fluconazol subóptimas (bajas dosis [<400 mg/día] e indicaciones pobres) pueden conducir a un
incremento de la frecuencia de aislamiento de C. glabrata como un agente etiológico de
candidemia en pacientes hospitalizados (6,17,29,32,35,41,47,55,60,68,85) y a incrementar la
resistencia a fluconazol secundaria a la inducción de bombas de eflujo CDR
(2,11,13,16,43,47,50,55,69,77,83,84) y puede afectar negativamente la supervivencia de pacientes
tratados (7,10,29,40,59,90). Entre las diversas especies de Candida, C. glabrata solo ha aumentado
como una causa de BSI en unidades de cuidado intensivo estadounidenses desde 1993 (89).
Dentro de los estados unidos, se ha demostrado que la proporción de fungemias por Candida
glabrata varía de 11% a 37% a través de las diferentes regiones (oeste, oeste medio, noreste, y
sur) del país (63,65) y desde <10% a >30% dentro de instituciones individuales sobre el curso de
varios años (9,48). Se ha demostrado que la prevalencia de C. glabrata como una causa de BSI es
potencialmente relacionada a muchos factores dispares en suma a la exposición a fluconazol,
incluyendo características geográficas (3,6,63-65,71,88), edad del paciente
(5,6,25,35,41,42,48,63,82,92), y otras características de la población de pacientes estudiada
(1,32,35,51). Debido a que la C. Glabrata es relativamente resistente al fluconazol, la frecuencia
con la que esta causa BSI tiene importantes implicaciones para la terapia
(21,29,32,40,41,45,56,57,59,80,81,86,90).
 
Anteriormente, nosotros examinamos las susceptibilidades al fluconazol de 559 aislamientos BSI
de C. glabrata y los agrupamos por edad y ubicación geográfica dentro de los estados Unidos
durante el periodo de tiempo entre 1992 y 2001 (63). En el presente estudio nosotros construimos
sobre este experiencia y reportamos las susceptibilidades al fluconazol de 642 aislamientos BSI de
C. glabrata recolectadas por sitios centinela de vigilancia a lo largo de los Estados Unidos, para el
periodo de tiempo desde 2001 hasta 2007 y estratificamos los resultados por región geográfica y
edad del paciente. Las actividades de voriconazol y equinocandinas contra esta recolección
contemporánea de aislamientos de C glabrata también están reportadas.
 
Materiales y métodos.
 
Organismos. Entre 2001 y 2007, un total de 2,536 aislamientos BSI de especies de Candida de 24
sitios centinela de vigilancia a lo largo de los Estados Unidos fueron presentados a la University of
Iowa College of Medicine, para identificación y pruebas de susceptibilidad antifúngica con
fluconazol, voriconazol, anidulafungina, caspofungina, y micafungina. Los aislamientos
representan incidentes aislados de pacientes con candidemia tratados en hospitales dentro de las
cuatro regiones más grandes de Estados Unidos (tabla 1). Las edades de los pacientes fueron
proporcionadas para 642 (89%) de los 718 aislamientos BSI de C. glabrata. Estos 642 aislamientos
constituyen el conjunto de estudio descrito aquí.
 
Todos los aislamientos C glabrata fueron identificados usando productos Vitek y API (bioMérieux,
Dunham, Nc), los resultados de estos fueron complementados por métodos convencionales según
fue necesario, y almacenados como suspensiones de agua hasta que fueran usados. Antes de la
prueba, cada aislamiento se pasó sobre un agar de papa dextrosa (Remel, Lenexa, KS) y CHROM-
agar (Becton Dickinson, Sparks, MD) para asegurar pureza y viabilidad.
 
Métodos de prueba de susceptibilidad. Fluconazol (Pfizer), voriconazol (Pfizer), anidulafungina
(Pfizer), caspofungina (Merck), y micafungina (Astellas) fueron todos obtenidos de sus respectivos
fabricantes como reactivos en polvo. Las pruebas de microdilución en caldo se llevaron a cabo
exactamente como se describe en los estándares Clínicos y de laboratorio (CLSI) documento M27-
A3 (19). Los criterios interpretativos para cada agente fueron los publicados por Pfaller et al.
(66,67,73) y en CLSI documento M27-S3 (20): para fluconazol, un aislamiento para el que la MIC es
< 8 µg/ml es susceptible, un aislamiento para el cual el IC es de 16 a 32 µg/ml es susceptible
dependiendo de la dosis, y un aislamiento para el cual el MIC es > 64 µg/ml es resistente; para
voriconazol, los MIC correspondientes son < 1 µg/ml (Susceptibilidad), 2 µg/ml (susceptibilidad
dependiendo de la dosis), y > 4 µg/ml (Resistencia); y para anidulafungina, caspofungina, y
micafungina los MIC correspondientes son < 2 µg/ml (Susceptible) y > 2 (no susceptible).
 
Control de Calidad. El control de calidad fue cumplido probando las siguientes cepas cada día de
prueba: Candida parapsilosis ATCC 22019 y Candida krusei ATCC 6258 (20).
 
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
 
En conjunto, C. glabrata representaba el 25% de todos los aislamientos BSI de las especies de
Candida y era la segunda especie más comúnmente aislada.
 
La frecuencia de C. glabrata como una cause de candidemia en los Estados Unidos osciló entre
19% en el noreste a 34% en el Oeste (Tabla 1). En comparación con nuestro estudio previo que
abarca los años 1992 a 2001 (63), la proporción de aislamientos BSI de especies de Candida que
eran C glabrata aumentó en tres de las cuatro regiones y disminuyó solo ligeramente en el noreste
(de 21% a 19%).
 
Como se vio en nuestro estudio previo, las susceptibilidades al fluconazol de aislamientos BSI en C.
glabrata varía notablemente, según la región (Tabla 1). Las tasas de resistencia al fluconazol entre
los aislamientos de C. glabrata desde 2001 a 2007 aumentaron notablemente comparados con los
de 1992 a 2001 en todas las regiones excepto para el sur, donde las tasas no cambiaron. Además,
la región con el predominio más alto de C. glabrata (oeste; 34%) tenía la frecuencia de resistencia
más baja (10%). En total, 14% de los aislamientos de C. glabrata en Estados Unidos entre el 2001 y
2007 fueron resistentes al fluconazol comparados con solo el 9% entre 1992 y 2001.
 
Dado el aumento de la resistencia al fluconazol entre los aislamientos de C. glabrata en Estados
Unidos, es importante examinar la actividad de las posibles alternativas al fluconazol en el
tratamiento de estas infecciones. Voriconazol y las equinocandinas están ahora disponibles para el
tratamiento de candidemia y otras formas de micosis invasivas (26, 56, 57, 61, 70. 72, 86). Las tres
equinocandinas muestran excelente actividad contra aislamientos de C. glabrata para todas las
cuatro regiones, con el 99 al 100% de aislamientos susceptibles en el punto de quiebre CLSI < 2
µg/ml (tabla 2). Aunque del 85% al 91% de aislamientos fueron susceptibles al voriconazol (Tabla
2), es notable que la región con la susceptibilidad más baja al fluconazol (Noreste; 46%) también
tiene la susceptibilidad más baja al voriconazol, un patrón consistente con la resistencia cruzada
demostrada previamente.
 
De acuerdo con observaciones previas (25, 48, 63), muy pocos BSI debidos a C. glabrata fueron
reportados en los grupos de pediatría y adolescentes (< 19 años) (Tabla 3). Solo 11 aislamientos
BSIde C. glabrata fueron presentados en pacientes que estaban en el rango de edad < 19 años. En
contraste a el porcentaje de resistencia de los aislamientos observados entre 1992 y 2001 para
aislamientos de este grupo de edad (7%) (63), 27% de los aislamientos actuales fueron resistentes
al fluconazol. Este aumento de la resistencia puede reflejar el aumento del uso de profilaxis y
tratamiento con fluconazol en este grupo de pacientes jóvenes (12, 27, 49, 57, 58).
 
Mientras la proporción de aislamientos BSI de Candida que eran C glabrata aumentó con la edad
del paciente, la tasa de resistencia al fluconazol disminuyó (Tabla 3). El 30% de Candida BSI en
pacientes que estaban en el rango de edad > era debido a C. glabrata; sin embargo, solo el 8% de
los aislamientos fueron resistentes al fluconazol comparados con el 18% de los aislamientos de
pacientes entre los 20 y los 59 años de edad (Tabla3). El grupo de edad más viejo (> 80 años) tiene
la proporción más alta de aislamientos BSI que eran C. glabrata (32%) y la tasa más baja de
resistencia al fluconazol (5%).
 
Estos resultados confirman y amplían los hallazgos previos que nosotros y otros han reportado
sobre la creciente prevalencia de C. glabrata como una causa de BSI en los Estados Unidos tanto
en el tiempo como en función de la edad del paciente (1,2,25,32,33,35,37,41,47,48,55,63,68,89).
La variación en la frecuencia de C. glabrata como una causa de BSI a través de servicios clínicos ha
sido claramente mostrada por Horn et al. (35) y por Hachem et al. (32).
 
Horn et al. (35) encontró que pacientes con fungemia C. glabrata eran más propensos que otros
pacientes con candidemia a ser viejos y a haber recibido un trasplante de un órgano sólido,
mientras Hachem et al. (32) encontró que la profilaxis antifúngica con fluconazol era un factor de
riesgo predisponente para C. glabrata BSI entre pacientes de cáncer.
 
Nuevos hallazgos importantes en este estudio son el aparente incremento en la resistencia al
fluconazol entre aislamientos BSI de C. glabrata entre pacientes adolescentes y de pediatría así
como la baja taza de resistencia al fluconazol en aislamientos BSI entre los pacientes más viejos
(tabla 3). Aunque estudios anteriores de profilaxis con fluconazol en infantes y pacientes de
pediatría no habían mostrado aparición de resistencia a fluconazol, la mayoría no se llevaron a
cabo durante un periodo suficientemente largo para demostrar tal cambio (39).
 
Estudios basados en la población han mostrado que la mayor incidencia de Candida BSI ocurre en
los extremos de la edad (3,6,8,33,37,74,82,93). Los individuos más viejos no están solo en alto
riesgo de Candida BSI y la mortalidad asociada, sino que también están en alto riesgo de infección
con C. glabrata (5,6,25,30.35,41,42,48,82). En este estudio se muestra que a pesar de una alta
frecuencia de C glabrata BSI, estos aislamientos infectados en pacientes de grupos de edad más
viejos son considerablemente menos propensos a presentar resistencia al fluconazol (Tabla 3).
Esto puede reflejar el hecho que, aunque las personas mayores pueden tener un mayor contacto
con el ámbito sanitario o de cuidado de la salud, son menos propensos que los individuos más
jóvenes a someterse a trasplante de células madre hematológicas o trasplante de órganos sólidos
y por lo tanto menos propensos a recibir profilaxis con fluconazol (38). Además, es ahora aparente
que la colonización con C. glabrata es mucho más común entre individuos más viejos con
independencia de la exposición al entorno de la atención de salud (34,44,46,76,77). Tal
colonización probablemente refleja un cambio en la ecología de la colonización de Candida con la
edad en vez de la selección por la exposición al medicamento (44,46,75). Tales cepas
colonizadoras tienen más probabilidades de ser ingenuas al fluconazol y es menos probable que
hayan adquirido resistencia al mismo (69).
 
Tal vez uno de los valores más grandes de los estudios como este es la demostración de la
continua y extendida aparición de estas especies potencialmente resistentes a los azoles entre
pacientes de todos los grupos de edad a lo largo de los Estados Unidos. Esfuerzos de vigilancia
similares también deben ser llevados a cabo en las distintas instituciones con el fin de
proporcionar conocimiento de las tendencias epidemiológicas locales al seleccionar el tratamiento
empírico inicial para Candida BSI (7,21,29,56,59,80). Los retrasos en la administración de terapia
antifúngica (medicamento correcto y dosis correcta) incide directamente en la mortalidad
(28,29,52,59), y tales datos epidemiológicos locales proporcionan la mejor manera de optimizar la
terapia antifúngica inicial temprana (21,56,59,80). En una institución que tiene altas tasas de
infección con C. glabrata resistente al fluconazol, una equinocandina debe ser recomendada como
el tratamiento inicial de elección (tabla 2) (56-58, 80). En instituciones que tienen menos tasas de
infección con C. glabrata o en pacientes para quienes la infección debido a C glabrata resistente al
fluconazol es menos probable, el fluconazol tal vez convendría como terapia inicial para pacientes
que no están críticamente enfermos y no tienen exposiciones previas al fluconazol (56-58, 80). En
tales contextos, sin embargo, es importante poner estricta atención a la utilización apropiada del
fluconazol (10,18,29,41,59,90).
 
La terapia antifúngica inapropiada puede ocurrir debido a la omisión del tratamiento antifúngico,
dosis incorrectas antifúngicas, o a la administración de un agente antifúngico a el que el organismo
infectado era resistente (21,29, 40,41,59,85,90). Previas directrices de la sociedad de
enfermedades infecciosas de América (IDSA) recomendaban que, si el fluconazol es usado en el
tratamiento de un C. glabrata BSI, debía ser administrada una dosis de de 12mg/kg de peso
corporal/diario (usualmente > 800 mg/día), mientras que una dosis de 6mg/kg/día (usualmente
400 mg/día) es suficiente para Candida albicans, C. parapsilosis, y C. tropicalis (57,58).
Desafortunadamente, el fluconazol ha demostrado ser el agente antifúngico más propenso a ser
usado inapropiadamente (dosis equivocada u organismos resistentes) (28,29,41,59). Garey et al.
(29) ha mostrado en un análisis retrospectivo que el 78% de los pacientes con C. glabrata BSI
fueron tratados con una dosis de fluconazol menor que la recomendada por la IDSA. Igualmente
Klevay et al. (41) encontró que en contraste con los pacientes con C. albicans BSI, los que tenían
infecciones C. glabrata tenían menos probabilidad de recibir una dosis adecuada de fluconazol
como terapia empírica (12% versus 52%; P < 0.05) y que el tiempo para la recepción de una terapia
adecuada era más largo en pacientes infectados con C. glabrata que para los infectados con C.
albicans (P < 0.0001). Aunque Wilson et al. (90) encontró que el fluconazol era una terapia viable
para la fungemia C. glabrata, ellos notaron que las dosis altas de fluconazol (>400 mg/día) tenían
más probabilidades de lograr la erradicación de la fungemia que las dosis bajas (< 400 mg/día)
entre pacientes que recibían solo fluconazol (91% versus 50% respectivamente [P= 0.042]).
Finalmente, Sendid et al. (85) encontró que la aparición de C. glabrata como una causa de BSI en
un hospital universitario Francés disminuyó con un cambio institucional a mayores dosis (>200
mg/día) de fluconazol, concomitante con la introducción de voriconazol y caspofungina.
 
Las directrices de IDSA también sugieren que, una vez es confirmada la infección Candida, la
identificación del nivel de las especies es en muchos casos un método efectivo para la predicción
de la susceptibilidad antifúngica (56-58). Sin embargo, como se muestra en el presente estudio, la
resistencia al fluconazol entre aislamientos de C. glabrata no es predecible, y por lo tanto son
necesarias las pruebas de susceptibilidad antifúngica para asegurar un tratamiento antifúngico
óptimo de C. glabrata BSI (7, 21, 29, 59). En efecto, varios autores han demostrado la importancia
de la relación entre la dosis diaria de fluconazol y la susceptibilidad in vitro de los organismos al
fluconazol como un vaticinador del éxito o fracaso de la terapia (4,10,18,29). Baddley et al. (10)
recientemente demostró que un área de fluconazol bajo la concentración curva a MIC, con radio
de < 11.5 o un MIC de >64 mg/ml estaba asociada con el aumento de mortalidad entre pacientes
con candidemia tratada con fluconazol. Parkins et al. (59) reportó que la terapia empírica de
candidemia con un agente antifúngico adecuado (susceptibilidad in vitro del aislamiento) estaba
asociada con una reducción significante en todas las causas de mortalidad (27% versus 46%; P =
0.02). Notablemente, la terapia empírica con fluconazol tenía más probabilidades de ser
considerada inadecuada. Por lo tanto, la identificación precisa y oportuna de aislamientos Candida
BSI a nivel de especies y las pruebas MIC pueden ser más importantes que lo que se reconocía
previamente como buen manejo de la candidemia (7).
 
El costo creciente de nuevos agentes antifúngicos, en conjunción con un aumento en terapias
disponibles, el aumento a la resistencia al fluconazol, la variación local en el predominio de C.
glabrata y la creciente evidencia de que un tratamiento inadecuado o retrasado aumenta la
mortalidad asociada con candidemia, ha hecho más compleja la toma de decisiones terapéuticas,
requiriendo más datos micológicos y experiencia clínica (7). Dada la variabilidad en la incidencia y
resistencia al fluconazol entre aislamientos C. glabrata, las directrices IDSA recién publicadas
recomiendan que pacientes con C. glabrata BSI sean tratados empíricamente con una
equinocandina, con desescalada a fluconazol solo después de que el paciente esté estable y se
sabe que el organismo es susceptible (21,45,56-58,79). Collins et al. (21) ha mostrado que el uso
oportuno de las pruebas de susceptibilidad al fluconazol de aislamientos BSI de C. glabrata puede
facilitar la desescalada de una costosa equinocandina a fluconazol, resultando en una reducción de
los costos de tratamiento general en pacientes con fungemia C. glabrata documentada. Cada vez
más, las pruebas de susceptibilidad antifúngica parecen ser una necesidad hoy en el mundo de
organismos resistentes y agentes costosos (21,56-58, 79).
 
En resumen, nosotros proporcionamos documentación adicional de la emergente frecuencia de C.
glabrata como una causa de BSI en pacientes de todas las edades a lo largo de Estados Unidos. La
frecuencia variable de ocurrencia y de resistencia al fluconazol asociada con las especies subraya la
necesidad tanto de la rápida identificación y prueba de susceptibilidad antifúngicas de
aislamientos del torrente sanguíneo para optimizar la terapia antifúngica. El descenso general de
la susceptibilidad de C. glabrata al fluconazol hace esencial la dosificación adecuada de este agente
para su uso óptimo en el tratamiento de C. glabrata y otras infecciones por Candida. Las pruebas
de susceptibilidad antifúngica se pueden utilizar de manera eficiente y rentable en la orientación
de la desescalada de las costosas equinocandinas a fluconazol en el tratamiento de infecciones C.
glabrata.
 
El número relativamente pequeño de aislamientos de ciertas regiones y grupos de edad limita este
estudio. En suma, nosotros no pudimos obtener los datos completos relacionados con factores
que pudieron haber influenciado el riesgo de C. glabrata o el riesgo de la resistencia al fluconazol
de varios pacientes (por ejemplo, la severidad de la enfermedad, dispositivo de uso, enfermedad
de base, y uso antifúngico). Independientemente, el tamaño total de esta colección de
aislamientos BSI de C. glabrata proporciona información descriptiva útil. Tal información
continuará siendo útil como base de comparación para futuros estudios con respecto al
predominio y la susceptibilidad antifúngica de C. glabrata como un patógeno BSI en los Estados
Unidos.
 
Agradecimientos
 
Le agradecemos a Caitlin Howard por un apoyo excelente en la preparación del manuscrito.
 
Agradecemos a Pfizer, Merck y Astellas por el soporte parcial del estudio.
 
Referencias.