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C A P Í T U L O 7

VARÓN DE 19 AÑOS CON

ENFERMEDAD DE CROHN
CORTICODEPENDIENTE

CASO CLÍNICO

Varón de 19 años que consultó en mayo de 1999 por diarrea de

hasta 5 deposiciones/día, con sangre ocasional, sin fiebre ni pérdida
de peso. Como único antecedente personal cabe citar que era fuma-
dor de unos 10 cigarrillos/día. Se le realizó una analítica en la que
presentaba Hb de 12,7 g/dl y volumen corpuscular medio (VCM) de
79 fl. La proteína C reactiva era de 21 mg/dl y la bioquímica, incluido
el perfil hepático, era totalmente normal.
Aportaba una serie de exploraciones complementarias realizadas
en otro hospital. Se le había realizado una colonoscopia que mostró
afectación de todo el colon con edema, eritema, aftas y úlceras linea-
les. Las biopsias obtenidas en la colonoscopia eran compatibles con
enfermedad de Crohn y mostraban infiltrado inflamatorio crónico y
un granuloma submucoso. El tránsito intestinal presentaba afecta-
ción ileocecal con rigidez, estenosis leve y úlceras múltiples. Dicha
afectación ileocecal se confirmó además en un enema opaco.
El paciente, tras el brote inicial, presentó otro en mayo de 2000,
que cedió con prednisona 1 mg/kg. Sin embargo, tras la suspensión
E. OTÓN NIETO del tratamiento volvió a rebrotar. Se recomenzó con 20 mg/día y, al
A. LÓPEZ SAN ROMÁN disminuir la dosis a 5 mg, volvió a presentar diarrea de 6-8 deposi-
ciones/día y dolor abdominal. Dado que el paciente cumplía criterios
de corticodependencia, se inició azatioprina 125 mg/día en diciem-
bre de 2000. Sin embargo, en enero de 2001 presentó un episodio de
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60 Varón de 19 años con enfermedad de Crohn corticodependiente
pancreatitis aguda por azatioprina manifestado
como dolor abdominal epigástrico con vómitos y
lipasa de 339 UI/l.
En noviembre de 2001 se solicitó protocolo
pre-infliximab y se instauró una única dosis de
300 mg, tal y como prescribía el tratamiento en
aquel momento.
En enero de 2002, y dada la persistencia de la
clínica y la intolerancia a azatioprina, se decidió
instaurar metotrexato 15 mg/semana subcutá-
neo, con ácido fólico. Entre tanto, para los brotes
se estaba empleando budesonida en dosis inicial
de 9 mg/día. En mayo de 2002 se administró otra
dosis de infliximab.
En junio de 2003, el paciente suspendió el
metotrexato por decisión propia y empeoró la clí-
nica diarreica. Se le administraron 3 nuevas dosis
de infliximab y se reinició el metotrexato 15 mg/
semana subcutáneo.
Hasta febrero de 2005, el paciente se mantu-
vo con la dosis anterior de metotrexato sin haber
precisado ningún ingreso desde el episodio de
pancreatitis. La dosis acumulada de metotrexato
era de 2.000 mg y el perfil hepático en todo
momento fue normal.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
– Enfermedad de Crohn ileocólica.
– Corticodependencia tratada inicialmente
con azatioprina.
– Pancreatitis aguda por azatioprina.
– Tratamiento con infliximab y de manteni-
miento con metotrexato.
COMENTARIOS
METOTREXATO Y APARATO DIGESTIVO
INTRODUCCIÓN
El metotrexato es un análogo del ácido fólico
que inhibe competitivamente la dihidrofolato
reductasa, enzima que tiene un papel clave en la
fase S del ciclo celular. Es citostático en dosis
altas y tiene, además, un efecto antiinflamatorio
(por medio de otros mecanismos, como el blo-
queo de receptores de la adenosina [1]) y un
efecto proapoptótico [2].
Vía de administración
La vía de administración puede ser oral o
parenteral. La vía oral en la enfermedad inflama-
toria intestinal (EII) es problemática, porque da
lugar a diarrea y dispepsia y porque además pre-
senta una absorción errática. Si se producen náu-
seas y dispepsia se puede dividir la dosis en 3 a
lo largo de las 24 horas [3]. La vía parenteral
puede ser subcutánea o intramuscular y se admi-
nistran 15-25 mg/semana durante al menos 6-
8 semanas para obtener niveles eritrocitarios
estables. Es importante tener en cuenta que la
administración debe ser semanal y no diaria, por-
que esta última puede aumentar su toxicidad [4].
Efectos secundarios
Los más frecuentes son los siguientes:
– Dispepsia y náuseas [5]: la administración de
ácido fólico es más eficaz que los antieméticos
para combatir las náuseas producidas por este
fármaco. Si se administra por vía oral, la dosis
semanal en caso de dispepsia se puede repar-
tir en 3 dosis tomadas en un único día y sepa-
radas 8 horas.
– Infecciones: como cualquier agente inmunosu-
presor, predispone en cierto grado a las infec-
ciones, por lo que se debe evitar administrar en
pacientes inmunodeprimidos y sobre todo en
infecciones activas, prestando especial aten-
ción a la tuberculosis [5].
– Neumonitis por hipersensibilidad [5]: no se pro-
duce por dosis acumulada, sino por un meca-
nismo idiosincrásico. Existe mayor riesgo
cuanto mayor es la edad. Conviene tener una
radiografía de tórax previa al tratamiento para
comparar en el caso de que empezara a pre-
sentar clínica compatible.
– Agente teratógeno y abortivo [6, 7]: se reco-
mienda contracepción tanto en hombres como
en mujeres. En el caso de los hombres puede
afectar a la espermatogénesis. En la mujer se
considera indicación aceptada de aborto tera-
péutico.
– Hepatotoxicidad a largo plazo con fibrosis
hepática y cirrosis: se analizará en el apartado
correspondiente.
– Depresión medular [5]: ésta es la mayor causa
de fallecimientos por metotrexato. Como factor
de riesgo más importante para el desarrollo de
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E. Otón Nieto y A. López San Román
esta complicación hay que tener en cuenta la
presencia de insuficiencia renal, pues incluso
en dosis bajas puede dar lugar a mielosupre-
sión grave. En ancianos conviene evitar las
dosis de metotrexato cuando exista riesgo de
deshidratación (fiebre, vómitos, diarrea) por su
asociación a insuficiencia renal.
Las interacciones medicamentosas pueden
potenciar también la depresión medular. Las
sulfonamidas, el trimetroprim y la fenitoína
potencian su actividad antifolato. El ácido acetil-
salicílico, los antiiflamatorios y la ciclosporina
disminuyen la excreción de metotrexato y pue-
den incrementar su toxicidad [5, 8].
La sobredosis o la intoxicación por insuficien-
cia renal da lugar a mielosupresión aguda y ulce-
raciones mucosas, que es un cuadro similar a los
asociados a deficiencia de ácido fólico.
La prevención es más importante que el tra-
tamiento de la toxicidad. Es fundamental admi-
nistrar ácido fólico siempre que se indique
metotrexato. Se recomiendan 5 mg al día
siguiente de la administración de metotrexato
[9]. Se aconseja además evitar el alcohol, aun-
que se pueden permitir pequeñas cantidades
ocasionalmente.
El tratamiento en la intoxicación es ácido folí-
nico en la misma dosis a la que se administró
metotrexato. Se recomienda medir los niveles en
sangre de éste [9].
Seguimiento durante el tratamiento
Se recomienda realizar inicialmente cuatro
controles semanales, luego cuatro controles
mensuales y, posteriormente, un control cada 3
meses. Se debe realizar hemograma completo,
perfil hepático y determinar la creatinina sérica.
La elevación de VCM indica una deficiencia
relativa de folato y es un dato de toxicidad inci-
piente.
Recomendaciones para el paciente
Es importante dar a conocer al paciente las
recomendaciones que debe cumplir durante el
tratamiento con metotrexato [5]:
– Evitar en lo posible el alcohol.
– Contracepción adecuada tanto en hombres
como en mujeres.
61
– Comunicar las interacciones farmacológicas,
especialmente con ácido acetilsalicílico y
antiinflamatorios.
– Acudir a urgencias si hay datos de infección,
tos, disnea o diátesis hemorrágica.
– Reforzar la dosis semanal, ya que diaria puede
ser perjudicial, y la administración concomitan-
te de ácido fólico. (Comentar al paciente que
existe un antídoto para la sobredosis.)
– Es imprescindible el seguimiento continuado
con analíticas seriadas.
– Los efectos secundarios más frecuentes son
anorexia, náuseas, diarrea y estomatitis. La
toxicidad hepática, pulmonar y la mielosupre-
sión son efectos más inusuales.
INDICACIONES DEL METOTREXATO EN LA
EII
Metotrexato en la inducción de la remisión
en la enfermedad de Crohn
Existen tres ensayos clínicos que se evalúan
en una revisión sistemática [10]. Dos de ellos [11,
12] utilizaron dosis de 5 y 12,5 mg/semana por
vía oral, y no mostraron diferencias significativas
con el placebo. Sin embargo, el tercer ensayo
[13], que utilizó una dosis más alta de 25 mg/
semana (por vía parenteral), obtuvo una remisión
en el grupo de tratamiento significativamente
mayor que el placebo (p = 0,025). Por lo tanto, la
conclusión es que el metotrexato para la induc-
ción de la remisión exige dosis altas de 25 mg/
semana y, por vía parenteral, para obtener bene-
ficio.
Metotrexato en el mantenimiento
de la remisión en la enfermedad de Crohn
Sólo existe un ensayo controlado [14] con
dosis de 15 mg/semana intramuscular en pacien-
tes que ya han remitido con metotrexato. A las
40 semanas, el 65 % mantenían la remisión con
el fármaco y sólo el 39 % con el placebo.
También se acepta la indicación de manteni-
miento con metotrexato tras la remisión con infli-
ximab [15].
Metotrexato en la colitis ulcerosa
Hay un estudio preliminar [16] que demuestra
que dosis altas de metotrexato (25 mg/semana)
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62 Varón de 19 años con enfermedad de Crohn corticodependiente
conseguían inducir la remisión en pacientes con
colitis ulcerosa, y, posteriormente, con dosis
bajas por vía oral, se conseguía la inactividad clí-
nica. Sin embargo, y a diferencia de la enferme-
dad de Crohn, no se observó remisión histológi-
ca ni endoscópica.
En otra serie corta y no controlada [17], se
observó un 60 % de respuesta con metotrexato
12,5 mg/semana intramuscular. En otro estudio
[18], se comparó la eficacia de metotrexato con
inmunodepresores tiopurínicos; la eficacia que
demostró el fármaco fue menor que la observada
en el caso de la administración de azatioprina y
6-mercaptopurina.
Un ensayo controlado [19] con 12,5 mg/
semana intramuscular no demostró ninguna efi-
cacia en el tratamiento de inducción ni en el de
mantenimiento, pero faltan ensayos controlados
con dosis altas del fármaco por vía parenteral
para establecer verdaderamente la eficacia del
metotrexato en la colitis ulcerosa [20].
En España no existe en la ficha técnica del
producto la indicación para la colitis ulcerosa, por
lo que su empleo debe ser por uso compasivo y,
de momento, podría ser una opción en el mante-
nimiento de pacientes corticodependientes con
fracaso o intolerancia de los tiopurínicos y que se
desee optar, de acuerdo con el paciente, por un
tratamiento no quirúrgico de la enfermedad.
HEPATOTOXICIDAD DEL METOTREXATO
El tipo de toxicidad que produce el metotre-
xato suele ser a largo plazo y por dosis acumula-
tiva. Esta toxicidad ha sido analizada desde tres
vertientes distintas, como son el tratamiento de la
psoriasis, el de la artritis reumatoide y la EII.
Desde la década de 1970, se han descritos casos
de fibrosis avanzada y cirrosis que se han acha-
cado a tratamientos prolongados con este fárma-
co. Existen artículos que demuestran que hasta
un 26 % de pacientes con psoriasis en trata-
miento con metotrexato acaban desarrollando
cirrosis [21].
Sin embargo, estudios más recientes consi-
deran que el riesgo se ha sobrestimado en el
pasado, pues la mayoría de los estudios anterio-
res no suelen tener una biopsia previa al trata-
miento comparativa para poder afirmar plena-
mente una relación causa-efecto entre el
tratamiento y la cirrosis. Además, en ocasiones
no se ha tenido en cuenta la cantidad de consu-
mo de alcohol y otros factores relacionados de
forma directa con la hepatopatía.
Existen unos criterios clásicos histológicos
para valorar la intensidad del daño hepático. Son
los llamados criterios de Roenigk [22]:
– Grado I: biopsia normal o leve esteatosis, ani-
sonucleosis o inflamación portal.
– Grado II: esteatosis moderada o grave, aniso-
nucleosis o expansión de los tractos portales,
inflamación y necrosis. Hasta este grado se
puede continuar el tratamiento.
– Grado IIIA: existe ya fibrosis leve y septos fibro-
sos dentro de los lóbulos. En este caso se
puede continuar y valorar repetir la biopsia
hepática a los 6 meses.
– Grado IIIB: fibrosis moderada o grave. A partir
de este grado, es indicación de retirada inme-
diata del fármaco.
– Grado IV: cirrosis.
Es importante saber cuándo indicar la biopsia
hepática antes y durante el tratamiento. A este
respecto, las especialidades médicas más direc-
tamente relacionadas con la terapia con este fár-
maco en dosis no citostáticas son la dermatolo-
gía y la reumatología.
Antes de comenzar el tratamiento se debe
valorar si existen factores de riesgo que per se
puedan ser indicación de biopsia hepática y que
además podrían contribuir a aumentar la hepato-
toxicidad del fármaco. Se deberían valorar los
factores siguientes: consumo importante de alco-
hol superior a 30-40 g/día, infección por virus de
la hepatitis B o C o cualquier otra hepatopatía
conocida, alteración previa de la analítica hepáti-
ca, diabetes mellitus y obesidad, fármacos hepa-
totóxicos previos y ex-adictos a drogas por vía
parenteral. Tanto las recomendaciones de la Pso-
riasis Task Force [22, 23], como del American
College of Rheumatology [24], están de acuerdo
en la indicación de biopsia hepática pretrata-
miento sólo cuando existen factores de riesgo de
hepatopatía.
Sin embargo, no hay un consenso definido
que indique el momento en que se debe realizar
la biopsia hepática durante el tratamiento. Según
la Psoriasis Task Force, se recomienda realizar la
biopsia cuando se alcanza la dosis acumulativa
de 1.500 mg y, si es normal, repetir cada 1.000-
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E. Otón Nieto y A. López San Román
1.500 mg de dosis acumulativa. Esta recomenda-
ción llevaría a realizar una biopsia aproximada-
mente cada 2 años de tratamiento si está reci-
biendo 15 mg semanales. Según el American
College of Rheumatology, la indicación se esta-
blecería si 5 de 9 determinaciones analíticas
hepáticas en 12 meses fueran anormales o bien
presentaran una albúmina baja (siempre y cuan-
do la enfermedad de base esté bien controlada).
Para intentar delimitar en qué momento se
debe indicar la biopsia hepática en estos pacien-
tes, hay un artículo reciente [25] sobre el segui-
miento de 69 pacientes (121 biopsias) con pso-
riasis tratados con metotrexato. Los hallazgos de
este estudio muestran unos porcentajes de fibro-
sis avanzada de 0 %, 2,6 %, 2,6 %, 8,2 %, 8,2 %
y 32 % en las dosis acumuladas de 1 g,5 g, 3 g,
4,5 g, 5 g, 6 g y 10 g, respectivamente. Teniendo
en cuenta los riesgos conocidos de una biopsia
hepática y los resultados de este estudio, parece
que una dosis acumulada de 1,5 g sería clara-
mente insuficiente para que se pudiera plantear el
riesgo-beneficio de una biopsia. Sin embargo, a
partir de 5 g el riesgo de fibrosis avanzada alcan-
za ya un 8,2 % y probablemente ése sería un
buen momento para realizar la biopsia. Esto sig-
nificaría que habría que plantearla a partir de
unos 6 años de tratamiento con metotrexato
15 mg/semana. Otro dato importante de este
estudio es que los pocos casos de fibrosis avan-
zada no mostraban alteraciones de la GOT ni
GPT, por lo que las transaminasas no hubieran
sido un buen marcador de toxicidad hepática.
Otros autores han abordado el tratamiento
con metotrexato, concretamente en la EII, y no
son partidarios de biopsias regladas por dosis
acumulativa, dado el escaso porcentaje de
pacientes con hepatotoxicidad importante [26].
CONCLUSIONES
– El metotrexato para la EII se debe plantear en la
enfermedad de Crohn para la inducción de la
remisión en pacientes corticodependientes,
intolerantes o refractarios a azatioprina o 6-
mercaptopurina, con dosis de 25 mg/semana-
les intramusculares o subcutáneas. También se
puede plantear como mantenimiento en dosis
de 15 mg/semana intramuscular en pacientes
que responden a la inducción con metotrexato
o infliximab.
63
– En la colitis ulcerosa no hay suficientes datos
para apoyar su eficacia, pero se podría plan-
tear en uso compasivo en pacientes cortico-
dependientes refractarios o intolerantes a tio-
purínicos que deseen un tratamiento no
quirúrgico.
– Se debe asociar siempre ácido fólico 5 mg la
mañana siguiente a la administración del meto-
trexato.
–Antes del tratamiento, se deben valorar los fac-
tores de riesgo de hepatopatía, pues si existen
se podría plantear la biopsia hepática pretrata-
miento tras revaluar la indicación del fármaco.
– La administración del metotrexato debe ser
siempre semanal para minimizar la toxicidad.
–Se deben realizar controles periódicos con ana-
lítica hepática, hemograma y creatinina.
– Se debe plantear la biopsia hepática a partir de
una dosis acumulada de 5 g para obtener un
mejor equilibrio riesgo-beneficio. Si se observa
fibrosis grave o cirrosis (grado IIIB o IV de Roe-
nigk, respectivamente), se debe retirar el trata-
miento.
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