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Toxicidad
de los sedantes
Carlos Chamorro Jambrina, Bárbara Balandín Moreno
INTRODUCCIÓN
Una tercera parte, aproximadamente, de los
pacientes que ingresan en los servicios de
medicina intensiva (SMI) necesita ventilación
mecánica durante más de 12 horas (1). Los
fármacos sedantes y analgésicos forman parte
habitual del complejo tratamiento de estos
pacientes. Son necesarios para la realización
de técnicas y son componentes básicos del
bienestar, cuidado y seguridad de los pacien-
tes críticos; entre el 70 y el 85% de los pa-
cientes ventilados reciben sedantes y analgé-
sicos en algún momento de su estrategia
ventilatoria (2). Los sedantes se administran
para tratar la ansiedad que genera la situa-
ción de enfermedad grave, para mitigar la
Fotocopiar sin autorización es un delito
sensación de disnea que la ventilación mecá-
nica pueda producir y para controlar la agita-
ción que en ocasiones aparece durante la
evolución del paciente. Además, estos fárma-
cos forman parte del tratamiento básico de
los pacientes ventilados tras sufrir trauma-
tismo craneoencefálico, para evitar o contro-
lar la hipertensión intracraneal (HIC), y de pa-
cientes con síndrome de distrés respiratorio
agudo (SDRA) o con estatus asmático, para
favorecer su adaptación a la ventilación me-
cánica y evitar el barotrauma. Los analgésicos
son necesarios para tratar el dolor de los en-
fermos posquirúrgicos o politraumatizados,
el dolor que produce la propia enfermedad,
la inmovilidad y el causado por las técnicas
necesarias para su tratamiento. La combina-
ción de sedantes y analgésicos, por sus efec-
tos hipnóticos, depresores de la respiración y
del reflejo tusígeno, permite que el paciente
se adapte a la ventilación mecánica (3).
El control inadecuado, ya sea del dolor, de la
ansiedad o de la agitación, provoca una res-
puesta hemodinámica, metabólica y neuro-
hormonal, denominada respuesta sistémica
al estrés, que puede producir morbilidad e in-
cluso mortalidad (4). La agitación del paciente
provoca la desadaptación de éste a la venti-
lación mecánica y supone un riesgo potencial
de autorretirada del tubo endotraqueal, de
catéteres, de drenajes, etc.
Sin embargo, no sólo la infrasedación, sino el
empleo inapropiado de los sedantes y analgé-
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26 ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR DEL PACIENTE CRÍTICO.
sicos, también puede provocar efectos inde-
seables. Paradójicamente, la administración
de fármacos con el objetivo de asegurar el
bienestar del paciente puede provocar efectos
secundarios y tóxicos, e inducir un aumento
de la morbilidad y de la mortalidad (5).
Estudios recientes hacen referencia a la reper-
cusión que supone no sólo la calidad de se-
doanalgesia que se ofrece a los pacientes,
sino a la trascendencia de la correcta selec-
ción de los fármacos, de sus dosis, del control
MIDAZOLAM
Como todas las benzodiazepinas, el midazo-
lam a dosis crecientes produce efectos ansiolí-
ticos, anticonvulsivos, reduce el tono muscular
y, finalmente, provoca sedación e hipnosis.
Aunque clásicamente se ha considerado como
un fármaco con escasos efectos secundarios y
tóxicos, el midazolam puede producir efectos
secundarios derivados de su administración
oral o intravenosa, aislada o en perfusión con-
tinua. Obviamente, la depresión respiratoria
que puede inducir cualquier sedante carece de
trascendencia si el paciente se encuentra con
soporte ventilatorio.
Efectos hemodinámicos
La administración intravenosa de midazolam
produce disminución de las resistencias vas-
culares sistémicas (RVS) y, por tanto, hipoten-
sión arterial. Este efecto es más manifiesto
cuando se administra con rapidez y a dosis
altas. Los pacientes con baja reserva cardio-
vascular, los ancianos y los que mantienen la
presión arterial a expensas de un elevado
tono simpático (p. ej., pacientes hipovolémi-
cos) son más propensos a estos efectos de-
presores. La mayoría de los estudios que han
valorado los efectos hemodinámicos del mi-
dazolam durante la intubación orotraqueal
han mostrado mayor incidencia de hipoten-
sión que cuando se usa el etomidato (6). Pro-
bablemente, el concepto de seguridad que se
ASPECTOS PRÁCTICOS
de sus efectos y, por tanto, de la existencia de
protocolos de administración. El empleo ina-
decuado de los sedantes y de los analgésicos
puede influir negativamente en la prolonga-
ción de la ventilación mecánica, en la morbi-
lidad, en la mortalidad, en la estancia en el
SMI y en la estancia hospitalaria de los pa-
cientes críticos ventilados mecánicamente.
Este tema pretende revisar los efectos secun-
darios y tóxicos de los fármacos más prescri-
tos para la sedación del paciente crítico.
tiene con el midazolam cuando se administra
durante la intubación del paciente crítico se
debe a un empleo habitual de dosis inade-
cuadamente bajas para esta indicación (7).
Efectos neurológicos
paradójicos
El 1% de los pacientes que reciben benzo-
diazepinas –ya sea de forma oral (p. ej., como
hipnóticos) o intravenosa, como sedantes–
para un procedimiento diagnóstico o tera-
péutico puede presentar un efecto paradó-
jico al buscado. Se trata de una respuesta
idiosincrásica, sin causa actualmente cono-
cida y que se puede manifestar como agita-
ción psicomotriz e incluso con conducta vio-
lenta y agresiva. Como factores predisponentes
se han identificado la edad –más frecuente
en ancianos y niños–, la existencia de trastor-
nos psiquiátricos previos, los antecedentes de
Fotocopiar sin autorización es un delito
alcoholismo y una probable predisposición
genética (8). La estrategia del control de esta
situación dependerá de si es necesario conti-
nuar el procedimiento y, por lo tanto, la se-
dación, o éste se puede suspender o diferir.
En el primer caso, se debe profundizar la se-
dación, ya sea con el aumento de la dosis de
midazolam en forma intravenosa o con el
cambio a otro sedante, como el propofol; en
ambas situaciones es muy importante vigilar
la permeabilidad de la vía aérea. Por otro
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lado, si no es necesario el procedimiento de
sedación, se puede revertir el efecto paradó-
jico de la benzodiazepina con flumazenilo en
dosis de 0,2 a 0,5 mg.
Retraso en el despertar
El problema más importante que surge cuando
se administra midazolam durante la sedación
del paciente crítico es el retraso en el desper-
tar, con el consiguiente retraso en el inicio de
las desconexiones del respirador y de la extu-
bación y, por ello, la prolongación de la es-
tancia en los SMI y en el hospital (9). Este he-
cho aumenta la posibilidad de aparición de
las complicaciones asociadas a la intubación
prolongada y a la ventilación mecánica, como
son las lesiones laríngeas, la neumonía aso-
ciada a la ventilación y probablemente el au-
mento en la incidencia de lesiones por de-
cúbito, de trombosis venosa profunda y de
lesiones agudas de mucosa gástrica (10).
Aunque el midazolam es la benzodiazepina
parenteral comercializada que tiene la semi-
vida más corta, cuando se administra de forma
repetida en bolos o en perfusión continua se
prolonga su semivida, así como sus efectos
sedantes residuales. Factores como la edad,
la presencia de alteraciones de la función he-
pática o renal, la hipoalbuminemia y la admi-
nistración concurrente de otros fármacos mo-
difican la farmacocinética (11). Por su alta
liposolubilidad, la administración repetida o
en perfusión continua produce una acumula-
ción del midazolam en tejidos periféricos,
principalmente en el tejido adiposo. Una vez
suspendida la perfusión, la redistribución del
fármaco al compartimento central provoca la
prolongación, en horas o incluso en días, de
Fotocopiar sin autorización es un delito
su semivida de eliminación. La hipoalbumine-
mia, así como la obesidad y la edad, aumenta
el volumen de distribución del fármaco y, por
tanto, su posibilidad de acumulación en los
tejidos periféricos. Debido a su alta extrac-
ción hepática, el metabolismo del midazolam
es muy susceptible a las variaciones del flujo
sanguíneo hepático. Situaciones como el shock,
la sepsis o la presión positiva al final de la es-
piración (PEEP) alta disminuyen el aclaramiento
del fármaco. Además, el metabolismo oxida-
TOXICIDAD DE LOS SEDANTES 27
tivo puede ser alterado y disminuido en pa-
cientes ancianos, en pacientes con disfunción
hepática, en los tratados con ciertos fárma-
cos o en los genéticamente predispuestos.
Diferentes autores han demostrado que las
citocinas poseen un efecto inhibidor del sis-
tema P450 (12). Estos hallazgos probable-
mente expliquen la disminución e incluso au-
sencia del metabolismo del midazolam en los
pacientes sépticos (13). La administración con-
currente de fármacos con efectos inhibitorios
del sistema P450 3A4, como los macrólidos,
los azoles, algún antirretroviral o el diltiazem,
puede aumentar y prolongar el efecto clínico
del midazolam. Por otro lado, la variabilidad
genética puede explicar que del 6 al 10 % de
los pacientes tratados con midazolam se pue-
dan comportar como lentos metabolizadores
del fármaco.
La alteración de la función renal provoca la
acumulación del midazolam y de sus meta-
bolitos, ya sean tanto los procedentes de la
hidroxilación como los de la posterior glucu-
ronización. La instauración de sistemas de
depuración renal, en especial la hemodiafil-
tración venovenosa continua (HDVVC), favo-
rece la eliminación de los metabolitos, pero
no la del midazolam (14).
Tolerancia y deprivación
La administración continuada de midazolam
puede inducir a la aparición de tolerancia. Al-
rededor del 30% de los pacientes que reci-
ben el fármaco durante más de 1 semana
puede tener tolerancia, con la necesidad de
dosis tan altas que obligue a un cambio en la
estrategia de sedoanalgesia (15). Por otra
parte, la suspensión brusca del midazolam
puede provocar cuadros de deprivación; este
fenómeno es más frecuente en los pacientes
que han desarrollado tolerancia, en los que
han recibido altas dosis o han recibido el fár-
maco durante más de 1 semana. Fonsmark
et al. (16) asociaron la aparición de síntomas
de deprivación a la administración acumu-
lada de más de 60 mg/kg de midazolam. Otros
autores han sugerido que la administración
continuada de midazolam y sufentanilo pro-
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28 ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR DEL PACIENTE CRÍTICO.
duce más episodios de deprivación que la de
propofol y sufentanilo (17).
Hay que tener muy presente la posibilidad de
desarrollo de deprivación, ya que la sintomato-
logía de estos episodios puede inducir a fraca-
sos y a errores diagnósticos durante los inten-
tos de desconexión de la ventilación mecánica.
Otros pacientes pueden presentar signos de
deprivación, horas o días después de haber
sido dados de alta del SMI a planta (18).
En los pacientes potencialmente predispues-
tos, y para evitar el desarrollo de la depriva-
ción, se recomienda el descenso progresivo
o el cambio a otro sedante con efecto far-
macodinámico parecido, como es el propo-
fol. Para el control de los cuadros de depri-
vación es necesaria la reintroducción del
midazolam u otra benzodiazepina o sedante
que actúe en los mismos receptores GABA.
La administración de clonidina oral o intra-
PROPOFOL
El propofol tiene unas características farmaco-
cinéticas que le confieren predictibilidad de los
efectos y justifican su prescripción para la se-
dación de los pacientes críticos. No obstante,
sus potenciales efectos secundarios y tóxicos
obligan a una cuidadosa selección del paciente
y a una experiencia en el manejo del fármaco.
Los efectos secundarios y tóxicos pueden de-
berse al propio fármaco, al solvente lipídico
necesario para su emulsión o a los preser-
vantes que, como antimicrobiano, contiene
algún preparado.
Efectos secundarios
derivados del propofol
Dolor durante su administración
La administración de propofol en venas de pe-
queño calibre puede producir dolor en el sitio
de la inyección. Se han investigado numerosas
ASPECTOS PRÁCTICOS
venosa, por sus efectos analgésicos, sedan-
tes, así como por su efectividad para con-
trolar la hiperactividad simpática que se aso-
cia a la deprivación, favorecerá la posterior
retirada del midazolam (19).
Es importante detectar y cuantificar la toma
crónica de benzodiazepinas en todos los pa-
cientes que ingresan en el hospital y en el SMI.
La interrupción del fármaco al ingreso de pa-
cientes con consumo crónico de benzodiaze-
pinas puede provocar cuadros de deprivación.
Delirio
La administración de dosis altas de benzodia-
zepinas en el paciente crítico puede inducir al
desarrollo de delirio. Aunque inicialmente se
asoció al empleo de lorazepam, este fenómeno
es común a todas las benzodiazepinas (20). No
se conoce a partir de qué dosis de midazolam
puede ser más frecuente este fenómeno.
intervenciones para mitigar este efecto secun-
dario. Entre las más utilizadas está la adminis-
tración en venas de mayor calibre, el calenta-
miento a 37 ºC de la emulsión o la administración
conjunta de lidocaína. Sin embargo, hay que
tener cuidado con estas dos últimas recomen-
daciones, ya que el calentamiento puede indu-
cir sobrecrecimiento bacteriano y la mezcla de
más de 20 mg de lidocaína puede alterar la es-
tabilidad de la emulsión. Probablemente la ma-
niobra más efectiva es la colocación de un tor-
niquete venoso y la administración posterior
de 0,5 mg/kg de lidocaína para que el efecto
Fotocopiar sin autorización es un delito
analgésico se consiga localmente en la vena de
aplicación momentos antes de suministrar el
propofol (21). El propofol en emulsión con
MCT-LCT (aceite de coco fraccionado-aceite de
soja) produce menos dolor local.
Depresión hemodinámica
El propofol puede producir hipotensión ar-
terial por vasodilatación, la cual se debe a
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un efecto directo sobre la pared vascular o
a la disminución del tono simpático; tam-
bién puede ser mediado por un aumento
de la liberación de óxido nítrico. Asimismo,
reduce la respuesta fisiológica del reflejo
barorreceptor, provocando menos taquicar-
dia ante la vasodilatación (22, 23). En dosis
altas puede disminuir la contracción mio-
cárdica. Comparativamente, el propofol ad-
ministrado en bolos es el sedante que pro-
duce mayor depresión cardiovascular. Los
efectos depresores hemodinámicos están di-
rectamente relacionados con la dosis, con la
rapidez de la administración y con la edad y
estado clínico del paciente. Son más mani-
fiestos en los pacientes con depleción del
volumen intravascular y en los que ya se en-
cuentran hemodinámicamente inestables por
vasodilatación o depresión miocárdica. Es-
tos factores hemodinámicos son muy co-
munes en el paciente crítico, por lo que el
propofol no es el fármaco más adecuado
para la inducción anestésica o para la seda-
ción continua de los pacientes con inestabi-
lidad hemodinámica.
Efectos neurológicos adversos
Durante la administración de dosis bajas de
propofol y la inducción anestésica, se han
descrito efectos neuroexcitatorios en los que
parece más implicada la inhibición y depre-
sión de los centros inhibitorios subcorticales
que una directa excitación neuronal (24). Es-
tos episodios se han relacionado con cambios
bruscos en la concentración sanguínea del
fármaco en el cerebro, por lo que pueden
ocurrir durante o tras una dosis aislada, siendo
muy poco frecuentes durante la administra-
ción continuada.
Fotocopiar sin autorización es un delito
Toxicidad
La administración de propofol a altas dosis
puede producir toxicidad. En los últimos años
se ha acuñado el término de «síndrome de
perfusión al propofol», caracterizado por la
aparición de fallo miocárdico, trastornos de
la conducción y del ritmo ventricular, acido-
sis láctica progresiva y, en algún caso, hiper-
TOXICIDAD DE LOS SEDANTES 29
trigliceridemia y rabdomiólisis (25). Este sín-
drome tiene una alta mortalidad, más del
80% de los casos, y está asociado al empleo
de altas dosis de propofol, ya sea por au-
mento progresivo de la dosis por sedación
inefectiva o por la búsqueda de otros efec-
tos distintos al de sedación, como es la su-
presión de la actividad metabólica o eléc-
trica cerebral.
La primera descripción data de 1992, en la
que Parke et al. (26) mostraron la inexplica-
ble e inesperada evolución mortal de 5 ni-
ños, de entre 4 semanas y 6 años de vida,
sometidos a ventilación mecánica por pre-
sentar insuficiencia respiratoria aguda secun-
daria a una infección viral. Todos los niños
presentaron una sintomatología muy similar,
con acidosis metabólica progresiva, hipertri-
gliceridemia y fallo miocárdico. Los autores
sugirieron que la prescripción de propofol
como sedante podría haber contribuido en
parte a esta evolución. Las dosis de propofol
administradas oscilaron entre 7,4 y 10 mg/hg/
hora, y son mucho más altas que las habi-
tuales para la sedación de pacientes adultos.
Esta relación fue largamente debatida y, ante
la limitada información disponible, se reco-
mendó la restricción del propofol para la se-
dación de pacientes infantiles. En 1998, Bray
revisó 18 casos publicados, todos ellos en ni-
ños, con una sintomatología y evolución muy
similares a los anteriores (27). Siempre se ad-
ministró el propofol en dosis altas, incluso
hasta 27 mg/kg/hora. Aunque la relación
causa-efecto no fue completamente probada,
este autor propuso el nombre de «síndrome
de perfusión al propofol» a la coexistencia
de los signos y síntomas anteriormente enu-
merados con la administración de propofol
en una dosis superior a 4 mg/kg/hora y ad-
ministradas durante más de 48 horas. En los
años 1998 y 2000 se describieron a 2 pa-
cientes adultos, que, tras recibir propofol a
altas dosis (> 7,7 mg/kg/hora) y durante mas
de 24 horas, fallecieron con un cuadro muy
similar al descrito en los niños. Sin embargo,
el año 2001 se sugirió una clara asociación
entre el propofol en altas dosis en adultos y
este síndrome.
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30 ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR DEL PACIENTE CRÍTICO.
Cremer et al. (28) publicaron en la revista
Lancet una serie retrospectiva en la que des-
cribían la evolución mortal de 7 pacientes
adultos con traumatismo craneoencefálico
grave, sedados con propofol y que fallecieron
con una sintomatología muy similar a la des-
crita en los pacientes infantiles. En este estu-
dio retrospectivo, los autores compararon la
dosis de propofol administrada a estos 7 pa-
cientes con la administrada a otros 60, tam-
bién ingresados y sedados por traumatismo
craneoencefálico grave. La dosis media de
propofol en estos 7 pacientes fue de 6,5 mg/
kg/hora, comparada con 4,8 mg/kg/hora en
los otros 60 (p = 0,002). Este síndrome no
ocurrió en ningún paciente que recibió dosis
menores de 5 mg/kg/hora, y tuvo una inci-
dencia del 17% cuando se administraron do-
sis de entre 5 y 6 mg/kg/hora y del 31%
cuando se superaron los 6 mg/kg/hora. Los
autores concluyeron que no se debería supe-
rar una dosis de 5 mg/kg/hora hasta que la
seguridad de dosis superiores pudiera de-
mostrarse, y cuantificaron una odds ratio (OR)
de 1,93 de padecer el síndrome, por unidad
(mg/kg/hora) de incremento sobre esta dosis
recomendada. En una posterior revisión del
historial clínico de los fallecidos, los autores
encontraron en 6 de ellos un patrón de elec-
trocardiograma (ECG) muy similar al descrito
en el síndrome de Brugada (29).
Posteriormente se han publicado numerosos
artículos en referencia a casos similares ocu-
rridos en diferentes tipos de pacientes críticos
adultos. Aunque en algún caso aislado se ha
descrito la aparición del síndrome con la ad-
ministración de dosis menores, lo que en al-
gún paciente apoyaría la hipótesis de predis-
posición genética, la mayoría se ha descrito
en pacientes que han recibido dosis mayores
de 5 mg/kg/hora (30).
Se han propuesto diferentes mecanismos fi-
siopatológicos responsables del cuadro. Lo
que está claro es que el propofol y no su sol-
vente, como se sugirió inicialmente, es el res-
ponsable del síndrome (31). El propofol a do-
sis altas, o alguno de sus metabolitos, puede
inducir alteraciones celulares en la fosforila-
ASPECTOS PRÁCTICOS
ción oxidativa y, por tanto, de la producción
energética celular. También puede inhibir la
oxidación de los ácidos grasos libres, con el
consecuente aumento de los valores sanguí-
neos de estas sustancias y de su toxicidad
miocárdica. Se han identificado diferentes
factores predisponentes, entre los que se in-
cluyen la presencia de sepsis, las dosis altas
de catecolaminas o de esteroides, el bajo aporte
calórico en forma de glúcidos o el exceso de
aporte de lípidos; probablemente, también
existe cierta predisposición genética (32, 33).
Algún autor ha referido que, para conseguir
un mismo nivel de sedación, es necesario ad-
ministrar dosis mayores de propofol al 2%
que de propofol al 1%, por lo que la inci-
dencia de este síndrome podría ser mayor en
los sedados con propofol al 2% (34, 35). Sin
embargo, este hallazgo no se ha refrendado
en estudios posteriores.
Para evitar este potencial cuadro tóxico hay
que seleccionar adecuadamente a los pa-
cientes que van a recibir el fármaco. En este
sentido, no es recomendable su administra-
ción a pacientes en situación de shock o con
grave compromiso hemodinámico y con dis-
minución de la contractilidad cardiaca. Ade-
más, no debería ser prescrito a pacientes con
acidosis láctica, ya que la elevación de este
parámetro analítico puede detectar precoz-
mente el desarrollo del síndrome. Otras me-
didas, como la detección rutinaria, al menos
2 veces por semana, de la creatincinasa (CK),
de la mioglobina y de los triglicéridos, tam-
bién podrían ayudar a su detección precoz.
De todas formas, la medida clave es la de no
superar bajo ningún concepto la dosis de
4,5-5 mg/kg/hora. En el supuesto que no se
alcance el objetivo de sedación buscado con
Fotocopiar sin autorización es un delito
esta máxima dosis, se debe cambiar de se-
dante o asociar otro.
Este síndrome tiene una alta mortalidad.
Sólo la detección precoz y la retirada del
fármaco pueden evitar el desenlace fatal.
Se han descrito supervivientes tras un in-
tenso soporte hemodinámico, a veces con
necesidad de marcapasos e instauración de
hemofiltración (30).
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Otros efectos secundarios
La excreción urinaria de sus metabolitos fe-
nólicos puede producir coloración verdosa de
la orina, sin repercusión sobre la función re-
nal (36). También se han descrito coloracio-
nes verdosas en el hígado y en el pelo. Se re-
comienda la administración de propofol por
una vía única, para evitar la incompatibilidad
química con otras sustancias que podrían al-
terar la estabilidad de la emulsión lipídica.
Efectos secundarios derivados
del vehículo de emulsión
Hipertrigliceridemia
Cuando se administra propofol, se debe valo-
rar la cantidad de lípidos administrados por su
vehículo de emulsión –1 ml aporta 1,1 kcal– y
ajustar, por lo tanto, el aporte nutricional tanto
parenteral como enteral. Se recomienda el con-
trol rutinario de los triglicéridos plasmáticos, al
menos 2 veces por semana. Esta recomenda-
ción pasa a ser una exigencia en los pacientes
críticos con síndrome de respuesta inflamato-
ria sistémica (SIRS), donde son frecuentes las
alteraciones del metabolismo lipídico. Existe
una asociación entre los valores de la proteína
C reactiva y la hipertrigliceridemia (37). Hasta
un 18% de los pacientes que reciben propo-
fol pueden desarrollar hipertrigliceridemia, riesgo
que disminuye con la administración de pro-
pofol al 2%. El fármaco se debe suspen-
der con valores de triglicéridos superiores a
500 mg/dl. Se han descrito cuadros de pan-
creatitis aguda, algunas de ellas secundarias a
la hipertrigliceridemia inducida por el propofol
Fotocopiar sin autorización es un delito
o por efecto directo del fármaco; sin embargo,
en este último caso no se ha establecido una
clara asociación causa-efecto (38).
REMIFENTANILO
El remifentanilo es rápidamente metaboli-
zado por esterasas plasmáticas, principalmente
TOXICIDAD DE LOS SEDANTES 31
Contaminación del solvente
El solvente lipídico puede favorecer la conta-
minación externa y el sobrecrecimiento bacte-
riano. Se ha descrito la transmisión de infec-
ciones por un inadecuado manejo, no aséptico,
de los envases (39). Por tal motivo, y como
ocurre con todas las soluciones lipídicas, se re-
comienda el cambio de los envases y de los
sistemas de perfusión al menos cada 24 horas.
Los viales deben emplearse para un único pa-
ciente, no debe mantenerse abierto más de 4-
6 horas y se debe desechar el sobrante.
Reacciones alérgicas
El excipiente lipídico del propofol puede pro-
vocar reacciones alérgicas en los pacientes
alérgicos al cacahuete (40).
Efectos secundarios del preservante
Para evitar la potencial contaminación, exis-
ten preparaciones comerciales de propofol a
las que se añaden sustancias que retardan el
crecimiento microbiano, como el edetato só-
dico (EDTA) o los bisulfitos. En Estados Uni-
dos es obligatoria la administración de pro-
pofol con estos preparados, no así en Europa.
En España sólo hay una presentación comer-
cial que contiene EDTA (Diprivan®). El EDTA
tiene el potencial efecto de quelar electrólí-
tos. En los diferentes estudios realizados con
este preparado en pacientes críticos, se ha
demostrado una mayor eliminación urinaria
de hierro y cinc. La depleción de cinc puede
ser importante en administraciones superio-
res a 1 semana, por lo que es recomendable
su control semanal (41). La presentación con
bisulfitos, no comercializada en España, puede
provocar reacciones alérgicas y también puede
provocar una menor estabilidad de la emul-
sión al tener un pH más ácido (42).
a ácido remifentalínico, metabolito que es
esencialmente inactivo y que se elimina en
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32 ANALGESIA, SEDACIÓN Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR DEL PACIENTE CRÍTICO.
un 88% por el riñón. Este metabolito se ha
detectado en mayores concentraciones en
pacientes con grave a moderada insuficiencia
renal. Sin embargo, esta acumulación es pro-
bablemente irrelevante en clínica, debido a la
práctica ausencia de efectos opiáceos.
La mayor parte de los efectos secundarios
descritos con el remifentanilo derivan de sus
efectos agonistas sobre los receptores mu, y
no son diferentes a los que producen otros
opiáceos como el fentanilo, el alfentanilo o la
morfina. Obviamente, al ser administrado a
mayores dosis equipotentes la incidencia de
hipotensión, bradicardia y de depresión respi-
ratoria puede ser mayor.
Depresión respiratoria
El efecto depresor respiratorio desaparece,
así como su efecto analgésico, a los pocos
minutos de su suspensión. En pacientes en
respiración espontánea hay que vigilar estre-
chamente su ventilación, por lo que su pres-
cripción está contraindicada en pacientes
que no se encuentran en vigilancia inten-
siva. Al suspender el fármaco, también es
obligada la retirada del fármaco que se en-
cuentra en las líneas de perfusión (43). Así,
por ejemplo, el empleo de la preparación
comercial más concentrada, presentación de
5 mg, supone la permanencia de, al menos,
20 µg (si se diluye en 250 ml), o 100 µg (si
se diluye en 50 ml) en el propio catéter, can-
tidad que se puede introducir rápidamente
al paciente si previamente no se ha aspirado
el contenido.
Antes de la extubación, la dosificación del re-
mifentanilo debe reducirse a dosis inferiores
a 6 µg/kg/hora. Posteriormente, se recomienda
el descenso progresivo, cada 10 minutos, de
la dosis en un 25%.
La suspensión del fármaco implica la suspen-
sión de la analgesia. En los pacientes que
ASPECTOS PRÁCTICOS
presenten dolor, se debe hacer previamente
una transición a analgésicos alternativos, con
el tiempo suficiente para que el fármaco ad-
ministrado alcance su máximo efecto tera-
péutico en el momento de la suspensión del
remifentanilo (44).
Hiperalgesia
La administración de opiáceos se asocia en
ocasiones al desarrollo posterior de hiperal-
gesia, es decir, a un incremento de la sensibi-
lidad a un estímulo doloroso, o a alodinia,
sensación dolorosa ante un estímulo teórica-
mente no nociceptivo. Estos fenómenos ais-
lados se describen principalmente tras la ad-
ministración de dosis altas de los opiáceos
más potentes, como el remifentanilo. Entre
los factores que se han involucrado destacan
el desarrollo de taquifilaxia al opiáceo y/o al
efecto inductor de dolor que se produce tras
la activación de los receptores N-metil-aspar-
tato. Precisamente el bloqueo de estos re-
ceptores con la administración de dosis bajas
de ketamina, ya sea 0,5 mg/kg en dosis ais-
ladas o de una perfusión de 1,5 mg/kg/hora,
es una estrategia muy útil para el control de
estos cuadros (45).
Toxicidad del excipiente
La preparación farmacéutica de remifenta-
nilo contiene glicina como excipiente: por
1 mg de remifentanilo hay 3 mg de glicina.
La glicina se puede comportar como un neu-
rotransmisor inhibidor y, al metabolizarse,
puede generar amonio. Por la presencia de
este excipiente, el remifentanilo no se puede
Fotocopiar sin autorización es un delito
administrar por vía epidural o intrarraquí-
dea. Un estudio reciente en pacientes críti-
cos ha demostrado que, tras 3 días de per-
fusión continua, los niveles de glicina están
muy por debajo de valores potencialmente
tóxicos y, además, no se observan elevacio-
nes de amonio (46).
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