Copyright © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L. Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol.
l. 18, 2008, 83-99 Copyright © Blackwell Munksgaard
PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)
ISSN 1695-1808
Determinantes de la susceptibilidad del
hospedador en la periodontitis agresiva
HUANXIN MENG, LI XU, QIYAN LI, JIE HAN Y YIBING ZHAO
La periodontitis agresiva (antiguamente denominada pe-
riodontitis juvenil, de comienzo temprano o rápidamente pro-
gresiva) se caracteriza por una destrucción periodontal rápida
e importante en individuos principalmente jóvenes. Las bac-
terias patógenas constituyen el agente extrínseco principal de
la etiología de la periodontitis agresiva. Sin embargo, el riesgo
de desarrollar la enfermedad periodontal no es el mismo en
todos los individuos, lo que sugiere que ciertos factores del
hospedador participan en la susceptibilidad a la enfermedad.
Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que
la prevalencia de la periodontitis agresiva varía ampliamente
según la raza, la región y el país. La prevalencia estimada de
periodontitis agresiva oscila entre el 0,1 y 15% en individuos
de raza blanca, hispanos y afroamericanos (2, 102, 119, 129).
Se ha descrito una prevalencia mayor en afroamericanos, en
comparación con las personas de raza blanca (13, 83, 94). Los
datos de China han constatado que la prevalencia de esta en-
fermedad varía entre 0,12% y 0,47% en las distintas zonas del
país (35, 57, 160).
Aunque la variación en la prevalencia informada de perio-
dontitis agresiva puede estar originada, en parte, por factores
metodológicos y por el empleo de muestras poblacionales no
aleatorias (161), otros factores, como la genética, la raza, la
edad y el ambiente, también pueden desempeñar un papel.
Tras la definición de la periodontitis agresiva en el sistema de
clasificación de las enfermedades periodontales en 1999, mu-
chos investigadores y clínicos han aportado nuevas evidencias
a la etiología y la patogenia de la enfermedad. Esta revisión se
concentra en los factores de susceptibilidad del hospedador
respecto a la periodontitis agresiva, como la agregación fami-
liar, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), los neu-
trófilos polimorfonucleares, los anticuerpos frente a bacterias,
el tabaquismo, el estrés, así como en factores añadidos loca-
les (morfología radicular) y las infecciones por herpesvirus.
Modo de herencia de la periodontitis
agresiva (agregación familiar)
Algunos tipos de periodontitis agresiva parecen heredarse
de modo mendeliano, y se han propuesto modos de trans-
misión tanto autosómicos como ligados al cromosoma X. Se
han llevado a cabo análisis genéticos de segregación emple-
ando árboles genealógicos familiares y la distribución de sus
miembros con periodontitis agresiva.
La mayor parte de las evidencias de una predisposición ge-
nética a la periodontitis agresiva provienen de los análisis de
PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713
segregación de familias con individuos afectados en dos o más
generaciones, y los resultados de diferentes grupos de fami-
lias concuerdan con una herencia autosómica dominante (10,
90) y recesiva (7, 11, 84, 118, 120), así como la herencia do-
minante ligada al cromosoma X (49, 93, 108, 134), pero no se
ha establecido ningún modo de herencia único que pueda in-
cluir a todas las familias.
La característica de la herencia autosómica dominante es
que están afectadas todas las generaciones. Los hermanos de
pacientes con periodontitis agresiva también sufren con fre-
cuencia de periodontitis. Varios estudios familiares han de-
mostrado que la prevalencia de la periodontitis agresiva es
desproporcionadamente elevada en ciertas familias, de modo
que el porcentaje de hermanos afectados alcanza el 40-50%
(10, 90). Los datos del mayor estudio familiar disponible, que
englobaba a 227 probandos de origen afroamericano, indica-
ron –principalmente– que el modo más probable de heren-
cia era el autosómico dominante, tanto en familias afroame-
ricanas (70% de penetrancia) como en las de raza blanca (73%
de penetrancia) (90). Esta alta agregación familiar de casos
indica que los factores genéticos son importantes para la sus-
ceptibilidad a la periodontitis agresiva. Puesto que la mayo-
ría de las investigaciones se ha llevado a cabo en poblaciones
afroamericanas, es posible que puedan existir otros modos
de herencia en distintas poblaciones. En 2000, el análisis ge-
nético de una gran familia de raza blanca del norte de Europa
indicó la existencia de una herencia autosómica dominante
o dominante ligada al cromosoma X en dicha familia (55).
La característica de la herencia autosómica recesiva es que
no están afectadas todas las generaciones. Los estudios de ár-
boles genealógicos realizados por Saxén y Nevanlinna (120)
respaldaron un modo de herencia autosómico recesivo en la
periodontitis agresiva, ya que los padres no estaban afecta-
dos, pero tanto los hijos como las hijas, sí lo estaban. En su
estudio, el cociente de segregación no difirió de forma signi-
ficativa del 25% esperado. Sus resultados fueron avalados por
un análisis de 33 familias realizado por Long et al. (84), que
encontró a la herencia autosómica recesiva como el modelo
de elección, frente a otros posibles. Sin embargo, es impor-
tante comprender que la imposición de limitaciones de edad
al diagnóstico, como en la periodontitis temprana, complica
el análisis genético. El límite inferior de edad en el diagnós-
tico conduce a una pérdida de información en los miembros
más jóvenes de las familias. Los límites superiores de edad
pueden dar lugar a un riesgo de pérdida de pares afectados
de padres-descendientes, y por lo tanto, de transmisión ver-
tical de la enfermedad. El error en la asignación del fenotipo
83
Meng et al.
podría dar lugar a que una forma dominante de la enferme-
dad pareciera recesiva.
El aumento en la prevalencia entre mujeres, así como la
transmisión de los trastornos a través de generaciones, han
sido empleados para respaldar la hipótesis de la herencia do-
minante ligada al cromosoma X. Un estudio clínico de una
familia de más de tres generaciones demostró que la madre
del probando presentaba periodontitis agresiva, mientras que
el padre estaba sano desde un punto de vista periodontal.
Ambos abuelos maternos del probando parecían haber es-
tado afectados, y al menos la mitad de los 10 hermanos vivos
de la madre presentaba una periodontitis agresiva, mientras
que los abuelos paternos se encontraban sanos, y ninguno de
los tres descendientes varones presentaba una periodontitis
agresiva (134). Estas observaciones concuerdan con una he-
rencia materna, de modo que la alta susceptibilidad a la pe-
riodontitis se transmite como un carácter genético dominante
ligado al cromosoma X. Sin embargo, las alteraciones genéti-
cas que presentan un modo de herencia dominante ligado al
cromosoma X son raras, y la mayor parte de dichos caracte-
res son letales en varones hemicigóticos (92).
Se ha descrito una elevada prevalencia de periodontitis
agresiva localizada en una población israelí que constaba de
86 individuos (con edades entre 12 y 20 años) pertenecientes
a 30 familias (135). De ellos, 33 individuos de 15 familias mos-
traban signos de la enfermedad (38,4%), pero ninguno pre-
sentaba signos del tipo generalizado de periodontitis. Excepto
por dos familias con lazos genéticos, no se pudo trazar nin-
guna conexión familiar entre las diferentes familias nuclea-
res afectadas por la periodontitis agresiva localizada. El estu-
dio señalaba además que la susceptibilidad genética a la
periodontitis agresiva localizada es un carácter heterogéneo
y no un solo carácter heredado. La base para los análisis de
segregación genética es un diagnóstico definitivo de todos los
miembros de la familia, incluyendo los probandos y otros
miembros. El diagnóstico del probando siempre está claro y
es fácil de obtener, pero la recogida de información sobre los
parientes puede ser difícil. Los análisis de segregación de las
familias con periodontitis agresiva respaldan la hipótesis de
un locus principal, pero no permiten definir claramente los
criterios empleados para el diagnóstico de los parientes. Las
limitaciones de edad en el diagnóstico de los fenotipos clí-
nicos representan dificultades exclusivas para el análisis ge-
nético, ya que puede no disponerse de información pe-
riodontal en los miembros muy jóvenes o en los ancianos
desdentados de la familia.
Pueden emplearse estudios de ligamiento familiar para con-
firmar una predisposición genética a la enfermedad e inves-
tigar la susceptibilidad o los genes ligados. Se han llevado a
cabo muy pocos estudios de ligamiento familiar de la perio-
dontitis agresiva, y los resultados son contradictorios. El liga-
miento de la periodontitis agresiva localizada al locus de unión
de la vitamina D en el cromosoma 4q en una población de
Brandywine (9) no ha sido encontrado en una población di-
ferente (50). Un estudio de ligamiento genético en cuatro fa-
milias de múltiples generaciones con periodontitis agresiva
localizada puso de manifiesto que un marcador de ADN,
D1S492, en el cromosoma 1, presentaba una puntuación del
logaritmo de probabilidades de 3,48 con θ = 0,00, y estaba li-
gado al fenotipo de la periodontitis agresiva localizada (76).
El análisis de haplotipos del intervalo cromosómico asociado
con D1S492 indicó que el locus de la periodontitis agresiva
84
localizada residía entre D1S196 y D1S533, y mediante análi-
sis de la secuencia de ADN no se halló ninguna mutación en
los pacientes estudiados. De este modo, el análisis de segre-
gación puede proporcionar información acerca del modo de
herencia de un carácter genético, y el análisis de ligamiento
puede delimitar la localización cromosómica de un gen que
tiene un importante efecto sobre la susceptibilidad a la pe-
riodontitis agresiva.
Polimorfismos de un solo nucleótido
Aunque los análisis de segregación familiar pueden apor-
tar información sobre el modo de herencia de un carácter ge-
nético, no proporcionan información sobre los genes especí-
ficos implicados. En 1997 Kornman et al. (72) hallaron una
asociación entre la gravedad de la periodontitis crónica y cier-
tos polimorfismos en la interleucina 1A (IL-1A) –889 e IL-1B
+3954, con un cociente de probabilidades (odds ratio, OR) de
6,8 (intervalo de confianza al 95%: 1,01-45,95). Este estudio
generó gran interés en los polimorfismos genéticos y las en-
fermedades periodontales.
Se han investigado diversos polimorfismos genéticos, como
los de IL-1, IL-4, IL-10, factor de necrosis tumoral α (TNF-α),
receptores Fc, antígeno leucocitario humano (HLA), receptor
de vitamina D (VDR) y receptor de N-formilpéptido (FMLP),
como posibles marcadores del aumento de la susceptibilidad
a la periodontitis agresiva. En poblaciones diferentes se han
presentado resultados contradictorios respecto a la relación
entre el genotipo de estos genes y la susceptibilidad a la pe-
riodontitis agresiva. Algunos estudios han revelado la combi-
nación de los efectos de ciertos polimorfismos genéticos y el
sexo o el tabaquismo sobre la susceptibilidad a la enferme-
dad. Estos hallazgos han sugerido la existencia de una hete-
rogeneidad genética en la periodontitis agresiva, que con-
cuerda con el hecho de que enfermedades y síndromes
humanos con similares características clínicas son fruto de
diferentes polimorfismos genéticos.
Polimorfismos del gen de IL-1 en la periodontitis
agresiva
La IL-1 desempeña un papel importante en la periodonti-
tis. IL-1α y IL-1β, dos moléculas similares desde un punto de
vista funcional, han sido reconocidas como citocinas proin-
flamatorias centrales. IL-1ra es una molécula antiinflamato-
ria que no conlleva señalización intracelular y que compite
con IL-1α y IL-1β por la unión al receptor. La contribución
global de IL-1 a la respuesta proinflamatoria depende del equi-
librio entre las tres moléculas. El grupo de genes de IL-1 mues-
tra altas frecuencias de polimorfismos, lo que da lugar a la so-
breexpresión de citocinas de la familia de IL-1 y se asocia con
diversos trastornos autoinmunitarios y enfermedades infla-
matorias.
Respecto a la relación entre el genotipo de IL-1 y la sus-
ceptibilidad a la periodontitis agresiva, se han presentado re-
sultados contradictorios en diferentes poblaciones étnicas,
que incluían poblaciones blancas americanas, afroamerica-
nas, blancas europeas y asiáticas (tabla 1).
Se ha descrito en varios estudios (24, 111, 114, 122) que los
polimorfismos en IL-1B +3954 se asocian con la periodonti-
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva

Tabla 1. Polimorfismos del gen de IL-1 en la periodontitis agresiva

Autor, año de
publicación (referencia)
Diehl et al., 1999 (24)
Parkhill et al., 2000 (111)
Hodge et al., 2001 (56)
Rodgers et al., 2002 (117)
Walker et al., 2000 (159)
Trevilatto et al., 2002
(150)
Gonzales et al., 2003 (41)
Quappe et al., 2004 (114)
Moreira et al., 2005 (101)
Tai et al, 2002 (141)
Anusaksathien et al.,
2003 (6)
Li et al., 2004 (78)
Scapoli et al., 2005 (122)
Genotipo
informado Individuos Diseño del estudio Hallazgos principales
IL-1A -889 28 familias afroamericanas y 7 Análisis de ligamiento El alelo 1 de IL-1A –889 y de IL-1B +3954
IL-1B +3954 americanas de raza blanca con 2 o se transmitían de forma más frecuente
más miembros afectados con el fenotipo de EOP
IL-1B +3954 70 pacientes con EOP y 72 controles Transversal El alelo 1 de IL-1B +3954 se encontraba
IL-1RN VNTR de etnia blanca en una frecuencia significativamente
mayor en todo el grupo de pacientes
con EOP y en aquellos que fumaban.
Se asoció la combinación del alelo 1
de IL-1B +3954 y del alelo 1 de IL-1RN
VNTR con la EOP
IL-1A -889 56 pacientes GEOP y 56 controles Transversal Sin asociaciones
IL-1B +3954 de etnia blanca
IL-1A -889 119 pacientes con EOP de raza Transversal Sin asociación
IL-1B +3954 blanca y 60 controles sanos en
Perth, Australia
IL-1A +4845 37 afroamericanos con LJP Transversal Sin asociación
IL-1B +3954
IL-1A -889 Familia brasileña (14 individuos) Estudio familiar Sin asociación
IL-1B +3954 con AgP
IL-1B -511
IL-1RN VNTR
IL-1A +4845 28 pacientes con AgP del norte de Transversal Sin asociación
IL-1B +3954 Europa y 33 controles, 16
pacientes con AgP de
Centroamérica y 14 controles
IL-1A -889 36 pacientes con AgP, 75 controles Transversal Alelo 2 de IL-1B +3954: asociación
IL-1B +3954 sanos y 75 individuos con estado
periodontal desconocido
(población de referencia) en Chile
IL-1B +3954 46 pacientes con AgP, 52 pacientes Transversal Se halló una diferencia significativa en
con CP y 31 controles sanos en la distribución de genotipos IL-1B
Brasil +3954 al comparar el grupo de AgP
con el de CP. No se observaron
diferencias estadísticamente
significativas entre los controles y el
grupo de AgP
IL-1A +4845 47 pacientes con GEOP y 97 Transversal IL-1RN VNTR: asociación. IL-1A +4845,
IL-1B -511, +3954 controles sanos en Japón IL-1B (–511, +3954): sin asociación.
IL-1RN VNTR
IL-1A -889 123 individuos tailandeses, Transversal Sin asociación
IL-1B +3954 incluyendo CP, AgP y controles
sanos
IL-1A +4845 122 pacientes con AgP y 95 Transversal La frecuencia del genotipo A2+ y la del
IL-1B +3954, -511 controles en China alelo 2 en IL-1A +4845 estaban
IL-1RN VNTR aumentadas de forma significativa en
los pacientes varones, respecto a los
controles del mismo sexo. La
frecuencia de heterocigotos IL-1B
–511 A1/A2 estaba incrementada
significativamente en el grupo de
varones con GAgP respecto a los
controles del mismo sexo
IL-1B -511, +3954 40 pacientes con GAgP y 96 Estudio de casos y La distribución de genotipos de IL-1RN
IL-1RN VNTR controles sanos controles VNTR y del polimorfismo IL-1B +3954
difería de forma significativa entre el
grupo con GAgP y los controles

AgP: periodontitis agresiva; CP: periodontitis crónica; EOP: periodontitis de comienzo temprano; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GEOP: periodontitis de comienzo
temprano generalizada; IL: interleucina; LJP: periodontitis juvenil localizada; sin asociación: sin relación con la susceptibilidad a la enfermedad; VNTR: número variable de
repeticiones en tándem.

tis agresiva. La frecuencia del alelo 1 de IL-1B +3954 fue ma-
yor en pacientes con esta enfermedad procedentes de po-
blaciones afroamericanas y de raza blanca (24, 111), mientras
que el alelo 2 se ha observado con más frecuencia en pa-
cientes chilenos con periodontitis agresiva (114). La combi-
nación del alelo 1 de IL-1B +3954 y el tabaquismo o el alelo
en número variable de repeticiones en tándem (VNTR) de IL-
1RN también se han asociado con la periodontitis agresiva
(111). Se ha descrito una diferencia significativa en la distri-
bución de genotipos de IL-1B +3954 en una población brasi-

85
Meng et al.
leña, al comparar el grupo de periodontitis agresiva con el de
periodontitis crónica (101). Sin embargo, estos hallazgos no
han sido avalados por otros estudios sobre el polimorfismo
de IL-1 en la periodontitis agresiva en poblaciones de raza
blanca (56, 117), afroamericana (159), del norte de Europa
(41), brasileña (150), japonesa (141), tailandesa (6) y china
(78). En una población afroamericana se ha encontrado que
el alelo 1 de IL-1B +3954 aparecía en más del 99% del grupo
control y casi el 100% de los pacientes jóvenes con perio-
dontitis localizada. De este modo, en esta población, los po-
limorfismos +3954 podrían proporcionar escasa información
diagnóstica o predictiva para la periodontitis juvenil locali-
zada (159). Del mismo modo, en una población tailandesa la
distribución del genotipo homocigoto para el alelo IL-1B +3954
fue muy elevada (97,6%), lo que hace poco adecuado dicho
polimorfismo para su empleo como marcador de ADN de la
periodontitis agresiva (6).
También han sido estudiados otros polimorfismos del gen
de IL-1, como IL-1A –889, IL-1RN VNTR, IL-1A +4845 y IL-1B
–511, por parte de diferentes grupos en distintas poblaciones
étnicas (6, 24, 41, 56, 78, 111, 114, 117, 122, 141, 150, 159). Los
resultados han sido contradictorios, y es difícil extraer nin-
guna conclusión acerca de la asociación del gen de IL-1 con
la periodontitis agresiva. Junto a las diferencias étnicas, pa-
rece que los factores de confusión, como el tabaquismo, el
sexo o la edad, complican en conjunto la investigación sobre
los polimorfismos de IL-1 en la periodontitis agresiva.
Polimorfismos del gen de IL-4 en la periodontitis
agresiva
Se considera a la IL-4 como una citocina antiinflamatoria,
ya que posee funciones importantes en la modulación de las
células B y en la regulación de la función de los macrófagos.
Las alteraciones en el gen de IL-4 pueden aumentar la gra-
vedad de la enfermedad a través de la inhibición de la pro-
ducción de IL-4.
Se ha investigado el polimorfismo del gen de IL-4 en una
población de composición étnica variada. Se han descrito re-
sultados negativos acerca de la asociación del polimorfismo
del gen de IL-4 con el riesgo de periodontitis agresiva (42, 97,
113) (tabla 2).
Polimorfismos del gen de IL-10 en la periodontitis
agresiva
La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que puede mo-
dular la expresión de la enfermedad periodontal inflamato-
ria crónica. Los polimorfismos dentro del promotor del gen
de IL-10 parecen influir en la regulación de su expresión. Se
han llevado a cabo varios estudios en diferentes poblaciones
para investigar la asociación del gen de IL-10 con la perio-
dontitis agresiva, pero no se han informado resultados posi-
tivos (40, 68, 162) (tabla 2).
α en la periodontitis agresiva
Polimorfismos de TNF-α
TNF-α es una potente citocina proinflamatoria capaz de in-
ducir la destrucción del tejido y la resorción ósea. Kinane et
86
al. (68) fueron los primeros en tipificar un microsatélite en el
locus de TNF de 77 pacientes con periodontitis generalizada
de comienzo temprano, en el oeste de Escocia, y no pudieron
encontrar ninguna relación. Posteriormente, muchos investi-
gadores han estudiado el posible vínculo entre el polimorfismo
–308 del gen de TNF-α y la periodontitis de comienzo tem-
prano, ya que se ha sugerido que dicho polimorfismo con va-
riación de G a A en dicha posición del promotor influye en la
producción de TNF-α, y los monocitos de los pacientes con
periodontitis localizada de comienzo temprano secretan con-
centraciones elevadas de TNF-α. Aunque se ha observado una
mayor frecuencia del alelo 2 de TNF-α en pacientes de raza
blanca con periodontitis crónica que en los individuos sanos
(71), y dicha diferencia se relaciona con la gravedad de la en-
fermedad (34), se ha sugerido que los polimorfismos en el gen
de TNF-α no se relacionan con la periodontitis agresiva en dis-
tintas poblaciones étnicas (30, 112, 127, 150).
Polimorfismos génicos de los receptores Fc-γγ/α en la
periodontitis agresiva
Los receptores Fcγ (FcγR) desempeñan un papel crucial en
la defensa del hospedador frente a la infección bacteriana, al
conectar la respuesta inmunitaria humoral con la celular. Se
ha sugerido que los genes que codifican alotipos con menor
actividad son posibles factores de riesgo para las enfermeda-
des inflamatorias e infecciosas. Se ha investigado la asocia-
ción entre los polimorfismos del gen de FcγR y el riesgo de
periodontitis agresiva. Aunque los resultados variaban entre
estudios, parece que dicho gen se relaciona con la suscepti-
bilidad a la periodontitis agresiva.
Las frecuencias del genotipo de FcγR IIIB NA1/NA1 fueron
significativamente superiores en los pacientes con periodon-
titis agresiva, en comparación con los controles sanos, en una
población china (32, 167). FcγR IIIB NA1/NA1 puede ser un
indicador de riesgo para la periodontitis agresiva. La frecuencia
del alelo FcγR IIA R131 fue superior en la periodontitis agre-
siva generalizada que en la periodontitis crónica en una po-
blación de Taiwán (18).
En una población japonesa, se observó una sobrerrepre-
sentación significativa del alelo FcγR IIIB NA2 en los pacien-
tes con periodontitis generalizada de comienzo temprano.
Hubo diferencias significativas en la distribución de genotipos
de FcγR IIIB y del genotipo compuesto formado por FcγR IIIB
NA2 y FcγR IIIA 158F entre los pacientes con periodontitis ge-
neralizada de comienzo temprano y los controles sanos (69).
Otro estudio ha descrito una sobrerrepresentación del alelo
FcγR IIIB NA2 en un grupo de pacientes con periodontitis agre-
siva en comparación con un grupo control (OR = 2,07, IC 95%:
1,09-3,94, análisis de la χ2 = 5,81, p = 0,016), pero sin diferen-
cias en la distribución de genotipos/alelos de FcγR IIA y IIIA
(164). Se observó una diferencia significativa en la distribución
de FcγR IIB Ile232Thr entre el grupo con periodontitis agre-
siva y el grupo de control, con mayor cantidad de 232T en el
grupo con periodontitis. Yoshihara et al. (165) han descrito una
fuerte asociación entre la periodontitis generalizada de co-
mienzo temprano y el genotipo compuesto de VDR y FcγR IIIB.
Un estudio con individuos de raza blanca del Norte de Eu-
ropa ha señalado que las frecuencias del alelo FcγR IIIA V158,
el alelo FcγR IIA H131 y el genotipo FcγR IIA H/H131 fueron
significativamente superiores en los pacientes con periodon-
 Tabla 2. Polimorfismos en genes de citocinas y Fcγ/αR en la periodontitis agresiva
Autor, año de publicación Genotipo informado Individuos Diseño del estudio Hallazgos principales
(referencia)

Michel et al., 2001 (97) Polimorfismo de repetición 18 pacientes con EOP y 22 controles sanos en Alemania Transversal 27,8% de los pacientes eran positivos para los dos polimorfismos.
de 70 pb en el intrón 2 de IL-4 Ninguno de los controles sanos presentaba ningún polimorfismo.
y en IL-4 –590 Las concentraciones de IL-4 en los pacientes positivos diferían
de forma significativa (p < 0,01) de las de los controles sanos
y pacientes negativos
Pontes et al., 2004 (113) Similar al anterior 30 pacientes con periodontitis y 30 controles en una Transversal Sin asociación
población de brasileños afroamericanos
Gonzales et al., 2004 (42) Similar al anterior 31 pacientes japoneses y 30 de raza blanca con GAgP, Transversal Sin asociación
más 30 controles sanos japoneses y 33 blancos
Kinane et al., 1999 (68) Il-10.R, IL-10.G 77 pacientes con GEOP del oeste de Escocia y controles Transversal Sin asociación
sanos (IL-10.R, n = 94, IL-10.G, n = 102)
Yamazaki et al., 2001 (162) Il-10 -1082, -824, -597 18 pacientes con GEOP, 34 pacientes con CP y Transversal Sin asociación
52 controles en Japón
Gonzales et al., 2002 (40) Il-10 -824, -597 18 pacientes con AgP, 23 pacientes con CP y 21 controles Transversal Sin asociación
sanos de raza blanca
Kinane et al., 1999 (68) Un microsatélite en el locus TNF-α 77 pacientes con GEOP del oeste de Escocia Transversal Sin asociación
y 91 controles sanos
Shapira et al., 2001 (127) TNF-α -308 64 individuos de 11 familias nucleares con LEOP Estudio familiar Sin asociación
Endo et al., 2001 (30) TNF-α -1031, -863, -857, -308, -238 46 pacientes con GEOP y 104 controles sanos en Japón Transversal Sin asociación
Trevilatto et al., 2002 (150) TNF-α -308 Una familia brasileña (14 individuos) con AgP Transversal Sin asociación
Perez et al., 2004 (112) TNF-α -308 27 pacientes con AgP, 27 con AgP combinada con DM, Transversal Sin asociación
27 con DM sin periodontitis y 30 controles de Chile
Fu et al., 1999 (32) FcγRIIA, FcγRIIIB 33 pacientes con EOP, 27 controles sanos en China Transversal La frecuencia del genotipo FcγRIIIB NA1/NA1 en los pacientes con
EOP fue significativamente mayor que en los controles sanos
Zhang et al., 2003 (167) FcγRIIIB 21 pacientes con AgP, 26 controles sanos en China Transversal La frecuencia del genotipo FcγRIIIB NA1/NA1 en los pacientes con
AgP fue significativamente mayor en los controles sanos
Chung et al., 2003 (18) FcγRIIA, FcγRIIIB 50 pacientes con CP, 30 pacientes con GAgP y Transversal No se hallaron diferencias en las tres distribuciones de genotipos
74 controles sanos en una población china (Taiwán) de FcγRIIA y FcγRIIIB en los tres grupos examinados. La frecuencia
del alelo R131 de FcγRIIA fue superior en GAgP que en CP
Kobayashi et al., 2000 (69) FcγRIIA, FcγRIIIA, FcγRIIIB 38 pacientes con GEOP y 104 controles sanos, todos Transversal Hubo diferencias significativas en la distribución de genotipos
japoneses FcγRIIIB, el alelo FcγRIIIB NA2 y el genotipo compuesto formado
por FcγRIIIB NA2 y FcγRIIIA 158F entre los dos grupos
Yasuda et al., 2003 (164) FcγRIIA, FcγRIIIA, FcγRIIB, FcγRIIIB 32 pacientes con AgP, 72 pacientes con CP y Estudio de casos Hubo una sobrerrepresentación significativa del alelo FcγRIIIB NA2 y
72 controles sanos ajustados por raza, todos japoneses y controles de FcγRIIB 232Thr en el grupo de AgP, en comparación con los
controles sanos. No se pusieron de manifiesto diferencias en
la distribución de genotipos/alelos de FcgRIIA y IIIA entre
los dos grupos
Yoshihara et al., 2001 (165) FcγRIII 42 pacientes con GEOP, 52 pacientes con CP Transversal No se halló ninguna correlación entre el genotipo del receptor de
Receptor de vitamina D y 55 controles sanos en Japón vitamina D (VDR) y la GEOP. Las frecuencias de portadores
de FcγRIIIB NA2 fueron menores en la GEOP que en la CP y en los
controles sanos. Se ha observado una fuerte asociación entre GEOP
y el genotipo compuesto de VDR-FcγRIIIB

87
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
Meng et al.

titis agresiva que en los controles (85). Además, los pacientes

AgP: periodontitis agresiva; CP: periodontitis crónica; DM: diabetes mellitus; EOP: periodontitis de comienzo temprano; FcγR: receptor Fcγ; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GEOP: periodontitis de comienzo temprano generalizada; IL: in-
No se observaron diferencias étnicas en la distribución de genotipos
Se observó una sobrerrepresentación estadísticamente significativa

de portadores del alelo A fue mayor en el grupo AgP (65,2%) que

entre los controles sanos japoneses y los de raza blanca. La tasa
con genotipo FcγR IIA H/H131 mostraron una pérdida ósea

La frecuencia del alelo FcgRIIIA V158 en los pacientes con AgP fue

del alelo FcγRIIIB NA2 y del genotipo FcγRIIIB NA2/NA2 entre

radiográfica mayor que los pacientes con otros genotipos de

mayor que la del grupo de control. Las frecuencias del alelo

superiores en los pacientes con AgP respecto a los controles

FcγRIIA H131 y FcγRIIA H/H131 fueron significativamente
FcgR IIA.
Sin embargo, en una población afroamericana, en lugar de
los genotipos FcγR IIA 131R/H o FcγR IIIA 158V/F, se observó
una sobrerrepresentación estadísticamente significativa del

en el de controles sanos (42,5%) (OR = 2,54)

alelo FcγR IIIB NA2 y FcγR IIIB NA2/NA2 entre los pacientes
con periodontitis agresiva localizada y los controles (33).
los pacientes con LAgP y los controles
Se ha observado un nuevo polimorfismo (transición de A
a G) en FcαR I +324, en el dominio extracelular distal a la
membrana que engloba el lugar de unión al ligando, el cual
no da lugar a ninguna variación de aminoácidos. Kaneko et
al. (66) compararon la distribución de este polimorfismo en-
Diseño del estudio Hallazgos principales

tre 46 pacientes japoneses con periodontitis agresiva, 80 con-

troles sanos ajustados por raza, y 59 controles sanos de raza
blanca. No se observaron diferencias étnicas en la distribu-
ción de genotipos entre los controles sanos japoneses y de
raza blanca. La tasa de portadores del alelo A fue superior en
los pacientes con periodontitis agresiva (65,2%) que en los
controles sanos (42,5%) (OR = 2,54). Los leucocitos polimor-
fonucleares de sangre periférica y del líquido crevicular gin-
gival mostraron una reducción en la fagocitosis de bacterias
Transversal

Transversal

Transversal

periodontopatógenas en los pacientes con genotipo AA, en

comparación con los de genotipo GG. Estos resultados su-
gieren que los polimorfismos genéticos en el lugar de unión
al ligando del FcaR I pueden asociarse con la susceptibilidad
ajustados por raza y 59 controles sanos de raza blanca

terleucina; LAgP: periodontitis agresiva localizada; LEOP: periodontitis de comienzo temprano localizada; TNF-α: factor de necrosis tumoral α.
controles, todos de raza blanca del norte de Europa

a la periodontitis agresiva en individuos japoneses.

48 individuos con LAgP y 67 sanos desde un punto

46 pacientes japoneses con AgP, 80 controles sanos

12 pacientes con AgP, 56 pacientes con CP y 61

Polimorfismos en HLA en la periodontitis agresiva

de vista periodontal, afroamericanos

El HLA desempeña un papel importante en la regulación

y la mediación de diversos procesos inmunitarios. Se ha su-
gerido una asociación entre los genes de HLA y diversos tras-
tornos, en particular, las enfermedades autoinmunitarias. En
caso de que esté implicado en las enfermedades periodonta-
les, el sistema HLA puede asociarse con una capacidad de res-
puesta reducida o nula ante antígenos bacterianos, lo que po-
Individuos

dría dar lugar a la progresión de la enfermedad.

Se han aportado evidencias sobre la implicación de HLA-
A9 en la susceptibilidad a la periodontitis rápidamente pro-
gresiva, y A10 puede desempeñar un papel en la resistencia
a la enfermedad (5). Se ha sugerido que ciertos lugares de
restricción atípicos para BamHI y EcoRI, así como una se-
FcgRIIA, FcγRIIIA, FcγRIIIB

cuencia repetida de de en el intrón previo al tercer exón del

FcγRIIA, FcγRIIIA, FcγRIIIB

gen HLA-DQB pueden ser útiles como marcadores génicos

Autor, año de publicación Genotipo informado

de la periodontitis de comienzo temprano, y podrían influir

en ciertas reacciones inmunitarias, como el reconocimiento
Receptor FcαR I

de antígenos (143). Sin embargo, otro estudio ha señalado

que no se encuentran diferencias significativas entre los pa-
cientes y los controles, con respecto a la presencia del lugar
de BamHI en una población de europeos de raza blanca con
periodontitis de comienzo temprano. Se ha concluido que la
Tabla 2. Continuación

falta de asociación podría reflejar una variación genética ra-

Kaneko et al., 2004 (66)
Loos et al., 2003 (85)

cial en las frecuencias de alelos de HLA (54). Ohyama et al.

Fu et al., 2002 (83)

(104) investigaron los alelos del HLA de clase II en individuos

japoneses y hallaron que la molécula DQB1 puede desem-
(referencia)

peñar un papel crucial en la patogenia de la periodontitis de

comienzo temprano. La susceptibilidad a esta enfermedad
puede determinarse a partir de la capacidad de unión entre
el péptido y los antígenos HLA-DQ (104). Además, los indi-

88
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
viduos japoneses con el genotipo HLA-DRB1*1501-
DQB1*0602, el cual expresa ácido aspártico en la posición 57
y glicina en la posición 70 de la cadena DQ-β (y se sugiere
que se une a ciertos antígenos bacterianos) mostraban una
respuesta acelerada de linfocitos T frente a la proteína de
membrana externa de Porphyromonas gingivalis y, de este
modo, una mayor susceptibilidad a la periodontitis de co-
mienzo temprano (144).
Los resultados de Shapira et al. (126) concuerdan con los
estudios previos, en los que se encontró que A9 y B15 se aso-
ciaban con la periodontitis generalizada de comienzo tem-
prano, pero no con la forma localizada de la enfermedad. Se
ha descrito que HLA-A24, A9 y DR4 se asocian con la perio-
dontitis juvenil y rápidamente progresiva (31).
En una población alemana, se encontró una frecuencia sig-
nificativamente mayor de HLA-DRB1*13 y, por el contrario,
una frecuencia significativamente menor de HLA-DRBblank*
(no-DRB3/4/5) en pacientes con periodontitis agresiva (89).
Además, las mujeres con esta enfermedad también mostra-
ban una frecuencia mayor de HLA-A*68/69 y una frecuencia
reducida de DRBblank* (no-DRB3/4/5) y DQB1*05-positivo
(116). Con el fin de aclarar la relación de combinaciones con-
cretas de marcadores HLA con la susceptibilidad o la resis-
tencia a la periodontitis agresiva, se estudió en la misma po-
blación la incidencia de homocigosidad, heterocigosidad y
estimación de haplotipos de los HLA (136). La combinación
HLA-A*02 y HLA-A*03 se encontraba reducida de forma sig-
nificativa en la periodontitis agresiva, y las asociaciones posi-
tivas conocidas para HLA-A*68/69 (A28) y HLA-DRB1*04 fue-
ron confirmadas por los haplotipos HLA-A*68/69:Cw*07:B*18
en la periodontitis agresiva. Ciertos alelos del HLA parecen es-
tar asociados con la susceptibilidad o la resistencia a la perio-
dontitis en individuos alemanes.
Aunque se ha encontrado que algunas enfermedades mé-
dicas se relacionan de forma positiva con loci HLA específi-
cos, ha sido difícil identificar tipos de HLA que predispongan
a los pacientes a la periodontitis agresiva (tabla 3).
Polimorfismos en el gen de VDR en la peridontitis
agresiva
Los polimorfismos genéticos en el gen del receptor de la
vitamina D (VDR) se asocian con parámetros de la homeos-
tasis del hueso y con enfermedades en las que la pérdida ósea
es un signo cardinal, en especial, la osteoporosis. Se suele in-
vestigar un polimorfismo de TaqI en el exón 9 del gen VDR,
ya que puede influir tanto en la función inmunitaria como en
la resorción ósea. Se ha descrito que el alelo t de esta locali-
zación se asocia con un descenso en la densidad mineral del
hueso y con la incidencia de osteoporosis. Se ha constatado
una asociación significativa entre el alelo t menos frecuente
y la periodontitis localizada de comienzo temprano (52). No
se halló una diferencia significativa en la distribución de ge-
notipos o frecuencias alélicas al incluir la forma generalizada.
Las frecuencias del genotipo Tt y del alelo t que se detec-
taron eran significativamente mayores en los pacientes con
periodontitis de comienzo temprano que en los controles sa-
nos, en una población china (137, 140). Un tamaño muestral
mayor de la misma población no varió los resultados, y se su-
girió una fuerte asociación entre las mujeres con periodonti-
tis agresiva y el genotipo Tt.
En una población japonesa, la frecuencia de no portado-
res del VDR-B fue menor, pero sin alcanzar la significación
estadística, en los pacientes con periodontitis generalizada de
comienzo temprano. Se encontró una fuerte asociación en-
tre dicha enfermedad y el genotipo compuesto de VDR-FcγR
IIIB, tal como se ha mencionado previamente (165).
Polimorfismos del gen del receptor
de N-formilpéptido en la periodontitis agresiva
Se han descrito una serie de defectos celulares en los neu-
trófilos polimorfonucleares de pacientes con periodontitis
agresiva, como la reducción de la quimiotaxia, la producción
alterada de superóxido, la reducción en la movilización de
Ca2+ y la disminución de la fagocitosis. El receptor de N-for-
milpéptido (FMLP) participa en la activación y la posterior
respuesta a ciertos estímulos quimiotácticos. Se han descrito
ciertas alteraciones de dos codones, una en el segundo do-
minio transmembrana (329T/C) y otra en el segundo bucle
intracelular (378C/G) de dicho receptor, que se asocian de
forma significativa con la periodontitis agresiva en pacientes
afroamericanos (47). Se ha sugerido que los dos polimorfis-
mos interfieren con el acoplamiento de la proteína G y la qui-
miotaxia, pero el grado de alteración no ha sido constante
(60, 125). El análisis de la secuencia de un intervalo de 363 pb
en el gen del receptor FMLP no detectó 329T/C ni 378C/G en
un grupo étnicamente diverso de pacientes y controles (166).
Se identificaron dos SNP (568A/T, 576T/C/G) en el segundo
bucle extracelular del gen del receptor FMLP, los que se aso-
ciaron de forma significativa con el fenotipo de periodontitis
agresiva en pacientes afroamericanos. Los dos SNP muestran
tres haplotipos predominantes, cada uno asociado con un
riesgo diferente para la enfermedad en los afroamericanos.
Recientemente, hemos detectado (por cromatografía líquida
de alto rendimiento [HPLC] desnaturalizante junto con se-
cuenciación de ADN) dos SNP no sinónimos (289C/A y 301G/C)
en el fragmento de 370 pb del gen del receptor FMLP en in-
dividuos chinos, pero no se halló ninguna diferencia estadís-
ticamente significativa en la distribución de los genotipos y
alelos entre los pacientes con periodontitis agresiva, los pa-
cientes con periodontitis crónica y los controles sanos, y la va-
riación en los nucleótidos 329 y 378 (82, 169). Los SNP es el
gen del receptor FMLP pueden no estar asociados con la sus-
ceptibilidad a la periodontitis agresiva en una población china.
Otros polimorfismos genéticos en la periodontitis
agresiva
Las metaloproteinasas de la matriz 1 y 3 (MMP-1, MMP-3)
desempeñan papeles importantes en la remodelación del te-
jido conjuntivo y en los procesos destructivos de la perio-
dontitis. Parece influir en la transcripción génica una inser-
ción/deleción de guanina en MMP-1 –1607, y una inserción/
deleción de adenina en MMP-3 –1171. Itagaki et al. (59) han
descrito que estos dos polimorfismos no presentaban dife-
rencias significativas en sus frecuencias de genotipos, alelos,
tasas de portadores y frecuencias de haplotipos entre los pa-
cientes con periodontitis agresiva y los controles, en una po-
blación japonesa. Los datos no respaldan la hipótesis de que
los polimorfismos en el promotor del gen de MMP-1 y/o de
89
Meng et al.

Tabla 3. Polimorfismos en HLA en la periodontitis agresiva

Autor, año de Genotipo
publicación (referencia) informado Individuos Diseño del estudio Hallazgos principales
Amer et al., 1988 (5) HLA-A9 HLA-A10 49 pacientes con RPP, 40 individuos Tarnsversal A9: asociación. A10: asociación
ancianos con enfermedad (resistencia)
periodontal mínima y 30 jóvenes
con enfermedad mínima
Takashiba et al., 1004 HLA-DQB 70 pacientes con EOP y 26 controles Transversal Existen sitios de restricción atípicos
(143) sanos en Japón para BamHI y EcoRI, así como una
secuencia repetida de 41 nucleótidos
en el intrón previo al tercer exón del
gen de HLA-DQB
Hodge et al., 1999 (54) HLA-DQB 45 pacientes con EOP y 44 controles Transversal Sin asociación
europeos de raza blanca
Ohyama et al., 1996 HLA-DRB1, 24 pacientes japoneses con EOP Transversal DRB1*1401, DRB1*1501, DQB1*0503 y
(104) -DQA1, -DQB1 DQB1*0602: asociación. DRB1*0405 y
DQB1*0401: asociación (resistencia)
Shapira et al., 1994 (126) HLA-A9 y B15 26 pacientes con EOP y 113 Transversal GJP: asociación. LJP: sin asociación.
controles de origen norteafricano
no Ashkenazi
Firatli et al., 1996 (31) HLA-A24, A9 y 60 pacientes con EOP y 3.731 Transversal A24 y DR4: asociados con JP. A9 y DR4:
DR4 controles en Turkey asociados con RPP
Reichert et al., 2002 (116) HLA-A, DQB, 50 pacientes con GAgP, 102 Transversal Las mujeres con AgP presentaban un
DRB pacientes con CP y 102 controles aumento en la frecuencia de HLA-
en Alemania A*68/69 y un descenso en la
frecuencia de probandos DRBblanco*
(no DRB3/4/5*) y positivos para
DQB1*05
Machulla et al., 2002 (89) HLA.A, B, Cw, DRB1, Similar al anterior Transversal DRB1*13: asociación. DRBblanco* (no
DRB3/4/5, DQB1 DRB3/4/5*): asociación (resistencia)
Stein et al., 2003 (136) Similar al anterior Similar al anterior Transversal Combinación HLA-A*02,A*03:
asociación (resistencia). Haplotipos
HLA-A*68/69: Cw*07: B*18:
asociación

Asociación: relacionado con la susceptibilidad a la enfermedad; asociación (resistencia): asociado con la resistencia a la enfermedad; CP: periodontitis crónica; EOP: perio-
dontitis de comienzo temprano; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GJP: periodontitis juvenil generalizada; HLA: antígeno leucocitario humano; JP: periodontitis juve-
nil; LJP: periodontitis juvenil localizada; RPP: periodontitis rápidamente progresiva; Sin asociación: sin relación con la susceptibilidad a la enfermedad.

MMP-3 influyan en la susceptibilidad a la periodontitis en in-
dividuos japoneses.
La lactoferrina es una glucoproteína fijadora de hierro, de
80 kDa, que muestra una actividad bacteriostática como re-
sultado de su capacidad de quelar hierro, el cual es esencial
para el crecimiento microbiano. Además, la lactoferrina mues-
tra actividades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, an-
titumorales, antiinflamatorias e inmunorreguladoras no de-
pendientes del hierro, que están mediadas por el extremo N
altamente cargado de la lactoferrina. Existe un polimorfismo
de transición A/G en el exón 1 del gen de esta proteína, que
da lugar a una variación Lys/Arg en la posición 29 de la re-
gión N-terminal en hélice a de la lactoferrina humana. Las
dos variantes de lactoferrina son funcionalmente diferentes,
y las frecuencias de genotipos difirieron significativamente
entre los pacientes con periodontitis juvenil localizada y los
individuos sanos (158).
Se ha planteado que algunos factores del hospedador aso-
ciados con el metabolismo óseo podrían contribuir a la sus-
ceptibilidad a la periodontitis, debido a que la periodontitis
agresiva se caracteriza por una pérdida rápida de hueso alveo-
lar. Los polimorfismos en el gen del receptor a de estrógenos
se han asociado con alteraciones en la densidad mineral del
hueso y con osteoporosis. En una población china, la frecuencia
del genotipo XX del gen XbaI del receptor α de estrógenos fue
significativamente mayor en los pacientes con periodontitis
crónica, respecto a los controles sanos, pero no se hallaron di-
ferencias entre pacientes con periodontitis agresiva y pacien-
tes con periodontitis crónica o controles sanos (168).
La calprotectina (S100A8/S100A9), que constituye casi la
mitad de las proteínas citoplásmicas de los neutrófilos poli-
morfonucleares, se asocia con la inflamación periodontal.
Ciertos estudios han revelado sus funciones antifúngicas y
antibacterianas, y han identificado su actividad inductora de
la apoptosis y quimiotáctica. La calprotectina también de-
sempeña un papel destacado en el tráfico leucocitario y en el
metabolismo del ácido araquidónico. Sus polimorfismos,
quizá implicados en la sobreexpresión de la calprotectina, po-
drían relacionarse con la periodontitis. Tras el rastreo de po-
limorfismos en la región 5’ del gen S100A8 en nuestro labo-
ratorio, se llevó a cabo un análisis de asociación entre un SNP,
localizado 94 pb antes del codón de iniciación ATG de dicho
gen, y la periodontitis agresiva. Sin embargo, la distribución
de genotipos/alelos no difirió de forma significativa entre los
pacientes con periodontitis agresiva y los controles sanos (77).
Suzuki et al. (139) genotiparon 310 SNP en 125 genes can-
didatos de 134 pacientes con periodontitis agresiva y 125 vo-
luntarios sanos. La evaluación de la asociación reveló dife-
rencias significativas entre la periodontitis agresiva y los SNP
en múltiples genes. Entre dichos genes se incluían mediado-

90
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
res inflamatorios (transductor de señales de IL-6 y la prosta-
glandín-D2-sintasa), así como factores estructurales de los te-
jidos periodontales (colágeno tipo IV, α1, colágeno tipo I, α1
y queratina 23).
Los receptores tipo Toll (TLR) interactúan con los agentes
patógenos e inducen citocinas, que pueden originar y agra-
var la enfermedad. Sin embargo, no se hallaron diferencias
en cuanto a la presencia de Asp299Gly y Thr399Ile del TLR-4,
o la presencia de Arg753Gln del TLR-2, entre pacientes con
periodontitis agresiva y los controles (124) (tabla 4).
Al tener en cuenta todas las evidencias, parece razonable
suponer que la periodontitis agresiva tiene una base genética.
Sin embargo, aunque la asociación de polimorfismos genéti-
cos con la periodontitis agresiva ha sido ampliamente anali-
zada, no se ha identificado ningún gen único con un efecto
patogénico principal entre los pacientes con esta enferme-
dad, en diferentes poblaciones. Los polimorfismos genéticos
pueden influir en la periodontitis agresiva de forma compleja,
actuando con variantes genéticas y factores ambientales. De-
ben llevarse a cabo nuevos estudios que correlacionen la ge-
nética, el estado clínico y la respuesta del hospedador en fa-
milias con periodontitis agresiva, con el fin de comprender
mejor la etiología y la patogenia de la enfermedad.
Defectos en los neutrófilos
en la periodontitis agresiva
El neutrófilo polimorfonuclear es un componente celular
importante del sistema innato de defensa en seres humanos,
especialmente frente a la infección bacteriana. Los neutrófi-
los surgen de las células madre de la médula ósea mediante
un proceso de diferenciación que requiere aproximadamente
14 días para alcanzar la madurez. Los leucocitos polimorfo-
nucleares maduros penetran en el sistema sanguíneo y cir-
culan durante 7-10 horas, para migrar posteriormente hacia
localizaciones extravasculares, o ser secuestrados y cataboli-
zados en el bazo (51).
Los estudios de la respuesta del hospedador en las enfer-
medades periodontales han considerado a los neutrófilos
como una célula protectora clave, y su función defectuosa se
ha asociado con destrucción periodontal. La función defi-
ciente de los neutrófilos da lugar con frecuencia a un aumento
de la susceptibilidad a la periodontitis. Diversos estudios han
informado acerca de las anomalías de los neutrófilos en la pe-
riodontitis agresiva, entre las que se incluyen las alteraciones
en la adherencia, la quimiotaxia, la generación de superóxido,
la fagocitosis y la actividad bactericida.
Adherencia
El antígeno 1 asociado a la función linfocitaria participa en
la adhesión celular, durante la función de los granulocitos. El
receptor 3 del complemento (CR3) actúa como receptor para
el péptido del complemento C3Bi y participa en la adhesión
celular. El papel de α-X es menos claro. Los tres receptores
mencionados anteriormente parecían presentar alteraciones
en los pacientes con periodontitis prepuberal generalizada,
pero fueron normales en aquellos con periodontitis rápida-
mente progresiva, juvenil localizada y prepuberal localizada,
en la periodontitis del adulto y en controles sanos (110). Esta
anomalía puede explicar el defecto observado en la adheren-
cia celular, la supresión de la capacidad de respuesta qui-
miotáctica de los neutrófilos, así como el aumento en la sus-
ceptibilidad a la periodontitis de comienzo temprano y a otras
enfermedades infecciosas.
Quimiotaxia
La quimiotaxia es un proceso mediado por receptores, que
comienza por factores quimiotácticos que forman un gra-
diente de concentración que dirige la aproximación de las cé-
lulas fagocíticas. Diversos factores pueden conducir a un de-
fecto en la quimiotaxia de los neutrófilos. La quimiotaxia es
la disfunción de los neutrófilos más estudiada en la perio-
dontitis agresiva.
Reducción en el número de varios receptores
de factores quimiotácticos
En el modelo de periodontitis juvenil localizada, los neu-
trófilos que muestran un defecto en la quimiotaxia mostra-
ban una tendencia a presentar menor número de receptores
para factores quimiotácticos, como el N-formilmetionil-leu-
cil-fenil-alanín-péptido (FMLP) y la IL-8 (23, 152). Existe un
vínculo entre la reducción en la quimiotaxia de los neutrófi-
los y los lugares de unión para el fragmento del complemento
C5a en los neutrófilos procedentes de pacientes con perio-
dontitis juvenil localizada (154).
Se ha observado que una glucoproteína en la superficie de
los neutrófilos (GP110), de 110 kDa, disminuye alrededor de
un 50% en los neutrófilos de la periodontitis juvenil locali-
zada con defecto en la quimiotaxia (157). Se desconoce la fun-
ción de GP110, pero se asocia la disminución en la expresión
de GP110 con la reducción en la expresión superficial de to-
dos los receptores acoplados a la proteína G.
Defecto en la quimiotaxia
Algunos estudios han señalado que los neutrófilos presen-
tan defectos quimiotácticos en los pacientes con periodonti-
tis agresiva (1, 4, 75, 107, 108, 109, 110, 138, 153).
Se han asociado algunas formas de periodontitis con la al-
teración en la quimiotaxia de los neutrófilos, y la falta de un
mecanismo principal de protección en el hospedador frente
a la placa dental puede aumentar la susceptibilidad a la en-
fermedad periodontal. En un grupo con periodontitis juvenil,
el 86% presentaba ligeros defectos en la quimiotaxia de leu-
cocitos, la mayoría de los cuales era el resultado de anomalías
celulares intrínsecas. En un grupo de individuos con perio-
dontitis rápidamente progresiva, el 48% presentaba defectos
quimiotácticos detectables (75). Altman et al. (4) demostraron
que el 66% de los pacientes con periodontitis de comienzo
temprano manifestaba anomalías celulares o séricas en la qui-
miotaxia de los leucocitos, mientras que no se halló ninguna
alteración en los pacientes con periodontitis del adulto. Se en-
contró anormal el movimiento de los neutrófilos en el grupo
con periodontitis juvenil, debido a un descenso en la migra-
ción de los neutrófilos ante la presencia de un gradiente qui-
miotáctico. La migración y la quimiocinesis aleatorias de los
neutrófilos de estos pacientes eran normales (153). Los neu-
91
92
Meng et al.

Tabla 4. Otros polimorfismos genéticos en la periodontitis agresiva

Autor, año de publicación Genotipo informado Individuos Diseño del estudio Hallazgos principales
(referencia)

Henning et al., 1999 (52)
Sun et al., 2002 (137)
Nuestro estudio reciente
Yoshihara et al., 2001 (165) Receptor B de vitamina D
Gwinn et al., 1999 (47)
Zhang et al., 2003 (168)
Itagaki et al., 2003 (168)
Velliyagounder et al.,
2003 (158)
Zhang et al., 2004 (167)
Li et al., 2004 (77)
Suzuki et al., 2004 (138)
Schroeder et al., 2005 (124) Receptores tipo Toll
Receptor de vitamina D
Receptor de vitamina D, TaqI
Receptor de vitamina D, TaqI
Receptor de N-formilpéptido,
+329, +378
Receptor de N-formilpéptido
Metaloproteinasas de la matriz 1, 3 37 pacientes con GAgP, 205 con CP de ligera a grave
y 142 sanos, japoneses, todos no fumadores
Gen de lactoferrina
Receptor a de estrógenos, XbaI
Calprotectina
125 genes candidatos
69 pacientes con EOP (incluyendo 20 con LEOP), Transversal El alelo t, menos frecuente, se asoció significativamente con LEOP
y 72 controles de raza blanca en el Reino Unido
24 pacientes con AP, 37 pacientes con EOP Transversal EOP: asociación
y 39 controles sanos en China
90 pacientes con AgP y 91 controles sanos en China Tranversal AgP: asociación
AgP en mujeres: asociación
42 pacientes con EOP, 52 con AP y 55 controles sanos Transversal Genotipo compuesto del receptor de vitamina D-FcγRIIIB: asociación
en Japón
30 pacientes con LJP, 31 con AP, 20 controles Transversal LJP: asociación
en pacientes afroamericanos
Un grupo étnicamente diverso de pacientes (n = 111) Transversal 568A/T, 576T/C/G: asociación. No se detectó ni 329T > C ni 378C > G
y controles (n = 115)
Transversal Sin asociación
9 pacientes con LJP y 17 individuos sanos Transversal Polimorfismo Lys/Arg en la posición 29: asociación
90 pacientes con AgP, 34 con CP y 91 controles sanos Transversal CP: asociación
de etnia china Han Mujeres con CP: asociación
AgP: sin asociación
30 pacientes con AgP y 28 controles sanos de etnia Transversal Sin asociación
china Han
134 pacientes con AgP y 125 controles sanos en Japón Casos y controles La evaluación de la asociación reveló diferencias estadísticamente
significativas en AgP respecto a polimorfismos de un solo
nucleótido en múltiples genes. Estos genes no sólo incluían
mediadores inflamatorios (transductor de señales de interleucina 6
y prostaglandín-D2-sintasa), sino también factores estructurales
de los tejidos periodontales (colágeno tipo IV, α1, colágeno
de tipo I, α1, y queratina 23)
197 pacientes con GAgP, 117 pacientes con periodontitis Casos y controles Sin asociación
crónica grave, y 125 voluntarios sanos

AgP: periodontitis agresiva; AP: periodontitis del adulto; asociación: relacionado con susceptibilidad a la enfermedad; CP: periodontitis crónica; EOP: periodontitis de comienzo temprano; GAgP: periodontitis agresiva generalizada; GEOP: periodon-
titis de comienzo temprano generalizada; LEOP: periodontitis de comienzo temprano localizada; LJP: periodontitis juvenil localizada; sin asociación: sin relación con susceptibilidad a la enfermedad.
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
trófilos de pacientes con periodontitis rápidamente progresiva
manifestaban un aumento significativo en la migración alea-
toria, una supresión en la migración dirigida (quimiotaxia) con
dosis de FMLP de 10–9 y 10–8 M, y un aumento en la migración
dirigida con dosis de 10–6 M de FMLP. Por el contrario, los neu-
trófilos de pacientes con periodontitis juvenil mostraban una
migración aleatoria normal, pero la migración dirigida era su-
primida de forma significativa con todas las dosis examinadas
de FMLP (107, 109). En un estudio familiar se observó que las
células derivadas de los miembros afectados con periodonti-
tis juvenil manifestaban un grado anormalmente reducido de
quimiotaxia de los neutrófilos, mientras que las células de
miembros no afectados de la familia migraban de forma nor-
mal. Existía una correlación excelente entre la presencia de
anomalías en la quimiotaxia y el diagnóstico de periodontitis
juvenil (108). Los pacientes con periodontitis agresiva locali-
zada también mostraban un aumento en la generación de su-
peróxido y una reducción en la quimiotaxia (76).
Por el contrario, Kinane et al. (67) no pudieron encontrar
una reducción en el movimiento de los neutrófilos en pa-
cientes europeos de raza blanca. Takahashi et al. (142) inves-
tigaron cuatro funciones de los neutrófilos (quimiotaxia, fa-
gocitosis, producción de superóxido y adhesión) en la
periodontitis generalizada de comienzo temprano, en la forma
localizada, en los pacientes sospechosos de periodontitis de
comienzo temprano y en individuos sanos. No hubo diferen-
cias significativas entre los grupos para ninguna de las prue-
bas, y se observaron altas variaciones entre individuos para
todas las funciones de los neutrófilos, en todas las categorías
diagnósticas (142). En China, no se han detectado respuestas
defectuosas de la quimiotaxia de los neutrófilos y monocitos
en pacientes con periodontitis rápidamente progresiva (80,
169). Sin embargo, los neutrófilos de dos pacientes con sín-
drome de Papillon-Lefèvre presentaban una reducción en la
respuesta quimiotáctica (81). Se ha localizado una fuerte ex-
presión de proteínas y ARNm de IL-8, ICAM-1, IL-1β y TNF-
α en el epitelio de la bolsa y el tejido conjuntivo adyacente
con un gran infiltrado de neutrófilos, en pacientes con pe-
riodontitis agresiva y crónica (82).
Aunque existe heterogeneidad en la clasificación de la pe-
riodontitis agresiva con respecto a las anomalías de los neu-
trófilos, es evidente que existe homogeneidad dentro de cier-
tas poblaciones. En los estudios realizados en los Estados
Unidos, alrededor del 60-70% de los pacientes con perio-
dontitis agresiva localizada mostraba una reducción en la qui-
miotaxia de los neutrófilos (21, 155, 156). Las anomalías en
los neutrófilos relacionadas con la reducción de la quimiota-
xia han sido bien caracterizadas en ciertas familias afroame-
ricanas (154). Sin embargo, las anomalías en los neutrófilos
no son universales en todas las poblaciones descritas con pe-
riodontitis agresiva localizada. Este hecho respalda en gran
medida la hipótesis de que existen distintas formas de enfer-
medad periodontal con la misma presentación clínica.
Defectos en el mecanismo de transducción
de señales asociado con la quimiotaxia
de los neutrófilos
El defecto quimiotáctico heredado en los neutrófilos, des-
crito para la periodontitis juvenil localizada, condujo a inves-
tigaciones acerca de posibles defectos en el mecanismo de
transducción de señales asociadas con la quimiotaxia de los
neutrófilos. En los neutrófilos procedentes de pacientes con
periodontitis juvenil localizada se hallaron concentraciones ele-
vadas de diacilglicerol y una reducción en la actividad de la dia-
cilglicerol-cinasa (151). Se cree que las concentraciones eleva-
das de diacilglicerol, como resultado de la actividad de dicha
enzima, inhiben la actividad de la proteincinasa C y de la fos-
folipasa C, y pueden dar lugar a las anomalías funcionales ha-
lladas en los neutrófilos procedentes de pacientes con perio-
dontitis juvenil localizada. Al tratarse con R59022, un inhibidor
de la diacilglicerol-cinasa, los neutrófilos humanos normales
mostraron una reducción en la actividad de dicha enzima y
una disminución significativa en la respuesta quimiotáctica,
así como un aumento en la actividad de estallido respiratorio.
De este modo, un defecto en la diacilglicerol-cinasa puede ori-
ginar ciertos cambios funcionales en los neutrófilos proce-
dentes de pacientes con periodontitis juvenil localizada (58).
Se han hallado defectos en la migración transendotelial y en la
señalización por la diacilglicerol-cinasa a de los neutrófilos en
pacientes con periodontitis agresiva localizada (44).
El defecto quimiotáctico no es reversible
con el tratamiento
Este defecto quimiotáctico parece ser intrínseco a los neu-
trófilos procedentes de la periodontitis juvenil localizada, y no
es reversible tras el tratamiento (108, 138). Suzuki et al. (138)
describieron el caso de un niño japonés de 5 años con perio-
dontitis agresiva, que continuó albergando Actinobacillus ac-
tinomycetemcomitans y otros agentes patógenos periodonta-
les a pesar de frecuentes revisiones y mantenimientos perio-
dentales, y en el cual persistió la disfunción quimiotáctica.
Fagocitosis y destrucción intracelular
Los neutrófilos y los macrófagos ingieren microorganismos
y partículas inertes mediante la fagocitosis, como parte inte-
grante del sistema de defensa celular. Se ha descrito que la
fagocitosis y la destrucción son anormales en los neutrófilos
de pacientes con periodontitis juvenil localizada (28, 61, 128).
La actividad fagocítica en los pacientes con periodontitis agre-
siva se redujo de forma significativa respecto al grupo con pe-
riodontitis del adulto y al grupo de control (128). Eick et al.
observaron que el número de células en proceso de fagoci-
tosis procedentes de pacientes con periodontitis rápidamente
progresiva no difería de forma significativa del correspon-
diente a los controles. Sin embargo, en individuos sanos se
verificó un número mayor de fagocitos con más de 10 uni-
dades de P. gingivalis ingeridas, en comparación con los pa-
cientes con dicha enfermedad. La destrucción intracelular de
P.gingivalisy A.actinomycetemcomitansdisminuyó en el grupo
con periodontitis. Los neutrófilos de pacientes con perio-
dontitis rápidamente progresiva mostraban deficiencias en la
actividad fagocítica y destrucción intracelular de las bacterias
periodontales (28). Aunque los neutrófilos de pacientes con
periodontitis juvenil localizada podían fagocitar A. actinomy-
cetemcomitans de forma normal, eran cualitativamente de-
fectuosos para destruir dicha bacteria (61). Tras la adición de
clindamicina, sólo se halló en los controles un aumento de la
destrucción intracelular de P. gingivalis o de A. actinomyce-
temcomitans. La ausencia de cualquier aumento de la activi-
93
Meng et al.

dad bactericida de los neutrófilos del surco gingival proce-

Tabla 5. Hallazgos de polimorfismos de genes*
dentes de pacientes con periodontitis sugiere que dichas cé-
lulas tienen una deficiencia intrínseca (29). Gen Locus Genotipo

Interleucina 1A +4845 A1/A1

Respuesta de anticuerpos frente a agentes Interleucina 1B –511 A2/A2

infecciosos en la periodontitis agresiva +3954 A1/A1

Interleucina 1RN VNTR A1/A1
Para mantener la homeostasis dentro de la cavidad oral, di-
Factor de necrosis tumoral α –308 A/G
versos sistemas de respuesta inmunitaria, que incluyen los sis-
temas inmunitarios salivales, sistémicos (suero) y del tejido gin- Receptor α de estrógenos Pvu? Pp

gival, contribuyen a controlar la colonización microbiana. XbaI Xx

Las inmunoglobulinas son producidas por el hospedador
como consecuencia de la exposición antigénica, ya sea una
infección natural o una vacunación (48). La IgM es el primer
anticuerpo que aparece durante la respuesta inmunitaria, y
tiene una vida corta. Es eficaz para la fijación del comple-
mento. La IgA sérica no fija el complemento, no parece ser
una buena opsonina, y su función sigue sin estar clara (26).
Las investigaciones han constatado que las concentraciones
de IgA e IgM no diferían entre los pacientes con periodonti-
tis y los controles, lo que sugiere que no desempeñan un pa-
pel importante en la periodontitis (43). La IgG es el idiotipo
sérico predominante durante las infecciones bacterianas. La
IgG1 y la IgG3 se producen en respuesta a los antígenos pro-
teicos (como la hemaglutinina de P. gingivalis) y los virus. La
IgG2 parece formarse en respuesta a antígenos polisacáridos
bacterianos. El principal anticuerpo que se produce en la pe-
riodontitis es IgG2, presumiblemente como respuesta ante los
polisacáridos bacterianos y las proteínas de la membrana ex-
terna de los agentes periodontopatógenos gramnegativos (27).
Durante las últimas dos décadas se ha investigado amplia-
mente el papel de la respuesta inmunitaria específica del
hospedador en la patogenia de la periodontitis agresiva. El prin-
cipal hallazgo ha sido una elevación significativa en las con-
centraciones de IgG sérica frente a ciertos agentes periodon-
topatógenos, especialmente A. actinomycetemcomitans y P.
gingivalis, en individuos con periodontitis agresiva, respecto a
los controles sanos. Esto concuerda con los hallazgos del cul-
tivo microbiológico en pacientes con periodontitis agresiva (65,
87, 133, 145, 149). El título de IgG anti-P. gingivalis en suero se
relacionó con la frecuencia de detección y la cantidad de P. gin-
givalis (70). Los anticuerpos contribuyen a inhibir la adheren-
cia y la colonización bacterianas, a potenciar la fagocitosis de
las bacterias y a ayudar a eliminar toxinas bacteriana (27), por
lo que desempeñan un papel significativo en la defensa del
hospedador frente a las infecciones bacterianas. Se ha suge-
rido que una respuesta sustancial de anticuerpos frente a los
agentes periodontopatógenos es eficaz para limitar la destruc-
ción tisular (14, 147). La concentración sérica de anticuerpos
reactivos frente a A. actinomycetemcomitans (IgG2) en la pe-
riodontitis juvenil localizada fue mayor que en los pacientes
con periodontitis de comienzo temprano generalizada y con
periodontitis del adulto. Las altas concentraciones de IgG2 sé-
rica en los pacientes con periodontitis juvenil localizada pue-
den ser útiles para localizar la destrucción periodontal (88),
mientras que el fracaso para organizar una respuesta eficaz de
anticuerpos puede llevar a una pérdida más grave y generali-
zada de tejido periodontal (45). Sin embargo, ciertos estudios
también han puesto de manifiesto que, en comparación con
los controles sanos, los pacientes con periodontitis de comienzo
temprano generalizada o localizada mostraban títulos signifi-
Receptor de vitamina D TaqI TT
Receptor de N-formilpéptido –289 C/C
–301 G/C
–329 T/T
–378 C/C
Receptor 2 de quimiocina CC V64I G/G
Proteína quimiotáctica de monocitos 1 –2518 A/A
*
En la paciente Li M, se analizaron varios polimorfismos de un solo nucleótido en
ciertos genes. Se midieron mediante enzimoinmunoanálisis de adsorción los tí-
tulos de anticuerpos IgG frente a Porphyromonas gingivalis en el suero. El valor
de IgG frente a P. gingivalis fue de 7,84 (aproximadamente 4,76 ± 2,58 en el grupo
de sanos).
cativamente elevados de anticuerpos frente a A. actinomyce-
temcomitans, P. gingivalis, Treponema denticola y Fusobacte-
rium nucleatum (142), mientras que Tannerella forsythia es es-
casamente inmunogénica o menos invasora que P. gingivalis
(15). Un estudio temprano en China encontró también una fre-
cuencia significativamente mayor de IgG sérica frente a P. gin-
givalis en los pacientes con periodontitis agresiva localizada
que en los controles sanos (16). El número de P. gingivalis en
placa subgingival concordaba con los valores de anticuerpos
frente a P. gingivalis en el suero y en el líquido crevicular gin-
gival de los mismos pacientes, mientras que el número de P.
gingivalis en placa subgingival se correlacionó de forma nega-
tiva con el cociente entre el título de anticuerpos en el líquido
crevicular gingival y ese valor en suero (106). Nuestro reciente
estudio ha demostrado además que los títulos de anticuerpos
IgG frente a P. gingivalis, tanto en el grupo con periodontitis
agresiva como en el grupo con periodontitis crónica, eran acu-
sadamente superiores que los del grupo de control. Los
pacientes del subgrupo de periodontitis agresiva avanzada
(= 14 dientes con pérdida de hueso alveolar moderada/avan-
zada) y los de mayor edad con periodontitis agresiva (con edad
> 25 años) mostraban títulos significativamente elevados de
IgG frente a P. gingivalis, y los fumadores presentaban títulos
de IgG inferiores frente a P. gingivalis respecto a los no fuma-
dores. El análisis de regresión multifactorial señaló que el ta-
baquismo, la edad y el nivel de pérdida de hueso alveolar eran
factores que influían en los títulos de IgG frente a P. gingivalis.
Estos hallazgos indican que la asociación de factores de riesgo
inmunológicos del hospedador en los pacientes con perio-
dontitis agresiva puede ser diversa y más compleja de lo pen-
sado previamente. Es posible que la «escasa respuesta de an-
ticuerpos en suero frente a los agentes infecciosos» no sea la
característica más específica de la periodontitis agresiva gene-
ralizada en los individuos chinos.

94

Tabla 6. Resultados de los parámetros bioquímicos en el
suero*
Parámetros bioquímicos Valor Unidad
Alanina-aminotransferasa, ALT 25,0 U/l
Aspartato-aminotransferasa, AST 33,0 U/l
Proteínas totales, PT 82,0 g/l
Albúmina, Alb 48,0 g/l
Albúmina/globulinas, A/G 1,4↓
Urea 6,68 mmol/l
Calcio, Ca 2,84 mmol/l
Colesterol 4,30 mmol/l
Triglicéridos, TG 1,30 mmol/l
Glucosa, Glu 5,05 mmol/l
*
Los parámetros bioquímicos del suero fueron analizados mediante el analizador
automático HITATECH 7060.
Se ha sugerido que la afinidad del anticuerpo es más útil
que el título de anticuerpos en la evaluación de la respuesta
de éstos frente a las bacterias periodontales (20, 86). Se ha de-
mostrado que la afinidad de la IgN y la IgG frente a P. gingi-
valis era menor en un grupo con periodontitis rápidamente
progresiva que en un grupo con periodontitis del adulto (100).
Aunque los individuos con periodontitis juvenil localizada
presentaban más IgG frente a A. actinomycetemcomitans, la
afinidad de sus anticuerpos IgG no era mayor que la de los
controles periodontalmente sanos (20, 103). Otro estudio en-
contró diferencias significativas en la afinidad de los anti-
cuerpos IgG frente a P. gingivalis entre los pacientes con pe-
riodontitis y los controles sanos. Aunque los títulos de IgG
frente a dicha bacteria fueron mucho mayores en el grupo de
pacientes y se redujeron de forma significativa después de un
mes del tratamiento periodontal, la afinidad del anticuerpo
no mostró variaciones (105).
Recientemente, muchos estudios se han centrado en el
impacto del control genético sobre los anticuerpos frente a
bacterias concretas asociadas con la periodontitis agresiva y,
en especial, frente a A. actinomycetemcomitans. Diehl et al.
(25) emplearon análisis de los componentes de la varianza
para evaluar la heredabilidad de IgG2 en 17 familias de raza
blanca y 43 familias afroamericanas, con dos o más miem-
bros afectados de periodontitis agresiva localizada o genera-
lizada (274 individuos con mediciones de IgG2). Observaron
que sólo el 16% de la varianza en la IgG2 era atribuible a la
edad, la raza y el tabaquismo, mientras que se estimó que el
potencial hereditario de las concentraciones de IgG2 era del
38% y altamente significativo, lo que pone de manifiesto la
importancia de la base genética. Marazita et al. (91) midie-
ron las concentraciones de IgG2 en 123 familias con perio-
dontitis de comienzo temprano, y en 508 controles con pe-
riodontitis no relacionada, sin comienzo temprano, y
emplearon el análisis de segregación para analizar las con-
centraciones de IgG2 y hallar la evidencia de la segregación
de un locus principal. Tras el ajuste por la intensidad de la
periodontitis juvenil localizada, la raza, el sexo y la edad, el
modelo que mejor se ajustó fue el de un locus principal au-
tosómico codominante (que representaba alrededor del 62%
Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
de la varianza en la IgG2), más correlaciones residuales en-
tre padres e hijos, y entre cónyuges. También se sabe que el
tabaquismo y GM23 influyen sobre las concentraciones de
Intervalo IgG2. Si se realizan ajustes adicionales por ambos factores,
de referencia
el modelo que mejor se ajusta sigue siendo el de un locus
0-40 principal codominante, pero sin correlaciones residuales sig-
0-45
nificativas.
Junto a la herencia, se ha sugerido también que otros fac-
68-85
tores de riesgo y susceptibilidad para la periodontitis, como
35-55 la raza, el tabaquismo y el estrés, pueden influir en la pro-
1,5-2,5 ducción de anticuerpos. Se ha descrito que las personas de
1,8-7,1 raza negra presentan una concentración sérica significativa-
mente mayor de IgG1, IgG2 e IgG3 que los blancos y los his-
2,20-2,90
panos (3, 88) Se sabe que el tabaquismo se asocia con la re-
3,10-5,70 ducción en las concentraciones de IgG sérica en los pacientes
0,45-1,70 con periodontitis agresiva, y que tiende a limitar la produc-
3,61-6,11 ción de IgG2 en pacientes con periodontitis de comienzo
temprano generalizada, pero no en aquellos con periodon-
titis juvenil localizada (115). Se ha encontrado una reducción
drástica en la IgG2 sérica frente a A. actinomycetemcomitans
en fumadores con periodontitis de comienzo temprano ge-
neralizada, pero no en fumadores con periodontitis juvenil
localizada (14, 146). Además, existe una relación significativa
entre el tabaquismo y la reducción de anticuerpos reactivos
frente al serotipo K2 de P. gingivalis (15). Un examen poste-
rior de los efectos del tabaquismo sobre el subtipo de IgG en
grupos ajustados por raza ha señalado que los efectos del ta-
baquismo son muy selectivos con respecto al subtipo de IgG
y a la raza (46). La influencia de dicho factor sobre la pro-
ducción de anticuerpos puede extenderse durante un perí-
odo prolongado de tiempo. Un estudio ha demostrado que
los títulos de IgG frente a A. actinomycetemcomitans, Prevo-
tella intermedia y T. denticola, así como la afinidad frente a
P. gingivalis, eran significativamente menores en los fuma-
dores con periodontitis de comienzo temprano generalizada
durante la fase de mantenimiento periodontal (100).
Influencia del tabaquismo y el estrés
en la periodontitis agresiva
Junto a la influencia genética, los factores ambientales
pueden influir en la expresión clínica de la periodontitis agre-
siva. El tabaquismo se asocia con un aumento en la grave-
dad de la enfermedad en los pacientes con periodontitis de
comienzo temprano generalizada, pero no en aquellos con
la forma juvenil localizada (123). Entretanto, los hallazgos
del mismo grupo han puesto de manifiesto que las concen-
traciones séricas de IgG2, así como los títulos de anticuer-
pos frente a A. actinomycetemcomitans, se encuentran re-
ducidos de forma significativa en los fumadores con
periodontitis agresiva generalizada. Puesto que se considera
que estos anticuerpos presentan una respuesta protectora,
es posible que la depresión de la IgG2 en fumadores se aso-
cie con el aumento observado en la extensión y la gravedad
de la enfermedad en dichos individuos.
La periodontitis agresiva en los no fumadores mostró una
reducción significativamente mayor de la profundidad de son-
daje y de las concentraciones de P. intermedia tras el trata-
miento, en comparación con los fumadores (22). La mejoría
más reducida tras el tratamiento en los fumadores puede re-
flejar los efectos sistémicos del tabaquismo sobre la respuesta
del hospedador y el proceso de cicatrización. Estas conse-
95
Meng et al.

cuencias perjudiciales del tabaquismo parecen presentarse

tanto en pacientes con periodontitis agresiva como en pa-
cientes con periodontitis crónica.
Se sabe desde hace más de 40 años que el estrés es un
factor predisponente importante en el desarrollo de la gin-
givitis ulceronecrotizante aguda. También se ha sugerido que
el estrés influye en las funciones inmunitarias (53) y en la
susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (19), lo que
contribuye a la inflamación periodontal (99). Varios estudios
transversales concretos han revelado una relación bien de-
finida entre el curso progresivo de la enfermedad periodontal
y el grado de estrés psicosocial (12, 38, 98), lo que sugiere
que el estrés es un factor que predice la futura pérdida de
inserción clínica.
Tras el seguimiento de 25 pacientes con periodontitis agre-
Fig. 1. Aspecto clínico de una mujer no fumadora de 30 años de
siva durante un período de 5 años después del tratamiento edad (Li M) con pérdida de inserción generalizada, recesión gingi-
periodontal, se encontró que el tabaquismo y el estrés pre- val y bolsas periodontales profundas.
sentaban un valor predictivo significativo sobre la futura pér-
dida de inserción, la cual era independiente de la presencia
de recuentos elevados de P. gingivalis, T. denticola, y de la carga
bacteriana global, así como del número de episodios agudos
orales y del número de ausencias dentarias (62).
La alteración inmunológica constituye el mecanismo más
probable que vincula los factores psicosociales, el taba-
quismo y el grado de enfermedad periodontal. Las citocinas
están fuertemente implicadas en la patogenia de la perio-
dontitis (8, 37), y su producción puede verse influida por el
tabaquismo y el estrés. Se sabe que la disminución en la ca-
pacidad de respuesta inmunitaria, como resultado del es-
trés físico o mental, influye en las hormonas liberadas ante
el estrés (glucocorticoides) que están presentes en el líquido
crevicular gingival, y puede proporcionar una fuente de nu-
trientes que estimulan el crecimiento subgingival de los agen- Fig. 2. Presentación clínica de la madre de Li M con sólo siete dien-
tes periodontopatógenos, lo que conduce a la destrucción tes remanentes. Había perdido la mayor parte de sus dientes, como
periodontal. Un estudio sobre la concentración de citocinas consecuencia de una periodontitis, antes de los 40 años de edad.
en el líquido crevicular gingival ha señalado que IL-4, IL-6
e IL-8 se relacionaban de forma significativa con el taba-
quismo, y que el estrés se asociaba con IL-1β, IL-6 e IL-8. La
elevación en la cantidad total de IL-1β, IL-6 e IL-8 se asocia Anomalías radiculares en la periodontitis
con localizaciones que muestran destrucción periodontal agresiva
(39). Se han observado diferencias importantes en la IL-1β
en diferentes grupos de categorías de la enfermedad, res- Se observan con frecuencia en la clínica ciertas anomalías
pecto a los controles sanos. Se observó un aumento de tres radiculares en los dientes con periodontitis agresiva. En fun-
veces en los pacientes con gingivitis, de seis veces en los que ción de un criterio de «anchura radicular», los dientes con
padecían periodontitis del adulto, y de casi nueve veces en anomalías en su raíz pueden clasificarse en cinco tipos: raíz
el grupo con periodontitis de comienzo temprano. Las dife- cónica (incisivos, premolares, fig. 1), raíz delgada, raíz curva,
rencias en la cantidad total de citocinas podría ser útil para proporción coronorradicular desajustada y raíz fusionada. Se
distinguir formas diferentes de enfermedad periodontal. El han detectado anomalías radiculares en una serie completa
estudio de Mengel et al. (95) no halló correlación entre los de radiografías periapicales. Encontramos diferencias signi-
mediadores inmunológicos (IL-1β, IL-6), los glucocorticoi- ficativas en el porcentaje de dientes con anomalías radicu-
des (cortisol) y los valores de estrés registrados. Sin embargo, lares en los cuatro grupos examinados: el porcentaje mayor
los pacientes con periodontitis agresiva sin tratar mostra- se halló en el grupo con periodontitis agresiva, seguido del
ban signos de una actitud pesimista ante la vida, y se regis- grupo de miembros de una familia con dicha enfermedad,
tró un aumento de la concentración de IL-6 en sangre peri- el grupo de periodontitis crónica y el grupo de individuos sa-
férica, que se relacionó con el incremento en la pérdida de nos. En pacientes con periodontitis agresiva, la anomalía ra-
inserción. La activación de la liberación de IL-6 inducida por dicular se relacionó de forma significativa con la pérdida
el estrés podría, de este modo, desempeñar un papel en la avanzada de hueso alveolar. Los resultados del análisis de re-
transición desde una inflamación periodontal crónica a una gresión logística pusieron de manifiesto que en los pacien-
aguda, lo que puede explicar la observación histológica de tes con periodontitis agresiva las anomalías radiculares
que el sistema inmunitario de defensa esté dominado por podrían ser un factor local añadido. Las características ana-
las células plasmáticas en la enfermedad periodontal agu- tómicas y morfológicas de los dientes pueden no sólo tener
da (36). un impacto significativo sobre el tratamiento y el pronóstico

96
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva

Fig. 3. Serie completa de radiografías periapicales de Li M, que muestran la pérdida generalizada de hueso. Las raíces de los incisivos su-
periores e inferiores tienen forma cónica y se asocian con una pérdida importante de hueso alveolar.

Fig. 4. Aspecto clínico de Li M después de 2 años, y antes de la ex- Fig. 5. Se extrajeron los dos incisivos superiores con raíces cónicas
tracción de los incisivos superiores remanentes. Los incisivos late- (lado derecho) de Li M, y se compararon con otro incisivo de forma
rales superiores se perdieron de forma espontánea. radicular normal (lado izquierdo, de una mujer de la misma edad
con periodontitis crónica).

de los dientes afectados, sino que también pueden influir so-
bre la gravedad de la destrucción periodontal. Las figuras 1-
5 muestran un ejemplo de anomalías radiculares en una pa-
ciente. Las tablas 5 y 6 presentan los hallazgos de los
polimorfismos genéticos y de los parámetros bioquímicos del
suero de dicha paciente.
Infecciones por herpesvirus
en la periodontitis agresiva
Está ampliamente aceptado que la placa dental bacteriana
o los componentes bacterianos son los factores etiológicos
principales para el inicio de la enfermedad periodontal. La

97
Meng et al.
composición específica de la microflora de la bolsa perio-
dontal es importante para determinar la gravedad y la exten-
sión de la destrucción del periodonto. La susceptibilidad del
hospedador puede ser un factor modificador importante en
la patogenia de las enfermedades periodontales. Sin embargo,
muchos pacientes con periodontitis no muestran en grado
destacable los factores de riesgo clásicos, e individuos con si-
milares factores de riesgo no presentan el mismo grado de
destrucción periodontal. Estas incertidumbres han motivado
a hacer esfuerzos para encontrar factores etiológicos adicio-
nales para la periodontitis (131). Las infecciones virales, como
las de herpesvirus, Papovaviridae y los virus ARN de los Re-
troviridae y Picornaviridae, pueden originar el desarrollo de
lesiones en la encía. Excepto el VIH y los enterovirus, la ma-
yor parte de virus que pueden participar en la enfermedad
periodontal son virus ADN (17).
Hallazgos recientes han comenzado a proporcionar una
base para relacionar los herpesvirus con la periodontitis agre-
siva. Se ha descrito que el citomegalovirus humano (CMV) y
P. gingivalis se asocian de forma independiente y constante
con la periodontitis agresiva localizada, y los dos agentes in-
fecciosos parecen actuar de forma sinérgica con el fin de in-
fluir en el riesgo de aparición y de agravamiento de la enfer-
medad (96). Estudios posteriores han demostrado que el CMV
humano y el virus del herpes simple (VHS) predecían de forma
significativa la presencia subgingival de P. gingivalis (132). Los
datos avalan el concepto de que el resultado clínico de la in-
fección periodontal agresiva puede depender de interaccio-
nes entre los herpesvirus y bacterias específicas, así como de
las respuestas inmunitarias coordinadas frente a la replica-
ción viral y bacteriana (63, 121, 130, 131).
Además, el CMV humano, el VHS y el virus de Epstein-Barr
tipo 1 se han asociado estadísticamente con el grado de ac-
tividad de la periodontitis (64, 79). Se ha descubierto una alta
prevalencia de ADN de CMV humano y de virus de Epstein-
Barr tipo 1 en localizaciones de periodontitis agresiva, en com-
paración con las localizaciones sanas (163). Se han confir-
mado dichos hallazgos mediante cuantificación con reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) (73, 74, 131). También se
ha estudiado la relación entre la activación del CMV humano
y la actividad de la enfermedad, y los resultados han puesto
de manifiesto que se detectaba ARNm de la proteína princi-
pal de la cápside de CMV humano, un indicador de infección
activa por CMV, en las bolsas profundas de los pacientes más
jóvenes (148). Es factible que la infección periodontal activa
por herpesvirus deteriore las defensas periodontales, lo que
permitiría el sobrecrecimiento y el aumento de la agresividad
de las bacterias periodontopatógenas. Puede ser importante
el conocimiento sobre la asociación de los herpesvirus con la
periodontitis agresiva, no sólo para comprender la patogenia
de la enfermedad, sino también para su diagnóstico, moni-
torización y tratamiento.
Resumen
Algunos tipos de periodontitis agresiva parecen heredarse
de forma mendeliana, y se han propuesto tanto la herencia
ligada al crosomoma X como la autósomica. Los resultados
de los análisis de segregación concuerdan con la herencia au-
tosómica recesiva y dominante en diferentes grupos de fa-
milias, y también se ha informado el modo de herencia do-
98
minante ligada al X. Hasta ahora, se han investigado varios
polimorfismos genéticos como posibles marcadores de au-
mento de la susceptibilidad a la periodontitis agresiva, en pro-
teínas como IL-1, IL-4, IL-10, TNF-α, FcγR, HLA, VDR y re-
ceptor de FMLP. Sin embargo, los resultados presentados son
contradictorios respecto a la relación entre el genotipo y la
susceptibilidad a la periodontitis agresiva en individuos de
poblaciones americana y europea de raza blanca, afroameri-
cana y asiática. Algunos estudios han revelado la combina-
ción de efectos de ciertos polimorfismos genéticos y del sexo
o el tabaquismo sobre la susceptibilidad a la enfermedad. Es-
tos resultados sugieren una heterogeneidad genética de la pe-
riodontitis agresiva, que concuerda con el hecho de que se
sabe que enfermedades y síndromes humanos con aspecto
clínico similar son el resultado de diferentes polimorfismos
genéticos.
Los neutrófilos polimorfonucleares representan un com-
ponente celular principal del sistema humano de defensa, en
particular, frente a la infección bacteriana. Se han descrito
disfunciones en los neutrófilos en la periodontitis agresiva,
con anomalías en la adherencia, quimiotaxia, generación de
superóxido, fagocitosis y actividad bactericida. La disfunción
en los neutrófilos que se ha descrito de forma más completa
en la periodontitis agresiva es la que afecta a la quimiotaxia.
Aunque los primeros estudios han informado defectos en la
quimiotaxia en los pacientes con esta enfermedad, los estu-
dios recientes no han podido confirmar estos resultados en
poblaciones europeas, japonesas y chinas.
Durante las últimas dos décadas se ha investigado am-
pliamente el papel de la respuesta inmunitaria específica del
hospedador frente a las bacterias, en la patogenia de la pe-
riodontitis agresiva. El principal hallazgo ha sido una eleva-
ción significativa en las concentraciones séricas de IgG frente
a ciertos agentes patógenos periodontales, en especial frente
a A. actinomycetemcomitans y P. gingivalis, en individuos con
periodontitis agresiva. Esto concuerda con los resultados de
los estudios microbiológicos sobre esta enfermedad.
Junto a las influencias genéticas, los factores ambientales
pueden afectar la expresión clínica de la periodontitis agre-
siva. Se ha demostrado que el consumo de cigarrillos es un
factor de riesgo para los pacientes con esta enfermedad, y se
asocia con un aumento de la gravedad de la enfermedad pe-
riodontal. Los pacientes con periodontitis agresiva que fuman
presentan más dientes afectados y mayores niveles medios
de inserción y pérdida ósea, además de no responder ade-
cuadamente a los tratamientos periodontales. También se sabe
que el tabaquismo se asocia con una reducción en las con-
centraciones de IgG en los pacientes con periodontitis agre-
siva. El hallazgo actual sobre los niveles de anticuerpos puede
ser uno de los diversos mecanismos relacionados con la ma-
yor destrucción periodontal en los fumadores. El estrés tam-
bién ha sido asociado con la progresión de la enfermedad pe-
riodontal. Diversos estudios transversales han revelado una
correlación bien definida entre el curso progresivo de la en-
fermedad periodontal y el grado de estrés psicosocial de los
pacientes. El estrés parece afectar tanto a la función inmuni-
taria como a la susceptibilidad frente a las enfermedades in-
fecciosas, y se ha sugerido que puede predecir la futura pér-
dida de inserción clínica.
Las anomalías radiculares de los dientes con periodontitis
agresiva son relativamente comunes. Las características ana-
tómicas y morfológicas inherentes de los dientes no sólo tie-
 Determinantes de la susceptibilidad del hospedador en la periodontitis agresiva
nen un impacto significativo sobre el tratamiento y el pro-
nóstico de los dientes afectados, sino que también pueden
influir en la intensidad de la destrucción periodontal.
Recientemente, diversos estudios han demostrado una aso-
ciación de los herpesvirus, en especial del CMV humano, el
VHS y el virus de Epstein-Barr, con la periodontitis agresiva.
Se ha detectado una mayor frecuencia de herpesvirus perio-
dontales en las localizaciones con periodontitis agresiva que
en aquellas sanas, con gingivitis o –incluso– con periodonti-
tis crónica. CMV humano y VHS parecen predecir de forma
significativa la presencia subgingival de P. gingivalis en las lo-
calizaciones periodontales afectadas. Se sugiere que la infec-
ción periodontal por hespesvirus puede ser un factor etioló-
gico en la periodontitis agresiva, y debería contemplarse la
coexistencia del CMH humano, el virus de Epstein-Barr y po-
siblemente otros virus, además de ciertas bacterias perio-
dontopatógenas y las respuestas inmunitarias locales del hos-
pedador, como un equilibrio precario que tiene el potencial
de conducir a una destrucción periodontal.
En conclusión, la periodontitis agresiva es una enferme-
dad multifactorial y genéticamente compleja. Los polimor-
fismos genéticos pueden influir en el tipo generalizado de la
enfermedad de forma compleja, actuando con variantes ge-
néticas y factores ambientales. Puede originarse un aumento
en la susceptibilidad de los pacientes con periodontitis agre-
siva a partir del efecto combinado de múltiples genes que in-
teractúan con factores ambientales (como agentes patógenos
virulentos, tabaquismo, higiene personal y profesional, etc.)
y factores añadidos locales. Además, los herpesvirus pueden
servir como posible factor de susceptibilidad a la periodon-
titis agresiva y de su gravedad.
Agradecimientos
Esta investigación ha sido financiada por las Fundacio-
nes Nacionales de Ciencias Naturales de China (30271411,
30471882); el Fondo Especial para la Promoción de la Educa-
ción, Ministerio de Educación, R.P. China; el Programa Nacio-
nal de Alta Tecnología (Programa «863») (2002AA217091); Fon-
do de Investigación Clínica, Ministerio de Sanidad, R.P. China.
Periodontology 2000, Vol. 43, 2007, 133-159
Bibliografía disponible en la versión electrónica
de la revista: www.ArsXXI.com/PERIO
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Determinantes de la susceptibilidad
del hospedador en la periodontitis
agresiva
Huanxin Meng, Li Xu, Qiyan Li, Jie Han
y Yibing Zhao
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