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REV NEUROL 2002; 35 (8): 752-760S.T. DEKOSKY752
 Recibido: 23.11.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 04.01.02. Departamentos de Neurología y Psiquiatría. Universidad de Pittsburgh. Pitts-burgh, Pennsylvania, EE.UU.Correspondencia: Steven T. DeKosky, MD. University of Pittsburgh Schoolof Medicine. Lillian Kaufman Building 3471, Fifth Ave. Suite 811. Pitts-burgh, PA 15213 USA.Trabajo preparado con el apoyo de las subvenciones AG 05133, AG 14449 y AG 13672 del Instituto Nacional del Envejecimiento.
©
2002
 , REVISTA DE NEUROLOGÍA
INTRODUCCIÓN
Se desconoce la causa inicial de la enfermedad de Alzheimer (EA).A partir de las investigaciones más recientes se sabe que existe unavariedad de factores, tanto genéticos como ambientales, que con-ducen a los cambios neuropatológicos en el cerebro humano a loque nosotros denominamos EA. Aunque todavía no se ha determi-nado con certeza la ‘causa principal’ –o las ‘causas principales’– dela EA, el conocimiento conseguido en estas últimas décadas acercade los cambios que ocurren en el cerebro de estos pacientes haaumentado notablemente, circunstancia que ha conllevado lacreación de terapias para combatir o frenar el desarrollo progresivode la EA y da esperanzas para poder disminuir la aparición de estaafección en las poblaciones de edad avanzada.Los cambios neuropatológicos y bioquímicos en la EA se pue-den dividir en dos grupos generales: los cambios estructurales y lasalteraciones en los neurotransmisores y sistemas de neurotransmi-sores. Los cambios estructurales, incluidos los ovillos neurofibri-lares (ONF), las placas neuríticas y las alteraciones del metabolis-mo de amiloide, además de la pérdida de sinapsis y de la muerteneuronal, fueron durante un tiempo dominio de los neuropatólogosy de unos pocos investigadores de las ciencias básicas. Sin embar-go, ahora son el centro de la investigación de bioquímicos, degenetistas moleculares y de otros investigadores de las cienciasbásicas. Por lo tanto el áreas de la investigación de la EA se haampliado significativamente y se sigue ampliando [1]. Un ejemplode ello es el estudio de los neurotransmisores clásicos y péptidoscerebrales, que son ahora estudiados por los neurofarmacólogos,con la vista puesta en el tratamiento sintomático de la enfermedad.
CAMBIOS ESTRUCTURALESEN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 La pérdida de neuronas y el concepto de la vulnerabilidad selectiva
La atrofia difusa que se observa en el cerebro afectado por la EAcondujo a que los primeros conceptos acerca de la enfermedad su-girieran que el proceso neurodegenerativo era difuso. Ahora sabe-mos que la EA es una enfermedad que afecta primordialmente a lasáreas de asociación cortical y del sistema límbico, y que hay partesdel cerebro que permanecen relativamente preservadas. A pesar deque se producen algunos cambios en las neuronas pequeñas de lacorteza cerebral, con la consiguiente pérdida de péptidos cerebrales,se pierden preferentemente las neuronas mayores [2]. Esta pérdidade las neuronas mayores se correlaciona con el estado cognitivo
 premortem
[3]. Las distintas zonas del cerebro responden también demanera diferente a los aspectos de la patología de la EA. Por ejem-plo, la proteína
β
-amiloide se acumula en las zonas afectadas y noafectadas del cerebro, pero sólo produce una respuesta inflamatoriaen las áreas de asociación y en las regiones límbicas, lo que conducea la destrucción del neurópilo y a la formación de placas neuríticas[4]. La EA parece comenzar en el lóbulo temporal medial, funda-mentalmente en la corteza entorrinal. Es aquí donde se observa elprimer y más temprano de los cambios neuropatológicos, tanto enpersonas de edad avanzada con EA [5,6] como en personas afecta-das por el síndrome de Down [7]. Las lesiones estructurales queocurren en la EA se localizan principalmente en las zonas límbicasy en la corteza de asociación heteromodal (Tabla I), y existe unamenor densidad de lesiones en las zonas sensoriales primarias y enlas áreas motoras, además de varios núcleos talámicos, los gangliosbasales y el cerebelo. En algunas de estas áreas los cambios puedenser mínimos. Por lo tanto podríamos decir que existe una ampliaafectación del neurópilo desde estadios muy tempranos de la enfer-medad, hecho que sugiere que la detección temprana y la interven-ción en los procesos degenerativos serán la forma más eficaz paracombatir esta enfermedad.
 Pérdida de sinapsis
La pérdida de sinapsis es significativa en las zonas del cerebro que
Neurobiología y biología molecular de la enfermedad de Alzheimer
S.T. DeKosky
 NEUROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY OF ALZHEIMER’S DISEASE 
Summary.
 
Introduction and development.
The neuropathological characteristics of Alzheimer disease (AD) include the presenceof neurofibrillary tangles (NFT), senile plaques (SP), neuronal death, and amyloid angiopathy. However, it is accepted that theaccumulation of 
β
-amyloid proteins, which are the main constituent of the SP, is the central neuropathological lesion in AD. Allmutations that known to cause AD are related to an increase production of 
β
-amyloid. An inflammatory process usually surroundsthe SP, and it is though to contribute to the formation of the SP, and to the metabolic cascade that leads to neuronal death. Thereis selective vulnerability of the limbic system and heteromodal areas to AD pathology, and it is in these areas where amyloid deposits can induce a greater inflammatory response. The most affected neurotransmitter is acetylcholine, and it is associated with the loss of enzymes that are part of ots normal metabolism, and with loss of a presynaptic receptors (e.g. Muscarinic 2), and with a relative preservation of postsynaptic receptors (e.g. Muscarinic 1). There is significant loss of nicotinic receptors.
Conclusions.
Significant advances have been made with transgenic mice that enhanced our understanding of AD pathology. It has been identified enzymes that participate in the metabolism of amyloid, and the possible mechanisms of interaction betweenamyloid deposits and NFT. These advances are the starting point for future treatments that could interfere with amyloid formation[REV NEUROL 2002; 35: 752-60]
 Key words.
Acetylcholine. Alzheimer’s disease. Neuritic plaques. Neurofibrillary tangles. Neuropathology.
 
II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH: ‘LA DEMENCIA, HOY POR HOY’ (I)
 
II CONFERENCIA BARCELONA-PITTSBURGH, 2000753REV NEUROL 2002; 35 (8): 752-760
están afectadas por la EA [8-14]. El número de sinapsis es lacorrelación estructural que mejor se asocia con la gravedad delsíndrome clínico, como han demostrado las biopsias de la cortezacerebral [15]. La cuantificación de las proteínas sinápticas, comola proteína vesicular sinaptofisina, se correlaciona también con lagravedad de la demencia [16]. La pérdida de sinapsis refleja elpaso final de la enfermedad que es la muerte neuronal. La desapa-rición de los árboles axonales es consecuencia directa de las ano-malías del citoesqueleto, que deterioran el flujo axonal y conse-cuentemente conducen productos tóxicos hacia el botón sinápticopor medio de anomalías en la mitocondria. Probablemente existatambién una alteración del metabolismo de la colina en las termi-nales colinérgicas.
Ovillos neurofibrilares
Los ONF son intraneuronales y están compuestos por una proteí-na microtubular alterada llamada tau o proteína tau. Esta proteínatiene un ligamiento muy cruzado y es extremadamente fosforila-da, lo que produce una proteína sumamente insoluble, con laestructura de un filamento de doble hélice [17,18]. Se desconoceel mecanismo mediante el cual la proteína tau se altera patológi-camente. Sin embargo, es importante destacar que personas sanasde edad avanzada pueden desarrollar ONF. En estos individuos,las proteínas tau se limitan al sistema límbico y son relativamentepocas [19]. En la EA, hay un patrón de expansión de la presenciade los ONF, que se expande desde las zonas temporales medialesen dirección al lóbulo temporal y de ahí al resto de la cortezacerebral [6].Aunque existe una gran variedad de procesos que contribu-yen a la muerte neuronal, el depósito intracelular de las proteínasinsolubles y su efecto directo en la arquitectura del citoesqueletoes claramente un factor crítico [20]. En algunos estudios la can-tidad de ONF se correlaciona con la gravedad de la demencia[21,22], probablemente debido a su relación directa con la des-trucción y la disfunción neuronal. Dado el extenso ligamientocruzado e insolubilidad de los ONF, es poco probable que, unavez formados, se puedan deshacer con medicación. Por lo tanto,el objetivo terapéutico en este caso sería la prevención de la acu-mulación de esta sustancia.Resulta interesante que las mutaciones en el gen de la proteínatau no conducen a la EA, sino a un tipo de demencia frontotem-poral (DFT), que probablemente está también vinculada con otrasdemencias neurodegenerativas, como la parálisis supranuclearprogresiva, la degeneración corticobasal, etc. [23-31].
 Placas neuríticas
Proteínas precursoras de amiloide y metabolismo de
β
-amiloide
El fragmento
β
-amiloide se deposita en el centro de las placasneuríticas y, en todos los casos, se encuentra también en las pa-redes de la red vascular del cerebro. El péptido 40-43 (fragmentobeta), es el fragmento de una proteína transmembrana mayor,denominada proteína precursora del amiloide (PPA). El amiloidefue secuenciado y clonado en 1984 por Glenner [32], hecho queha beneficiado notablemente nuestra comprensión sobre su me-tabolismo [33,34].La molécula de la PPA es una estructura transmembrana conun extremo carboxilo relativamente corto en el espacio intracelu-lar, una sección putativa dentro de la membrana celular y unaporción extracelular sustancial. Su función específica se desco-noce. En el metabolismo del amiloide normal en seres humanos,una enzima corta la porción extracelular de la molécula en un sitiopróximo a la superficie de la membrana celular para producir unaproteína larga, compuesta por una porción larga de la moléculaextracelular. Este compuesto se conoce como PPA soluble alfa,o PPAs alfa. Esta molécula tiene efectos positivos sobre las neu-ronas en los cultivos celulares [35]. Como esta molécula es extra-celular, cuando se corta, es ‘secretada’ al espacio extracelular. Nose ha identificado definitivamente la enzima que realiza esta ac-ción, pero ha sido nombrada
α
-secretasa, porque su resultado esla secreción de PPA alfa.Sin embargo, este metabolismo normal se altera significativa-mente en la EA, donde se depositan grandes cantidades de unfragmento molecular llamado beta, o
β
-amiloide, en cualquiera delas longitudes 1-40 o 1-42 del aminoácido, en regiones específicasdel cerebro. El
β
-amiloide es una porción de la molécula PPA quecomienza normalmente dentro de la porción de la transmembranade la molécula y termina en un sitio extracelular distal al sitio dela
α
-secretasa (Fig. 1). El procesamiento normal de la moléculaPPA por la
α
-secretasa imposibilitaría que genere cualquiera delos ‘fragmentos beta’ que se acumulan en la EA. La secretasa quehace el corte más distal en la molécula PPA para producir
β
-amiloide se llama
β
-secretasa [36] y la que hace el corte en laporción putativa de la membrana celular se llama
γ 
-secretasa [33].La
β
-secretasa, reconocida inicialmente por sus productos peptí-dicos, fue identificada en 1999 [37-39]. Es una proteasa unida a lamembrana. Selkoe ha sugerido que la
γ 
-secretasa –que aún no hasido identificada– está relacionada con la presenilina 1 (PS1), yque, cuando muta, puede dar lugar a la EA.La modificación más importante del metabolismo amiloidenormal es un cambio en el proceso que aumenta la producción delfragmento beta, lo que quizá reduzca la producción de PPAs. Laacumulación inicial en la EA parece ser el fragmento 1-42. Estono parece provocar una reacción inflamatoria intensa y permane-ce bastante soluble. Sin embargo, la acumulación del fragmento1-40 parece estar más asociada con las placas neuríticas maduras[33,40-44].
 Reacción inflamatoria y transformacióndel amiloide en la placa neurítica
La vulnerabilidad selectiva del cerebro a la patología de la EA seextiende también a la reacción de la conversión de A
β
1-42 pre-dominante en A
β
1-40 [44]. Esto último parece ocurrir en laszonas límbicas y de la corteza cerebral, donde se acumulan lasplacas neuríticas, pero no en las zonas menos afectadas, como elcerebelo, donde no ocurre el proceso inflamatorio y donde no se
Tabla I.
Cambios estructurales en el cerebro afectado por la enfermedadde Alzheimer.Pérdida de neuronasAlteraciones estructuralesGrandes neuronas corticalesPlacas neuríticasAmígdalaNudos neurofibrilaresHipocampoDepósito de amiloideCorteza entorrinalInflamaciónNúcleo colinérgico basalFilamentos de los neurópilos.del cerebro anteriorDepósito de amiloide
Locus ceruleus 
Neuronas del rafe dorsal
 
REV NEUROL 2002; 35 (8): 752-760S.T. DEKOSKY754
forman mayormente placas neuríticas. Losdepósitos iniciales de amiloide parecen serA
β
1-42 en su mayor parte. Una formadirecta con que las fibrillas de amiloidepueden dar comienzo a una respuesta in-flamatoria es la activación del receptorRAGE por el fragmento de amiloide [45].En años recientes se ha prestado tam-bién atención al papel de los procesos infla-matorios en la fisiopatología de la EA. Existeevidencia de que hay un proceso inflama-torio, especialmente en la zona de la placaneurítica, donde las células gliales desem-peñan un papel especial. Esto ha conduci-do a un aumento de la comprensión de lasecuencia en la que ocurren los procesospatológicos de la EA y ha llevado a propo-ner el uso de medicaciones antinflamato-rias como tratamientos paliativos [46-52].La activación de las células gliales se puedeinducir por
β
-amiloide a través de su inter-acción con el receptor CD40 en las célulasgliales [53]. La respuesta inflamatoria tam-bién puede ser modulada a través del recep-tor gamma activado por el proliferador deperoxisoma (PPARG). La secreción decompuestos proinflamatorios (p. ej., la in-terleucina 6) por los monocitos está dismi-nuida por los antagonistas del PPARG(como los fármacos antinflamatorios noesteroides). La inflamación parece estarrelacionada con una variedad de procesos,entre ellos la formación de radicales libres,el estrés oxidativo, el trastorno de la ho-meostasis del calcio y la obstrucción de lamembrana mitocondrial [54].
GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 Mutaciones génicas, enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, y las relaciones con el metabolismo del amiloide
Entre los hallazgos más estimulantes de la década de los noventase encuentra el descubrimiento de las mutaciones génicas quecausaron la EA siguiendo un patrón autosómico dominante. Elprimer descubrimiento fue una mutación en el propio gen de laPPA [55] y, desde entonces, se han descrito varias mutacionespuntuales (que afectan a uno solo o a muy pocos nucleótidos enuna secuencia de genes) diferentes en dicho gen [56]. Las muta-ciones de la PPA sólo se encontraron en unos pocos casos de EAfamiliares conocidos, y posteriormente se encontraron mutacio-nes adicionales en el cromosoma 14 [57-59] y en el cromosoma1 [60-62]. Los productos proteicos de los genes en los cromoso-mas 1 y 14 eran similares, aproximadamente un 60% de homolo-gía, y fueron nombrados presenilinas (PS), porque estaban aso-ciados con la EA presenil (de aparición temprana). Éstos teníantambién sitios múltiples de mutaciones en los diferentes análogosde EA de familiares afectados. Una hipótesis unificadora acercade que el trastorno del metabolismo de PPA se encuentra en elcentro mismo de la EA se deriva del hallazgo de que tanto lasmutaciones PS1 como PS2 elevan los niveles de A
β
1-42 ensangre, en el líquido cefalorraquídeo y en el cerebro de los casosafectados [33,63] (Tabla II). Además, pueden predisponer a lasneuronas a la muerte celular programada (apoptosis) [64,65]. Laspresenilinas tienen asimismo homología en la ruta de señaliza-ción Notch en el
C. elegans
. El PS1 humano puede servir desustituto para salvar de la muerte a los mutantes del
C. elegans
[66]. Por lo tanto, estas proteínas pueden desempeñar papeles enla diferenciación celular y en la precipitación de apoptosis [54].
 Apolipoproteína E (ApoE)
En 1993, Roses et al describieron la asociación entre un aleloparticular de la lipoproteína apolipoproteína E –alelo
ε
4– con laaparición tardía de la EA familiar y esporádica [67]. El hallazgode un aumento del 12-14% al 50% de la frecuencia de este alelocon respecto a la población caucásica ha sido confirmado porvarios grupos de investigadores de todo el mundo [68] (Tabla II).El alelo ApoE4 está relacionado con la aparición temprana de laEA, pero no con el curso clínico de la enfermedad. El aleloApoE2 está sobrepresentado en la EA y se ha propuesto queproporciona cierto grado de protección. Los datos que aparecenen la tabla III proceden de estudios de casos y controles. Esimportante destacar que en estudios poblacionales el riesgo querepresenta la presencia del alelo ApoE4 es menor, pero siguesiendo significativo [69,70].Existen varias hipótesis acerca de cómo la ApoE media en elaumento del riesgo de la EA. Los casos de EA que son portadores
Figura 1.
Proceso de la proteína precursora amiloide (PPA) durante la EA (para más detalles véase texto).
Tabla II.
Alteraciones genéticas en la enfermedad de Alzheimer y sus efectos en el metabolismo de laproteína precursora del amiloide (PPA).CromosomaProducto génicoEdad de apariciónEfecto21Mutaciones de PPATempranaSobreproducción de A
β
14Mutaciones de presenilina 1TempranaAumento de la producciónde A
β
1-421Mutaciones de presenilina 2TempranaAumento de la producciónde A
β
1-4219Apolipoproteína E4TardíaAumento del depósito(polimorfismo)de placas de A
β
y depósitos vasculares;aparición temprana de la EA
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