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rEVISIÓN
Introducción
La enermedad de Alzheimer (EA) es una enerme-dad de evolución lenta y se caracteriza por la pér-dida progresiva de la memoria, la orientación, el juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil[1]. La etiopatogenia de la enermedad es múltiple y existen pocos casos hereditarios (EA genética o a-miliar) por transmisión autosómica dominante dealteraciones cromosómicas [2].En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal y la presencia de dos alteraciones típicas: la degene-ración u ovillo neurobrilar, y la placa neurítica oplaca senil. El ovillo neurobrilar es una lesión in-tracelular que aecta principalmente a las neuronaspiramidales. Su principal constituyente es la pro-teína tau asociada a microtúbulos que se osorilaanormalmente, lo que altera su solubilidad y unióncon los microtúbulos [3]. Las placas neuríticas sonestructuras eséricas que se ubican entre las células[1]. Su componente principal es el beta-amiloide(A
β
) generado a partir del procesamiento proteo-lítico de una proteína de mayor tamaño, la
β
APP(proteína precursora de A
β
) [3].La certeza del diagnóstico de la EA es de aproxi-madamente del 85%, y sólo se conrma por el exa-men
post mortem.
El diagnóstico requiere una com-binación de pruebas psicológicas, de imagen y laexclusión de otros trastornos neurológicos. Se es-tima que para el tiempo en que el paciente típicoes diagnosticado, la enermedad ha progresado ya varios años. El proceso patológico puede generarun enotipo molecular especíco detectable [4]. Di- versos estudios han mostrado alteraciones estruc-turales o uncionales en tejidos periéricos [5], perohasta ahora no existen marcadores diagnósticos ex-tracerebrales validados.
Aspectos generales de la EA
La EA ha emergido como la orma más prevalen-te de alla mental en humanos debido al drástricoaumento en la esperanza de vida. Es la causa máscomún de demencia, descrita inicialmente por elneurólogo alemán Alois Alzheimer [3]. El desarro-llo de placas y ovillos en la estructura del cerebrolleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes conEA también tienen deciencia de algunos neuro-transmisores en el cerebro. Es una enermedad pro-gresiva, por lo que cuantas más partes del cerebrose dañan, los síntomas se vuelven más graves.Los síntomas dementes se deben a que las neu-ronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesanpor una degeneración usualmente grave. Las canti-dades y actividades de las enzimas sintéticas y degra-dativas, colina acetiltranserasa y acetilcolinesterasa,
Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
Marisol Herrera-Rivero, María Elena Hernández-Aguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano Aranda-Abreu
Introducción.
La enermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo de evolución lenta que presenta de-terioro cognitivo, pérdida progresiva de la memoria y trastornos en la conducta. El principal actor de riesgo es la edadavanzada. Actualmente, no existe cura para esta enermedad, por lo que se ha hecho importante el esuerzo por descu-brir métodos de diagnóstico más temprano y de ácil acceso, y tratamientos más eectivos.
Desarrollo.
A escala global se están realizando numerosas investigaciones centradas en la prevención, diagnóstico y trata-miento de la EA. Aquí se revisan los principales aspectos involucrados en el proceso patológico de la enermedad, con unenoque en los cambios que generan una respuesta inmune y los posibles marcadores diagnósticos propuestos.
Conclusiones.
Hoy en día se cuenta con numerosa inormación sobre la EA; sin embargo, aún es importante continuar lainvestigación que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante diagnósticos más tempranos y precisosy tratamientos más adecuados.
Palabras clave.
Beta-amiloide. Biomarcadores. Enermedad de Alzheimer. Linocitos. Proteína precursora amiloide. Res-puesta inmune periérica. Secretasas. Tau.
Programa de Neurobiología yDoctorado en Ciencias Biomédicas.Universidad Veracruzana.Xalapa, Veracruz, México.
Coespondencia:
Dr. Gonzalo Emiliano Aranda Abreu.Programa de Neurobiología.Universidad Veracruzana.Avda. Luis Castelazo Ayala, s/n.Col. Industrial Ánimas. CP 91190.Xalapa, Veracruz, México.
Fax:
52 228 8418920.
E-mail:
garanda@uv.mx
Agadecimientos:
Al Consejo Nacional de Cienciay Tecnología (CONACYT), México,por la beca otorgada para estudiosde doctorado a M.H.R. (223277).
Aceptado tas evisión extena:
30.11.09.
Cómo cita este atículo:
Herrera-Rivero M, Hernández-Aguilar ME, Manzo J, Aranda-AbreuGE. Enermedad de Alzheimer:inmunidad y diagnóstico.Rev Neurol 2010; 51: 153-64.
© 2010 revista de Neuología
154www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164M. Herrera-Rivero, et al
disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicosen el núcleo septal y el sistema colinérgico basal an-terior [3]. Sin embargo, se han identicado décits variables de otros sistemas neurotransmisores.En un sentido general, tanto los ovillos como lasplacas neuríticas podrían ser precedidos por uno o varios pasos bioquímicos que podrían no resultaraparentes por la identicación de las proteínas quecomponen estas lesiones. Sin embargo, se ha vali-dado el papel crítico de las subunidades de proteí-na en los mecanismos undamentales de la EA, asícomo de otras demencias degenerativas [3].Hasta ahora no se ha identicado un solo actorcomo la causa de la EA. Es probable que una com-binación de actores, incluyendo la edad, la heren-cia genética, la dieta y el estado de salud en generalsean responsables.
Desarrollo de la enfermedad
En las etapas tempranas se pueden experimentarlapsos de memoria y problemas para encontrar laspalabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegara conundir u olvidar los nombres de personas, lu-gares, citas y eventos recientes. Se experimentancambios de humor y pérdida de conanza o proble-mas de comunicación. Eventualmente, se necesita-rá ayuda para eectuar todas las actividades diariasconorme la enermedad progresa.Se han identicado cuatro genes que inuencianel desarrollo de la enermedad: el gen de la proteínaprecursora amiloide (
APP,
en el cromosoma 21) y dosgenes de presenilina (PS) (
PS1
y
PS2,
en los cromoso-mas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la or-ma amiliar. Las personas con cualquiera de estos ge-nes tienden a desarrollar la enermedad entre los 30 y 40 años y vienen de amilias en las que varios miem-bros también tienen EA de aparición temprana. Su-man menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo,los portadores de la variante genética
ApoE4
tienenmayores posibilidades de desarrollar la enermedad.La EA de aparición tardía o esporádica ocurrealrededor de los 65 años y es la orma más comúnde la enermedad. El gen de la apolipoproteína E(
ApoE
) tiene eectos que aparecen más sutilmenteque los de los otros genes de aparición temprana,e incluso los individuos con dos copias de la ormade riesgo del gen no necesariamente desarrollaránla enermedad.
Placas neuríticas
Son ocos microscópicos de depósitos amiloides ex-tracelulares y daño axonal y neurítico asociado. Seencuentran en grandes cantidades en las cortezaslímbica y de asociación [6]. Contienen el A
β
princi-palmente en orma lamentosa. Las neuritas distró-cas se encuentran tanto dentro como alrededor deeste depósito amiloide, y están marcadas por anor-malidades ultraestructurales que incluyen lisosomasalargados, mitocondrias numerosas y lamentos he-licoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian amicroglía que se encuentra adyacente y en el interiordel núcleo amiloide central, mientras que recuente-mente se encuentra rodeada por astrocitos, con algu-nos de sus procesos extendiéndose centrípetamentehacia el núcleo amiloide. El tiempo que lleva el desa-rrollo de una placa neurítica es desconocido, proba-blemente evolucionan gradualmente en un períodode tiempo sustancial. Las neuritas circundantes quecontribuyen a cada placa pueden emanar de neuro-nas locales de diversas clases de neurotransmisores.Gran parte del A
β
brilar encontrado en las placasneuríticas es de la especie que termina en el amino-ácido 42 (A
β
42
), la orma ligeramente más grande y más hidroóbica propensa de agregación [7]. Sin em-bargo, las especies de A
β
que terminan en el amino-ácido 40 (A
β
40
), el que se halla normalmente en ma- yor abundancia producido por las células, usualmen-te se colocalizan con el A
β
42
en la placa.
Ovillos neurofbrilares
Muchas neuronas en las regiones del cerebro aec-tadas en la EA (corteza entorrinal, hipocampo, giroparahipocampal, amígdala, cortezas de asociaciónrontal, temporal, parietal y occipital, y ciertos nú-cleos subcorticales que proyectan a estas regiones)contienen paquetes grandes no asociados a mem-brana de bras anormales que ocupan gran partedel citoplasma perinuclear. La mayoría de estas -bras consiste en pares de lamentos unidos en héli-ces. Los ovillos neurobrilares están ormados porla proteína tau, que muestra osorilación incremen-tada en los PHF [3].
Diagnóstico y tratamiento
Hasta la echa, para el diagnóstico de la EA se ne-cesitan descartar condiciones como inecciones,deciencia vitamínica, problemas tiroideos, tumo-res cerebrales, eectos secundarios de ármacos y depresión. Además de evaluar la memoria y habi-lidades cognitivas, puede realizarse una tomograíacomputarizada o una resonancia magnética.Aunque no existe cura para la enermedad, seencuentran disponibles algunos tratamientos quepueden aminorar los síntomas o disminuir su pro-greso [8].
155www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (3): 153-164Enermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico
Frecuentemente se dividen los síntomas de la EAen cognitivos, de comportamiento y psiquiátricos.Los cognitivos aectan a la memoria, el lenguaje, el juicio, la planeación, la habilidad para prestar aten-ción y otros procesos del pensamiento, mientrasque los síntomas de comportamiento y psiquiátricosaectan a la orma en que nos sentimos y actuamos.Hay dos tipos de medicamentos aprobados para eltratamiento de los síntomas cognitivos de la EA: losinhibidores de la colinesterasa y la memantina [9].Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la co-municación entre células nerviosas, manteniendo ni- veles altos de acetilcolina. Los ármacos más utiliza-dos son: donepecilo, aprobado para todas las etapasde la enermedad, y rivastigmina y galantamina, utili-zados para tratar las etapas media a moderada de EA[9]. Los eectos secundarios pueden incluir diarrea,náusea, insomnio, atiga y pérdida de apetito [8].La memantina regula la actividad del glutamato[9] y previene la entrada excesiva de iones calcio enlas células del cerebro [8]. Este ármaco ue apro-bado para el tratamiento de la EA de moderada agrave y es el único de este tipo [9]. Sus eectos se-cundarios pueden incluir alucinaciones, conusión,mareos, dolores de cabeza y cansancio [8].En dierentes etapas de la EA, los pacientes pue-den experimentar problemas ísicos o verbales, an-gustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existendos ormas de controlar los síntomas psiquiátricos:utilizando medicamentos para controlar especíca-mente los cambios en el comportamiento o estra-tegias sin ármacos; estas últimas siempre debenintentarse primero e incluyen cambiar el ambientede la persona para proporcionarle comodidad, se-guridad y tranquilidad.Las condiciones tratables pueden incluir eectossecundarios de los ármacos o interacciones entreéstos, incomodidad ísica por síntomas de ener-medades comunes que pasan desapercibidas y lle- van a la intranquilidad y angustia, que se expresan através del comportamiento, y problemas no corre-gidos de oído y visión, que pueden contribuir a laconusión y rustración. Los medicamentos debentener como objetivo síntomas especícos para quesus eectos puedan ser monitorizados. Los árma-cos más utilizados para tratar este tipo de síntomasson: antidepresivos para el humor e irritabilidad(citalopram, uoxetina, paroxetina, sertralina, tra-zodona), ansiolíticos para la ansiedad, intranquili-dad, problemas verbales y resistencia (loracepam y oxacepam), y antipsicóticos para alucinaciones,delirio, agresión, agitación, hostilidad y no coope-ración (aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanza-pina, quetiapina, risperidona, ciprasidona) [9].
Principales proteínas que desempeñan unpapel importante en el desarrollo de la EA
Proteína tau
au pertenece a la amilia de proteínas asociadas amicrotúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), queson actores clave en la regulación de la dinámica delos microtúbulos en las células. En el sistema nervio-so central (SNC), tau es la MAP principal en las neu-ronas, promueve el ensamblaje y estabilización delos microtúbulos requerido para la morogénesis y eltransporte axonal [10]. au se ha detectado, ademásde en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y células gliales, en la vecindad de la membrana plas-mática de líneas celulares neuronales [11] y el nu-cléolo de broblastos, y en células no neuronales entejidos periéricos, como corazón, hígado, pulmón,músculo, páncreas y testículos [12]. Se encuentratambién presente en broblastos y linocitos [13].au interactúa con la tubulina para estabilizara los microtúbulos y promover el ensamble de tu-bulina en los microtúbulos. iene dos ormas decontrolar la estabilidad de los microtúbulos: susisoormas y la osorilación [14]. Esta proteína estásujeta a dierentes modicaciones postraducciona-les.
In vivo
se osorila en diversos sitios a lo largode la molécula y se sabe que la osorilación regulanegativamente su habilidad para unirse a los mi-crotúbulos; es decir, cuando se osorila altamentese reduce su anidad por los microtúbulos, lo quepermite la inestabilidad dinámica requerida paralos rápidos movimientos mitóticos en células en ci-clo. La osorilación de tau la regula un grupo decinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN).Una gran variedad de cinasas ha demostrado sercapaz de osorilar tau
in vitro
en diversos sitios[11]. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñarun papel mayor en la hiperosorilación de tau [15]que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF y lamentos rectos [14]. Esta anormal hiperoso-rilación de tau es clave en la EA y en las taupatías,que resultan en atroa celular y demencia [16].En el tejido cerebral existen seis isoormas detau, de 352 a 441 aminoácidos, y se distinguen porel número de dominios de unión. res isoormastienen tres dominios de unión y los otros tres tie-nen cuatro. Los dominios de unión se encuentranen el extremo carboxilo terminal y están cargadospositivamente, lo que les permite unirse a los mi-crotúbulos, cargados negativamente. Las isoormascon cuatro dominios de unión son mejores en la es-tabilización de los microtúbulos que las que poseen
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