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Química - Cadernos Temáticos - Modelagem Molecular

Química - Cadernos Temáticos - Modelagem Molecular

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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
Introdução
U
m dos mais importantes avançosno planejamento e descobertade novos fármacos tem sido autilização da modelagem molecular.Ela tem se firmado como uma ferra-menta indispensável não somente noprocesso de descoberta de novos fár-macos, mas também na otimização deum protótipo já existente ouobtido pelo próprio estudode modelagem molecular.O grande desenvolvi-mento da modelagem mole-cular deveu-se em grandeparte ao avanço dos recur-sos computacionais em ter-mos de
 hardware
(velocida-de de cálculo) e
 software
(programas de modelagemmolecular). No passado, a utilizaçãodesta técnica era restrita a um seletogrupo de pessoas que desenvolviamos seus próprios programas de mo-delagem molecular. Atualmente, não émais necessário ao usuário (modelista)compor o seu próprio programa em vir-tude deles poderem ser obtidos atra-vés de grandes companhias e de labo-ratórios acadêmicos. A modelagem molecular fornece in-formações importantes para o proces-so de descoberta de fármacos. Ela per-mite a obtenção de propriedades es-pecíficas de uma molécula que podem
Carlos Rangel Rodrigues
 A modelagem molecular é uma ferramenta importante no desenvolvimento de fármacos. Neste trabalho,descrevemos os dois principais métodos empregados na elaboração de programas de modelagem molecu-lar: métodos de mecânica molecular e métodos semi-empíricos. A enzima HIV protease (HIVPR) foi selecionadacomo alvo terapêutico para mostrar como a modelagem molecular pode ser utilizada no planejamento racionalde novos inibidores de HIVPRmodelagem molecular, mecânica molecular, semi-empírico, HIVPR
influenciar na interação com o recep-tor. Como exemplos, podemos citar omapa de potencial eletrostático, o con-torno da densidade eletrônica e aenergia e os coeficientes dos orbitaisde fronteira HOMO (
Highest OccupiedMolecular Orbital)
e do LUMO (
Lowest Unoccupied Molecular Orbital
) etc.Outras informações importantes tam-bém podem ser obtidas a partir dacomparaçãoestrutural entrediferentes mo-léculas, o quepode permitir ageração de umíndice de simila-ridade que po-de ser correla-cionado com aatividade farmacológica. A modelagemmolecular também permite a visualiza-ção tridimensional (3D) do complexofármaco-receptor e fornece informa-ções sobre os requisitos estruturais es-senciais que permitem uma interaçãoadequada do fármaco no seu sítio re-ceptor. Esta ferramenta também tem opotencial de planejar teoricamente no-vas moléculas que satisfaçam as pro-priedades eletrônicas e estruturais paraum perfeito encaixe no sítio receptor. A maioria dos programas de mode-lagem molecular é capaz de desenhara estrutura molecular e realizar os cál-culos de otimização geométrica e es-tudos de análise conformacional. Osarquivos de saída destes cálculospodem ser utilizados como arquivos deentrada para outros programas. Destaforma, a primeira etapa em estudos demodelagem molecular é desenhar aestrutura da molécula. Em seguida, amolécula é otimizada objetivandoencontrar parâmetros geométricos taiscomo comprimentos e ângulos deligação (Figura 1) que estejam pró-ximos aos valores determinados expe-rimentalmente. Desta forma, pode-seavaliar a qualidade do programa demodelagem molecular selecionado pa-ra efetuar os cálculos considerandoque ele deve ser capaz de representarcorretamente a estrutura molecularsem que os parâmetros estruturais dareferida molécula tenham sido usadospara elaborá-lo. Assim, um programa de modela-gem molecular deve ser capaz de ado-tar o princípio da
transferibilidade
, ouseja, reconhecer e transferir os parâ-
 A maioria dos programasde modelagem molecular écapaz de desenhar aestrutura molecular erealizar os cálculos deotimização geométrica eestudos de análiseconformacional
Figura 1: Representação do comprimentode ligação (d21 e d32) e ângulo de ligação(a321) definidos pelos átomos At1, At2 e At3.
Modelagem molecular
 
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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
metros embutidos no programa parauma nova molécula que apresente asmesmas características estruturais eeletrônicas das moléculas usadas paraconfeccionar o programa (mesmo tipode átomos, funções químicas, hibridi-zação molecular etc). A rotação entre ligações saturadas,como entre átomos de carbono, permi-te que uma única molécula adote diver-sas conformações. O estudo de aná-lise conformacional permite determinaras conformações de mínimo de ener-gia (confôrmeros). Estes confôrmerosindicam como os grupamentos funcio-nais estão orientados e, portanto, reve-lam aspectos relevantes de como amolécula pode interagir com um recep-tor específico, considerando que a con-formação mais estável deve estar emmaior número durante o processo deinteração com o receptor. Entretanto,devemos ressaltar que não existe umarelação entre a conformação maisestável e a conformação bioativa, poisa primeira pode sofrer mudanças nasua conformação original no momentoem que se aproxima do sítio receptor.Este estudo conformacional é realizadoconsiderando as rotações livres entredois átomos consecutivos que, por suavez, determinam um ângulo diedro,assinalando como devem estar orienta-dos os grupamentos adjacentes aestes dois átomos (Figura 2).
Métodos empregados na elaboraçãodos programas de modelagemmolecular
Um programa de modelagem mo-lecular permite a representação,visualização, manipulação e determi-nação de parâmetros geométricos(comprimento e ângulo de ligação) eeletrônicos (energia dos orbitais defronteira, momento de dipolo, potencialde ionização etc) de umamolécula isolada, além derealizar estudos em macro-moléculas (proteínas) e com-plexos droga–receptor. A grande maioria dosprogramas de modelagemmolecular é capaz de retratarentidades químicas com um alto graude precisão. Esta afirmação é oriundade estudos comparativos de pa-râmetros eletrônicos e geométricosobtidos experimentalmente. Os méto-dos mais empregados para a obten-ção de propriedades moleculares são:a mecânica molecular e os métodossemi-empíricos.
Mecânica molecular 
Mecânica molecular (MM) é um mé-todo que calcula a estrutura e a ener-gia das moléculas com base nosmovimentos dos núcleos. Os elétronsnão são considerados explicitamentemas, ao contrário, é assumido que elesencontrarão uma distribuição ótima,uma vez que as posições dos núcleossão conhecidas. Esta idéia é baseadana aproximação de Born-Oppenhei-mer. Esta aproximação estabelece queos núcleos são mais pesados e, por-tanto, movem-se mais lentamente doque os elétrons. Desta forma, os movi-mentos nucleares, as vibrações e asrotações po-dem ser estu-dadas separa-damente,admitindo queos elétrons mo-vem-se rapida-mente e ajus-tam-se aos movimentos do núcleo. Assim, pode-se admitir que a mecâ-nica molecular trata a molécula comouma coleção de esferas conectadaspor molas, onde as esferas represen-tam os núcleos e as molas represen-tam as ligações (Figura 3).O campo de força é usado para cal-cular a energia e a geometria de umamolécula. Ele é elaborado de formaque contenha uma coleção de diferen-tes tipos de átomos, parâmetros (paracomprimento e ângulos de ligação eetc.) e equações para calcular a ener-gia de uma molécula. Em um determi-nado campo de força, um dado ele-mento pode ter diferentes tipos de áto-mos. Por exemplo, o etilbenzeno con-tém átomos de carbono com hibri-dização sp
3
e átomos de carbono aro-mático (sp
2
). Os átomos de carbonocom hibridização sp
3
apresentam umageometria de ligação tetraédrica, en-quanto átomos de carbono aromáticotêm uma geometria trigonal (planar). O
Modelagem molecular
Figura 2: Representação do ângulo de diedro delimitados por quatro átomos consecu-tivos, assinalando diferentes valores de ângulo de diedro.Figura 3: Representação de uma moléculautilizando princípios de modelagem mole-cular onde as esferas são os átomos e amola representa a ligação entre eles.
Uma das dificuldades doestudo da modelagemmolecular é que não existeuma relação entre aconformação mais estável ea conformação bioativa
 
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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
comprimento de ligação entre osátomos de carbono (C-C) no grupo etildifere do comprimento C-C no grupofenila e o comprimento da ligação en-tre o átomo de carbono etila e o átomode carbono da fenila ligados direta-mente é diferente de todos os compri-mentos de ligação no etilbenzeno. Oscampos de força contêm parâmetrospara estes diferentes tipos de ligação. A energia total de uma molécula podeser dividida em várias partes denomi-nadas forças potenciais ou equaçõesde energia potencial. Estas forçaspotenciais são calculadas independen-temente e somadas para obter a ener-gia total da molécula. Exemplos deforças potenciais são as equações deenergias associadas com a deforma-ção do comprimento (s), ângulo deligação (a), ângulo de torsão (t), inte-rações de van der Waals (vdW) etc. Es-tas equações definem a superfície deenergia potencial de uma molécula.E
TOTAL
= E
s
+ E
a
+ E
t
+ E
vdW
(1)
Deformação no comprimento de ligação 
Se uma determinada ligação écomprimida ou estirada a energia sobe(Figura 4). Desta forma, o campo deforça é parametrizado com valores dedistância, por exemplo, para uma liga-ção C-C com hibridização sp
3
e odesvio destes valores acarreta um au-mento na energia da molécula
Deformação ângular 
 A função potencial para a deforma-ção angular (Figura 5) deve consideraros diferentes tipos de átomos e hibri-dização molecular. Assim, o campo deforça deve ser capaz de contemplarcasos especiais, como por exemplo ociclobutano.
Barreira de energia de rotações intramoleculares (ângulos de torsão) 
 A análise conformacional envolve arotação do ângulo de torsão
θ
que éformado por quatro átomos (A1, A2, A3e A4). Estas rotações intramolecularesexigem energia. Na Figura 6, o valorde ângulo de torsão
θ
é de 180° e posi-ciona os átomos A1 e A4 o mais dis-tante possível (conformação mais es-tável). Mudanças no ângulo de torsão
θ
ocasionam uma aproximação dosreferidos átomos provocando um au-mento de energia do sistema.
Interações de van der Waals 
O raio de van der Waals de um áto-mo é o seu tamanho efetivo. Quandodois átomos não ligados são aproxi-mados, a atração de van der Waalsentre eles aumenta (decréscimo naenergia). Quando a distância entre elesé igual à soma dos raios de van derWaals, a atração é máxima. Se os áto-mos são aproximados ainda mais,ocorre uma forte repulsão de van derWaals (Figura 7).
Métodos semi-empíricos 
Os métodos semi-empíricos sãobaseados no mesmo formalismo dosmétodos
 ab initio
, mas parte de seusparâmetros são ajustados a dadosexperimentais. A parametrização dosmétodos semi-empíricoscom dados experimentaisaumentou significativa-mente a acuracidade quí-mica e a velocidade dosmétodos de orbitais mo-leculares. O sucesso des-ta abordagem é indicadopor inúmeros estudos,cujos resultados de cál-culos de energia produzem variaçõesna faixa de 1,0kcal.mol
-1
em relaçãoaos dados experimentais. Os métodossemi-empíricos mais recentes são AM1(
 Austin Model 1
) e PM3 (
ParametricMethod 3
) contidos em diversos paco-tes de cálculos teóricos. Do ponto devista da estrutura das ligações hidro-gênio, importantes em sistemas bioló-gicos, o método PM3 tem apresentadoresultados mais próximos aos obtidosexperimentalmente e por cálculos
 ab initio
. As diversas aproximações semi-empíricas permitem evitar o cálculo deum grande número de integrais, o quepossibilita a aplicação destes métodosem sistemas com um número maior deátomos. Nestes métodos, os núcleossão assumidos em sucessivas posi-ções estacionárias, sobre as quais adistribuição espacial ótima dos elétronsé calculada pela resolução da equa-ção de Schrödinger. O processo érepetido até que a energia não maisvarie dentro de um limite escolhido, ouseja, até se alcançar um ponto esta-cionário da superfície de energia. Emum sistema no estado fundamental,isto significa que a geometria é tal queo calor de formação (
H
f
) é um mínimoirredutível (na verdade um mínimo irre-dutível local), ou seja, todas as suasconstantes de força são positivas; paraestados de transição, o sistema deveter exatamente uma constante de forçanegativa. Deste modo, tem-se tornadoprática comum nos trabalhos teóricosde qualidade a avaliação de todas assegundas derivadas (constantes deforça) da energia molecular em funçãodos parâmetros moleculares, para sedeterminar inequivocamente a nature-za dos pontos estacionários encontra-dos no processo de otimização dageometria molecular.
Modelagem molecular
Figura 4: Deformação no comprimento deligação.Figura 5: Deformação no ângulo de ligação.Figura 6: Ângulo de torsâo (
θ
) com um valor de 180°.Figura 7: Interações de van der Waals.

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