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Química - Cadernos Temáticos - Química Inorgânica

Química - Cadernos Temáticos - Química Inorgânica

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CADERNOS TEMÁTICOS DE QUÍMICA NOVA NA ESCOLA
N° 6 – JULHO 2005
 A Química Inorgânica na Química Medicinal
     L
L
Introdução
M
uitos metais têm um papelimportante nos sistemas vi-vos, uma vez que se ligam einteragem com moléculas biológicastais como proteínas e o ADN, eapresentam afinidade por moléculascruciais para a vida, como a deoxigênio, O
2
, ou a deóxido nítrico, NO.Sendo assim, a evo-lução natural incor-porou os metais àsfunções essenciais àvida. Sabemos que otransporte de oxigê-nio e de elétrons éfeito respectivamente pelo ferro da he-moglobina e dos citocromos, que ozinco exerce função estrutural impor-tante, e que minerais contendo cálciosão constituintes dos ossos.Se a natureza usa os metais emsistemas biológicos, surge a pergun-ta: seria possível empregá-los comomedicamentos? Ainda que a elucidação dos meca-nismos de ação dos metais no orga-nismo seja relativamente recente, seuuso em Medicina vem sendo pratica-do há aproximadamente 5000 anos.De fato, os egípcios usavam cobrepara esterilizar a água 3000 anos an-tes de Cristo, e o ouro era empregadona fabricação de medicamentos na Arábia e na China há 3500 anos, maisem razão da natureza preciosa dometal do que de suas propriedadesmedicinais, pois se acreditava que ummetal nobre deveria trazer benefíciosao organismo. Medicamentos con-tendo ferro eramusados no Egito1500 anos antes deCristo e já no séculodezesseis o médicosuíço TheophrastusParacelsus (1493-1541, Figura 1) de-senvolvia e usavamedicamentos à base de mercúrio.No entanto, somente nos últimoscem anos as propriedades medicinaisde compostos inorgânicos começa-ram a ser investigadas de forma racio-nal, com o emprego de compostosde ouro no tratamento da tuberculose,dos antimoniais para o tratamento deleishmaniose e de compostos à basede arsênio para o tratamento da sífilis. A Química Inorgânica Medicinalem sua forma atual teve suas origensnos trabalhos de Paul Ehrlich, prêmioNobel em Medicina e Fisiologia em1908 (Figura 2) e Alfred Werner,prêmio Nobel de Química em 1913,o primeiro a ser conferido a um quí-mico inorgânico (Figura 3). Ehrlich foio fundador da quimioterapia e intro-duziu as primeiras idéias sobre rela-ções estrutura-atividade e o conceito
Heloisa Beraldo
Sabemos que a Química Orgânica tem feito inúmeras contribuições para a Medicina, através da descoberta deprincípios ativos, do planejamento e da síntese de fármacos. No entanto, a Química Inorgânica tem igualmente papelimportante, tanto na clínica quanto na pesquisa e no desenvolvimento de novos medicamentos, como veremosneste Caderno Temático. Mostramos aqui algumas possibilidades de intervenção da Química Inorgânica na QuímicaMedicinal, através de exemplos de compostos inorgânicos em uso clínico ou que estão sob investigação, bem comode compostos orgânicos cujo mecanismo de ação envolve a interação com um metal.Química Medicinal, Química Inorgânica
Todas as substâncias são venenos. O que diferencia um medicamento de um veneno é a dose 
 TheophrastusParacelsus(1493-1541)
Figura 1: Theophrastus Paracelsus (1493-1541), que usava medicamentos à basede mercúrio (cedida por Edgar Fahs SmithCollection, University of Pennsylvania Li-brary).
 
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CADERNOS TEMÁTICOS DE QUÍMICA NOVA NA ESCOLA
N° 6 – JULHO 2005
 A Química Inorgânica na Química Medicinal
de índice terapêutico. Fez ainda usode complexos metálicos, em especialos de arsênio, na preparação dedrogas para o tratamento da sífilis. Éinteressante notar que os primeirosestudos relacionando a estrutura àatividade foram feitos por Ehrlich paraesses compostos inorgânicos dearsênio. Werner é considerado o paida Química de Coordenação pelodesenvolvimento de sua teoria paraexplicar a estrutura e a ligação quími-ca nos complexos metálicos.
A importância da descoberta daspropriedades antitumorais do “cisplatina” 
No entanto, apesar da grande im-portância dos trabalhos de Ehrlich eWerner, a Química Medicinal dedicava-se principalmente ao estudo de com-postos orgânicos e produtos naturaisaté a descoberta, feita pelo físicoBarnett Rosemberg (Figura 4) em 1965,das propriedades antitumorais do
cis
[(diaminodicloro)platina(II)],
cis
[Pt(NH
3
)
2
Cl
2
], o chamado “cispla-tina”. O composto, que já era conhe-cido desde o final do século XIX, é umarquétipo de droga inorgânica, poisnão contém um só átomo de carbono. As investigações sobre o cisplatinaconstituem talvez o maior sucesso daQuímica Inorgânica Medicinal, uma vezque a partir do uso clínico do compos-to, em 1978, o número de mortes dehomens por tumor de testículo diminuiucerca de 80%.Desde então, houve um grande in-teresse por complexos metálicos comopossíveis agentes terapêuticos, einiciou-se uma nova era de busca porcompostos metálicos com proprie-dades farmacológicas, investigação demecanismos de ação e tentativas demelhorar a atividade. O interesse nasaplicações da Química Inorgânica emMedicina continua a crescer, com aprocura por novos alvos e novas opor-tunidades de intervenção da Químicade Coordenação na Química Medici-nal.
Aplicações da Química Inorgânicaem Medicina
Nesse sentido, podemos subdivi-dir as aplicações da Química Inorgâ-nica em Medicina em duas catego-rias: a dos compostos orgânicos queagem através da coordenação a me-tais livres ou ligados a proteínas den-tro do organismo, e a das drogas oucompostos usados em diagnósticos,que já contêm metais, como os anti-tumorais de platina, os antimoniaisusados contra leishmania, antiartrí-ticos contendo ouro ou compostosmetálicos usados em diagnósticopara detecção e imagem.Compostos orgânicos podem serusados como agentes quelantes parao tratamento de excesso de íonsmetálicos, seja devido à intoxicaçãopor metais exógenos (como porexemplo na intoxicação por chumbo),seja por defeitos metabólicos quelevam ao excesso de metais endóge-nos, como na doença de Wilson (ex-cesso de cobre) ou na talassemia(excesso de ferro). O tratamento con-siste na administração de agentesquelantes orgânicos, os quais devemcumprir requisitos adequados deespecificidade, farmacocinética emetabolismo.Metaloproteínas constituem alvosinteressantes para drogas orgânicas,que podem coordenar-se aos metaisno sítio ativo, inibindo a ação enzimá-tica. Uma estratégia no desenho denovos fármacos é o desenvolvimentode análogos do substrato, que se li-gam competitivamente ao metal nosítio ativo. Essa estratégia tem sidousada no desenho de drogas para otratamento da AIDS e do câncer, emque se procura inibir sítios de meta-loproteínas contendo zinco. Um outroexemplo seria o de drogas usadascomo agentes anti-hipertensivos, eque agem coordenando-se ao zincopresente na estrutura da enzima con-versora da angiotensina (ECA), envol-vida na regulação da pressão arterial. A coordenação aos cátions me-tálicos pode alterar significativamenteo perfil fisiológico das drogas. De fato,a lipofilia modifica-se pela combi-nação metal-droga, o complexo pode
Figura 2: Paul Ehrlich (1854-1915), prêmioNobel de Medicina e Fisiologia, 1908 (ce-dida por The Nobel Foundation).Figura 3: Alfred Werner (1866-1919), prê-mio Nobel de Química, 1913 (cedida porThe Nobel Foundation).Figura 4: Barnett Rosenberg (1926-) (ce-dida por Technion - Israel Institute of Tech-nology).

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