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Química - Cadernos Temáticos - Quiralidade

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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
Introdução
U
m dos assuntos mais fasci-nantes para um estudante oualguém interessado na área demedicamentos é saber como umasubstância química, utilizada comofármaco, exerce a sua atividade dentrodo nosso corpo. A resposta a essaquestão nem sempre é muito simplese envolve estudos de elevada comple-xidade e custo.Entre os fármacos à venda nas far-mácias do nosso país, existem algunsque apresentam uma particularidade emsua estrutura, que é de fundamentalimportância para a atividade biológica. Alguns desses fármacos são qui-rais ou têm quiralidade, ou seja, têmem sua estrutura um ou mais átomos(na maioria das vezes carbono) quetêm a sua orientação tridimensionalmuito bem definida. A modificaçãodessa orientação pode levar à diminui-ção do efeito biológico, à sua totalsupressão ou ao aparecimento de umefeito biológico adverso.Convém deixar claro que a quirali-dade não é condição para que umasubstância apresente efeito farmaco-lógico, entretanto se a estrutura tiverum centro quiral é importante saberqual a orientação espacial responsável
Fernando A.S. Coelho
Nesse artigo discutimos a relação da quiralidade com o efeito farmacológico dos fármacos. Apresentamostambém a forma de interação desses fármacos em um organismo animal (biofase) e as respostas biológicasassociadas a essa interação. Para facilitar a compreensão do assunto, definiremos alguns conceitos básicos deestereoquímica e em seguida os aplicaremos às moléculas de alguns fármacos. Para finalizar, mostramos algunsmétodos de preparação de fármacos com centros assimétricos em sua estrutura vendidos em farmácias brasileiras.fármacos, quiralidade, síntese assimétrica, ibuprofeno, captopril
pela atividade.Cabe ressaltar que as legislaçõesbrasileira e mundial, na área farmacêu-tica, têm estabelecido limites à vendade fármacos cujas estruturas apresen-tem quiralidade. Nesses casos, primei-ro é necessário saber qual orientaçãotridimensional do centro quiral é res-ponsável pela atividade farmacológica.Esse conhecimento determinará comoo fármaco deverá ser consumido pelopúblico.Nesse aspecto, métodos químicosque permitam o con-trole da orientação tri-dimensional do cen-tro quiral, no mo-mento em que o fár-maco esteja sendoproduzido, são de ex-trema importância. Éaí que a síntese assi-métrica, que é a reu-nião de estratégias emétodos químicosque permitem efetuaro controle tridimensional de um deter-minado centro quiral, mostra sua im-portância.Como o tema a ser tratado é de ra-zoável complexidade, começaremospor definir alguns conceitos de estereo-química (quiralidade, centro assimétri-co, configuração absoluta). Em um se-gundo momento esses conceitos se-rão utilizados para explicar a interaçãode fármacos quirais com o nosso cor-po (biofase). Finalmente, discutiremosas metodologias para a preparação defármacos que têm centros quirais, queé a síntese assimétrica.
Assimetria molecular
 Alguns seres humanos têm a capa-cidade de observar fatos corriqueirose extrair deles conclu-sões que representamsaltos gigantescos noconhecimento científicoda humanidade. Umadessas pessoas foi ocientista francês LouisPasteur, que deu contri-buições significativasem vários campos doconhecimento huma-no, tais como biologia,microbiologia e quími-ca.Uma das observações feitas porPasteur estava relacionada à forma eàs propriedades ópticas de duas subs-tâncias isoladas do tártaro que sedepositava nos barris, no processo de
Quiralidade
Fármacos quirais têm emsua estrutura um ou maisátomos com orientaçãotridimensional muito bemdefinida. A modificaçãodessa orientação podelevar à diminuição doefeito biológico, à sua totalsupressão ou aoaparecimento de um efeitobiológico adverso
 
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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
envelhecimento do vinho. Uma dessassubstâncias, conhecida como ácidotartárico (Figura 1) tinha a capacidade,quando dissolvida em água, de rodaro plano da luz polarizada para o ladodireito. Por convenção, ficou conhecidocomo (+)-ácido tartárico. A outra substância conhecida comoácido paratartárico ou racêmico (do la-tim
 racemus
= cacho de uva), eraestruturalmente idêntica ao ácido tartá-rico, mas não desviava o plano da luzpolarizada. Pasteur notou que essasubstância cristalizava quando reagiacom amônia, formando cristais queeram estruturalmente diferentes um dooutro (Figura 2).Munido de muita paciência, de umalupa e uma pinça, Pasteur separou oscristais um a um, e os agrupou em doismontes (Sheldon, 1993). Os cristais deum dos montes eram semelhantes aoscristais do ácido (+)-tartárico e desvia-vam o plano da luz polarizada para olado direito, quando em solução. Oscristais do outro monte desviavam oplano da luz polarizada para o ladoesquerdo.O intrigante nessa observação erao fato de que as inclinações dos des-vios terem exatamente o mesmo valor,só se diferenciando nas orientações. Assim, uma solução desviava o planoda luz polarizada para a direita e a outradesviava para a esquerda. Outro fatoimportante é que as duas substânciastinham exatamente as mesmas pro-priedades físicas (ponto de fusão, pon-to de ebulição etc). A única diferençaentre elas era o comportamento diantede um feixe de luz polarizada.Pasteur chamou de
 racemato
amistura inicial das duas substânciasem partes iguais, que não desvia oplano da luz polarizada. Essas obser-vações estabeleceram as bases parao surgimento da moderna estereoquí-feitas por van’t Hoff.Essas reflexões e sugestões abri-ram o caminho para o nosso estágioatual de compreensão de como um fár-maco com um carbono quiral exerce asua ação no interior do nosso corpo.
Princípios de estereoquímica
 A química orgânica trata da relaçãoexistente entre a estrutura molecular eas propriedades físicas de moléculasde carbono. A parte da química orgâ-nica que trata da estrutura em trêsdimensões é chamada de ‘estereoquí-mica’. Um aspecto importante da este-reoquímica é a existência do estereoi-somerismo.Estruturas isoméricas (do grego
 iso- méres
= partes iguais) que diferementre si unicamente pelo arranjo tridi-mensional dos seus substituintes sãochamadas de estereoisômeros. A ocorrência de assimetria (ousimetria) é uma importante caracterís-tica de figuras geométricas que têmduas ou três dimensões. Por exemplo,no alfabeto existem letras que são si-métricas e outras não-simétricas emduas dimensões. Se considerarmos aletra R e a refletirmos no espelho, vere-mos a imagem mostrada na Figura 5.Se simplesmente dobrarmos a fo-mica, que é a parte daquímica orgânica que sededica a estudar as mo-léculas em três dimen-sões.Tentando estabeleceruma relação entre o des-vio do plano da luz pola-rizada e o arranjo espa-cial das moléculas decarbono, Pasteur sugeriuque os substituintes aoredor do átomo de car-bono deveriam ter prova-velmente um arranjo tetraédrico (Figu-ra3).Entretanto, essa sugestão não ga-nhou muito crédito junto à comunidadecientifica da época, e acabou caindono esquecimento.Tentando solucionar essa questão,dois químicos, van’t Hoff (1874) e le Bel(1874), em trabalhos independentes,deram continuidade às idéias de outroquímico, chamado Kekulé, e propuse-ram que os quatro substituintes do car-bono se orientam no espaço, cada umocupando um vértice de um tetraedro,com o carbono no centro. Esse arran-jo permitiria a existência de moléculasque teriam como única diferença entreelas, a orientação dos seus substi-tuintes no espaço.Se tivéssemos ao redor do carbonoquatro substituintes diferentes, entretodos os arranjos possíveis, somentedois e não mais que dois tetraedrosseriam diferentes entre si. Um dessestetraedros é a imagem refletida noespelho do outro, sendo impossívelfazer coincidir todos os substituintes,se uma estrutura for sobreposta à outra(Figura 4).Na verdade, essa proposta de van’tHoff evidenciou a existência de duasestruturas espaciais diferentes para amesma substância. Segundo van’tHoff, a existência de atividade ópticaestava ligada à presença de um car-bono assimétrico na molécula (Figura4). A presença de quatro substituintesdiferentes entre si e ligados ao carbonoé condição suficiente, mas não a única,para haver assimetria em uma molé-cula. Dois meses mais tarde, le Bel fezpropostas muito próximas daquelas
Quiralidade
Figura 1: Estrutura do ácido (+)-tartárico.Figura 2: Cristais do sal de amônia de ácido tartáricoseparados.Figura 3: Possível arranjo tetraédrico dasmoléculas de carbono.
 
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Cadernos Temáticos de Química Nova na EscolaN° 3 Maio 2001
lha de papel, será possível sobrepor aimagem especular da letra R sobre ooriginal, ou seja, os R’s são sobre-poníveis.Vamos tentar tratar o assunto atra-vés de uma estrutura com que todosnós estamos bem familiarizados, asnossas mãos. Na Figura 6 vemos arepresentação da mão humana e desua imagem especular (Kalsi, 1990).Se prestarmos atenção na figuraacima, veremos que a imagem espe-cular da mão não pode ser sobrepostaà mão original. Este é um dos exem-plos mais simples de assimetria.
O que é quiralidade?
Quiralidade é um atributo geomé-trico, e diz-se que um objeto que nãopode ser sobreposto à sua imagemespecular é quiral, enquanto que umobjeto aquiral é aquele em que a suaimagem especular pode ser sobre-posta ao objeto original. Existem váriosobjetos quirais, tais como as mãos (verFigura 6), conchas marinhas etc. Essapropriedade também é exibida pormoléculas orgânicas (Allinger, 1983).Uma molécula é quiral quando asua imagem especular não puder sersobreposta à molécula original. Sehouver possibilidade de sobreposiçãoentre uma molécula e sua imagemespecular ela é aquiral.Um centro assimétrico é aquele noqual os substituintes ligados a ele sãodiferentes entre si (Figura 8). Uma outraforma de representação que vale a pe-na ressaltar é a B, mostrada na Figura8. Se imaginarmos um plano que con-tém os grupamentos CH
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e H, a linhacheia indica que o grupamento CO
2
Hestá na frente do plano e a linha trace-jada indica que o grupamento Cl estána parte de trás desse plano imagi-nário.
Enantiômeros
O tipo mais comum de uma molé-cula quiral contém um carbono tetraé-drico, no qual estão liga-dos quatro diferentesgrupamentos. O átomode carbono é o centroestereogênico ou assi-métrico da molécula.Uma molécula dessetipo pode existir em doisarranjos espaciais dife-rentes, que são estereoi-sômeros um do outro. As duas estruturas, en-tretanto, não podem sersobrepostas, já que umaé a imagem especularda outra. Esses tipos deestereoisômeros sãochamados de enantiô-meros (do grego,
enan-tio
= opostos) A única diferençaque esses enantiôme-ros apresentam é apropriedade de desviaro plano da luz polariza-da, quando uma solução de cada umdeles é submetida a um equipamentochamado polarímetro. Todas as demaispropriedades físicas são iguais.
Atividade óptica
Uma onda de luz viaja no espaço
Quiralidade
Figura 4: Os dois arranjos espaciais possíveis dos substituintes do ácido lático.Figura 5: A letra R e a sua imagem noespelho.Figura 6: Imagem especular da mãohumana.Figura 7: Representação de uma molécula quiral e outraaquiral.

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