Inibição Letal do Ciclo de Krebs

LEONEL ISSA NETO

PEDRO ROCHA KALLUF
MÔNICA DIAS MENEZES
NÁDIA JANDIRA TEIXEIRA PINTO
 Caso Bioquímico

  No dia 24 de janeiro de 2004, os tratadores do Zoológico

de São Paulo perceberam que o chimpanzé Tony
prostrou-se em lenta agonia. Exames demonstraram
depressão cardíaca e respiratória e sinais neurotóxicos
com depressão, descoordenação motora e crises
convulsivas. Após intensa agonia o chimpanzé faleceu.
Seria uma fatalidade, uma morte a mais nas estatísticas,
se não ocorressem mais 72 mortes naquele semestre.
Exames laboratoriais descartaram várias teses: das
aflatoxinas, carbamatos, raticidas, da água contaminada
e dos próprios alimentos. As amostras deram positivas
para monofluoracetato de sódio - substância usada para
envenenar os animais.
  O fluoracetato é convertido em flúor-acetil-Coa em
uma reação catalisada pela enzima acetato
tioquinase.
acetato
tioquinase
F-CH₂COO- + CoA-SH + ATP F-CH2CO-S-CoA + AMP + PPi
  O flúor-acetil-CoA reage com o oxalacetato para,
finalmente, produzir fluorcitrato, em uma reação
catalisada pela enzima citrato sintase, a mesma
enzima que catalisa a reação do oxalacetato com
acetil-CoA para produzir citrato no ciclo de Krebs.
  O fluorcitrato compete com o citrato pelo sítio
ativo da enzima aconitase, interrompendo o ciclo.
  Ocorre uma diminuição nas concentrações dos
intermediários do ciclo, exceto do citrato, que tem
sua concentração aumentada.
  O citrato e o fluorcitrato são inibidores da PFK-1
(fosfofrutoquinase), enzima regulatória da
glicólise.
 Cetoácidos

  Os cetoácidos, particularmente α-cetoglutarato e

oxalacetato, servem como precursores de
aminoácidos.
  O α-cetoglutarato mantém elevado o nível de
glutamato, importante neurotransmissor excitatório,
por meio de um processo de transaminação.
 Consumo de O2

  Com a interrupção do ciclo de Krebs, não há

liberação de elétrons na forma de NADH nem
FADH2. Sendo assim, não há cadeia respiratória e o
consumo de O2, o aceptor final de elétrons na cadeia,
diminui consideravelmente.
 Fosforilação ao nível do substrato

  Com a inibição do ciclo de Krebs pelo fluorcitrato, a

fosforilação ao nível do substrato diminui. Essa
inibição do ciclo interrompe diretamente a síntese de
GTP e indiretamente a produção de ATP na glicólise.
PFK-1
 Reposição e consumo do oxalacetato

  Reações que repõem o oxalacetato:

piruvato

carboxilase
piruvato + HCO3- + ATP oxalacetato + ADP + Pi
PEP

carboxiquinase
fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP oxalacetato + GTP
   Reações que reduzem a concentração de
oxalacetato:
PEP

carboxiquinase
oxalacetato + GTP fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
aspartato

oxalacetato + glutamato aminotransferase
aspartato + α-cetoglutarato
 Carbonos do AcetilCoA

  Após administração de acetil-CoA marcado

radioativamente nos dois átomos de carbono, todos
os compostos intermediários estariam marcados na
1ª volta do ciclo de Krebs.
  A partir da 2ª volta, os carbonos marcados
radioativamente são liberados na forma de CO2.
A aconitase se liga ao citrato de maneira
assimétrica, sempre na parte da molécula
derivada do oxalacetato, preservando a
parte proveniente do Acetil-Coa.
 Bibliografia

  Devlin, Thomas M., Manual de Bioquímica com

Correlações Químicas. Edgard Blücher, 2007.
  Lehninger, Albert L., Principles of Biochemistry. Worth
Publishers, 1993.
  Montgomery, Rex. Bioquímica, Abordagem Dirigida por
Casos. Artes Médicas, 1994
  Stryer, Lubert. Bioqúimica. Guanabara Koogan, 1996.