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Introducción
El dolor y la debilidad musculares son motivos de consulta
que resultan de muchas causas diferentes. La caracterización de
esas causas y el llegar al diagnóstico de miopatía inflamatoria
idiopática (MII) requiere de un enfoque combinado que incluye
estudios clínicos, bioquímicos, histológicos, electrofisiológicos,
inmunológicos y algunas ocasiones moleculares.
Epidemiología
Las MII son muy raras. La incidencia es de 5 a 10 casos por
millón de habitantes por año en EUA. Son más comunes en la
mujer que en el hombre (2 a 4:1). Tienen dos picos de
frecuencia: uno en la niñez y otro en la quinta década de la vida.
Fuera de los hospitales de concentración de casos se puede
observar una forma más leve que la que se ve en los centros
donde se estudian los casos más difíciles.
Etiología
Las causas son desconocidas pero se piensa que involucran
algún desencadenante, posiblemente ambiental que actúa sobre
un fondo de susceptibilidad genética inherente para causar una
respuesta inmune que perpetúa la enfermedad.
a) Los factores genéticos predisponentes para las MII
incluyen a los HLA-DR3, DRw52 y Dqa4. Sin embargo, os
marcadores HLA parecen diferir en los diferentes grupos de
autoanticuerpos. Se han obtenido más evidencias de la
importancia de la susceptibilidad genética a partir de los raros
casos de gemelos monocigóticos, hermanos y otros miembros de
la familia con miositis, quienes incluso pueden compartir un
grupo clínico común y una respuesta de autoanticuerpos
miositis-específica.
b) Los factores ambientales de interés incluyen a los
picornavirus, para los cuales hay datos de apoyo serológicos,
ultraestructurales, de modelos animales y de hibridización
molecular (esto último no confirmado) y a los retrovirus,
principalmente HIV y HTLV-I. Los diferentes patrones
estacionales de aparición de miositis en diferentes grupos de
autoanticuerpos también sugieren influencias ambientales
importantes y que puede ser benéfico hacer subtipos de
pacientes con el fin de aislar y definir agentes etiológicos
distintos.
Patogénesis
Existen múltiples líneas de evidencia que sugieren que los
mecanismos de inmunidad celular y humoral juegan un papel
importante en la patogenia de las MII. La polimiositis y la
miositis de cuerpos de inclusión se caracterizan por proporciones
más altas de células T activadas en la circulación sistémica y
dentro de las fibras musculares en la biopsia que las que se ven
en la dermatomiositis, que, en contraste tiene en sus músculos
pérdida temprana de capilares con más cambios endoteliales
vasculares y depósito de complemento. Es decir en la polimiositis
y en la miositis de cuerpos de inclusión la inmunidad que
predomina es la celular, mientras que en la dermatomiositis
predomina la humoral. No está claro si los autoanticuerpos
miositis-específicos juegan algún papel patógeno, pero se
pueden detectar meses antes de la aparición de la miositis,
parecen ser inducidos y perpetuados por epítopes
conformacionales en los autoantígenos humanos hacia los que se
dirigen y varían en su título con la actividad de la enfermedad.
Cuadro clínico
Las miopatías inflamatorias idiopáticas son un grupo de
síndromes heterogéneos, raros pero que se han ido reconociendo
cada vez más frecuentemente que comparten como signo común
la inflamación crónica del músculo. La naturaleza generalizada
de éstos síndromes puede confundir el diagnóstico, complicar el
tratamiento y contribuir a la morbilidad y a la alta mortalidad de
algunos subtipos de pacientes.
En las MII la inflamación crónica de músculo da lugar a las
manifestaciones clínicas más importantes como son la debilidad
muscular, la sensibilidad muscular a la palpación ocasionalmente
con dolor y finalmente atrofia y fibrosis muscular, especialmente
pero no exclusivamente en músculo esquelético.
Las miopatías pueden producir diferentes patrones de
debilidad muscular, por lo que este problema no siempre es
reconocido con facilidad:
1)Debilidad fija: Los pacientes generalmente están bien,
pero no pueden realizar ciertas actividades específicas, tales
como levantar objetos sobre su cabeza o subir escaleras.
2)Fatiga prematura: tolerancia baja al ejercicio,
frecuentemente expresada como “falta de energía”.
3)Problemas con la relajación muscular: dolor y calambres
post-ejercicio.
El tiempo de instalación de la debilidad muscular puede ser
una clave importante para determinar la causa, patogenia y
curso de la enfermedad. Así, una aparición rápida augura
frecuentemente un curso muy grave. Una aparición insidiosa
frecuentemente tiene un curso lento pero más inexorable. Sin
embargo para la mayoría de los pacientes la debilidad puede
medirse en meses. La debilidad usualmente avanza gradual y
progresivamente. Las piernas son casi siempre afectadas
primero y en forma más notable. El paciente tiene dificultad para
sentarse y pararse de una silla, entrar y salir de un automóvil y
subir escaleras. Posteriormente se agrega dificultad para
levantar objetos, particularmente por arriba de los hombros así
como para peinarse. En los casos graves hay dificultad par
levantar la cabeza de la almohada. La dificultad para deglutir, la
regurgitación e incluso la aspiración puede ocurrir en las fases
tardías de la enfermedad gradual. Si se les pregunta, muchas
personas refieren un cambio en la voz. Aunque no ocurren en
todas las personas, la sensibilidad y el dolor muscular pueden
ser muy notables. La atrofia muscular es muy rara en casos
tempranos de la enfermedad. Los músculos faciales y
extraoculares se involucran en forma excepcional. Fuera de la
miositis de cuerpos de inclusión, la musculatura distal de las
extremidades no se afecta.
Los signos sistémicos pueden ser el motivo de consulta y
predominar en el cuadro clínico, incluyen cinco categorías:
1)Generales: fatiga, fiebre, pérdida de peso. 2)Cardíacas:
cardiomiopatía, cor pulmonale, alteraciones de la conducción,
insuficiencia derecha o izquierda. 3)Pulmonares: Fibrosis
intersticial difusa, atelectasias localizadas, hipoxemia, tos seca,
aspiración, 4)Gastrointestinales: Disfagia, reflujo
gastroesofágico, vaciamiento gástrico retardado, movilidad
intestinal disminuída, 5)Endocrinas: Tiroiditis, hipotiroidismo,
hipertiroidismo.
Aunque la enfermedad casi siempre se presenta como
debilidad, algunas veces se presenta como un exantema, o con
alguno de los signos sistémicos mencionados, con otros signos
de una enfermedad de tejido conjuntivo tales como artritis,
fenómeno de Raynaud o escleroderma, o con síntomas de una
neoplasia maligna.
La miositis de cuerpos de inclusión (MCI) es una entidad
descrita recientemente que afecta primariamente varones de
edad avanzada con instalación y progresión insidiosas, debilidad
muscular y atrofia más distal y asimétrica, poca participación
extramuscular, signos neuropáticos frecuentes, vacuolas en las
miofibras y pobre respuesta al tratamiento.
Los exantemas diferencian a la dermatomiositis de las otras
miopatías, aunque también pueden existir en los síndromes de
sobreposición y en la Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo
(EMTC).
Hay tres tipos de afección cutánea en la dermatomiositis:
1)Eritema en heliotropo: llamado así porque semeja el color
de la flor de heliotropo, hay una coloración azul violácea del
párpado superior, justamente a lo largo del borde anterior, se
aprecia mejor con los ojos cerrados (del paciente…).
Clasificación
Se ha basado tradicionalmente en parámetros clínicos, pero
hay datos que sugieren que el dividir a los pacientes con base a
ciertos autoanticuerpos resulta en grupos homogéneos útiles,
con diferentes signos epidemiológicos, clínicos, inmunogenéticos
y pronósticos.
a) Grupos clínicos
Los pacientes con MII se pueden dividir en grupos clínicos:
1)Polimiositis primaria idiopática (PM)
2)Dermatomiositis (DM)
3)Miositis asociada con otras enfermedades del tejido
conjuntivo (miositis en sobreposición)
4)Miositis asociada a cáncer
5)Miositis juvenil
6)Miositis de cuerpos de inclusión (MCI).
b)Grupos serológicos
Los autoanticuerpos a antígenos nucleares o citoplásmicos
se encuentran presentes en el 80 a 90% de pacientes con MII y
ayudan a distinguirlos de otras miopatías en las que los
autoanticuerpos son mucho menos frecuentes. Aunque los
anticuerpos antinucleares (AAN) son inespecíficos, son los más
frecuentemente vistos en las MII y se ven en el 50 a 90% de los
pacientes. Cerca de un tercio tienen un autoanticuerpo específico
de miositis (MSA), los cuales solo se ven en las MII y están
frecuentemente dirigidos hacia e inhiben la función de
componentes involucrados en eventos traslacionales (de síntesis
proteica).
1- Anti-aminoacil-tRNA sintetasa (antisintetasa). Incluye
cinco autoanticuerpos y se consideran juntos porque
tienen presentación clínica similar, aquí se encuentran el
anti-Jo 1, PL-7, PL-12. Tienen una incidencia alta de
enfermedad pulmonar intersticial, poliartritis simétrica,
fiebre, manos de maquinista y fenómeno de Raynaud
(síndrome antisintetasa), HLA-DR3 y –DRw52, una
presentación aguda, más frecuente en la primera mitad
del año calendario, una respuesta moderadamente buena
a la terapia pero una reactivación al destete y un
pronóstico malo debido a los eventos cardiopulmonares
frecuentemente fatales.
2- Anti-péptido de reconocimiento de señal (anti-SRP).
Estos pacientes tienen frecuentemente una miositis de
aparición muy aguda y grave en el otoño (especialmente
en Noviembre) con una incidencia alta de cardiopatía y
mialgias, HLA-DR5 y –DRw52, poca respuesta al
tratamiento y pronóstico pésimo.
3- Anti-Mi2. Estos pacientes tienen dermatomiositis clásica
con una incidencia elevada de pápulas de Gottron,
eritema en la V del escote, hombros, parte superior de la
espalda, sobrecrecimiento cuticular, HLA-DR7 y DRw53 y
una respuesta relativamente buena al tratamiento y
buen pronóstico.
Miositis y malignidad
El mecanismo de producción de cáncer en la miositis se
desconoce. Cuando el diagnóstico de miositis por cáncer se hace
en forma concomitante, los tumores ya se evidencian
clínicamente. Tomando en cuenta que una búsqueda completa de
tumor es incómodamente invasiva, potencialmente riesgosa, es
cara y es posible que aunque tenga éxito no prolongue la vida,
podemos decir que un paciente nuevo que tiene una MII merece
un exámen físico cuidadoso y compulsivo incluyendo sangre
oculta en heces, tele de tórax y seguimiento agresivo de
cualquier anormalidad encontrada, pero no una búsqueda ciega.
Criterios diagnósticos
El diagnóstico se basa en la exclusión de muchos
“imitadores” de miositis y en llenar los criterios establecidos de
Bohan y Peter de 1975:
1)Exantemas característicos de dermatomiositis
2)Debilidad muscular proximal
3)Niveles séricos elevados de enzimas asociadas a músculo
4)Electromiografía miopática y
5)Degeneración y regeneración de las miofibras con
infiltrado mononuclear en la biopsia muscular.
Laboratorio
Los resultados de la mayoría de los exámenes de
laboratorio son normales, con la excepción de la elevación en los
niveles séricos de las enzimas asociadas a músculo
(Creatinfosfocinasa, Aldolasa, Deshidrogenasa láctica y
Transaminasa glutámico-oxalacética). Los niveles de mioglobina
y creatina pueden estar elevados y la mioglobinuria quedar
enmascarada como hemoglobinuria.
La electromiografía (EMG) y la velocidad de conducción
nerviosa son útiles para establecer el diagnóstico y excluír
enfermedades musculares por denervación. Los hallazgos
característicos son: 1)potenciales de unidad motora polifásicos,
de duración corta, de amplitud pequeña; 2)fibrilaciones
espontáneas, ondas de espiga positiva en reposo e irritabilidad
incrementada; 3)descargas repetitivas, de alta frecuencia,
bizarras; y 4)ausencia de neuropatía.
Hallazgos de biopsia
Una biopsia de músculo esquelético es frecuentemente el
exámen definitivo, no tan solo para confirmar el diagnóstico sino
para excluir otras enfermedades neuromusculares. La biopsia se
prefiere de un músculo que no sea ni el más débil ni el mas
fuerte y tomarla del centro del músculo, lejos de las uniones
miotendinosas, se toman dos piezas adyacentes en el sitio de la
biopsia (debido a la naturaleza moteada de la inflamación), los
sitios anatómicos seleccionados son el cuadríceps debido a su
fácil acceso y participación frecuente. No deben tomarse de sitios
con traumatismo reciente (inyección intramuscular, o inserción
de agujas de electromiografía), por lo menos hasta después de
un mes, la otra opción es hacer la biopsia contralateral a la EMG.
Se recomienda fijar la biopsia muscular en formol mientras está
en la pinza de ojos con que se sujetó para cortar, con el fin de
que las fibras no se retraigan ni se distorsionen.
Aunque el sello histológico de las MII es la inflamación
crónica por linfocitos y macrófagos, la distribución es diferente
en DM y PM. Así, en la DM los infiltrados inflamatorios tienden a
ser perivasculares y en los tabiques y alrededor mas que dentro
de los fascículos y atrofia perifascicular. En la PM los infiltrados
son intrafasciculares y no hay atrofia perifascicular.
Tratamiento
Las MII son heterogéneas y sin duda diferentes
enfermedades clínicamente similares pero etiológica y
patogénicamente deferentes van a responder en forma diferente
al tratamiento.
Los corticosteroides son el tratamiento de primera elección,
hay varios factores importantes para lograr una respuesta
adecuada a los corticosteroides además del grupo clínico del
paciente y en esta están: 1)lo adecuado de la dosis inicial (por lo
menos 1 mg/Kg/día), 2)continuación de la misma dosis alta
inicial hasta que se normalice la CPK, lo cual corresponde a 2 a 4
semanas despues del inicio y 3)una velocidad baja de
disminución en la dosis de prednisona, en promedio 10 mg/mes
(alrededor del 25% de la dosis existente por mes) desde la
primera reducción hasta que se alcance la dosis de
mantenimiento que será de 5 a 10 mg por día o 10 a 20 mg en
días alternos, posteriormente se podrá disminuir
cuidadosamente hasta 0 de prednisona. Desde el inicio la dosis
puede ser administrada una vez cada 24 horas por la mañana.
Aunque el papel de los bolos de esteroides y el tratamiento en
días alternos no está claro, una manera de pasar a días alternos
es cuando el paciente ya esté en dosis de 20 mg por día, aunque
otro enfoque considera comenzar el cambio a días alternos 4
semanas despues del inicio del tratamiento y en forma gradual.
Aunque hasta el 90% de los pacientes pueden tener alguna
mejoría con esteroides, algunos no responderán o se volverán
resistentes. Algunas causas pueden ser: 1)Dosis inicial
inadecuada, 2)Duración corta o destete rápido, 3)Suspensión
temprana sin dejar una dosis de mantenimiento, 4)Desarrollo
temprano de efectos colaterales que requiriesen suspender la
prednisona, 5)Diagnóstico erróneo, frecuentemente: miopatía
vacuolar, MCI, M. Metabólicas, Distrofia o M. Inducida por
medicamentos.
La decisión de iniciar un citotóxico se basa en los siguientes
factores: 1)Necesidad de “ahorro de esteroides” cuando a pesar
de respuesta a esteroides aparecen efectos colaterales
importantes, 2)Si los intentos de disminuir una dosis alta de
esteroides resultan repetidamente en recaídas, 3)Una dosis
adecuada de esteroides ha sido ineficaz por 2 a 3 meses y
4)Enfermedad rápidamente progresiva con debilidad grave
creciente o insuficiencia respiratoria.
Abordaje terapéutico escalonado de las MII
Paso 1. Prednisona a dosis altas.
Paso 2. Si la prednisona falla, agregar Azatioprina 2 a 3
mg/Kg/día (Imurán, Azatrilem 50 mg por tableta) por lo menos
4 a 6 meses.
Paso 3. Si el paso 2 falla: usar Prednisona con Metotrexate
oral (Ledertrexate, Texate T, o Trixilem) iniciando con 5
mg/semana, aumentando 2.5 mg/semana hasta 15 mg/semana
o IV 0.r a 0.8 mg/Kg/semana.
Paso 4. Si el paso 3 falla: se sugiere usar prednisona con
Ciclofosfamida IV (500 mg/m² de superficie corporal/mes,
aumentando 250/mes, hasta 1000 mg/m²).
Paso 5. Si el paso 4 falla: es conveniente considerar
Ciclosporina A 2.5 a 7.5 mg/Kg/día, plasmaféresis,
gammaglobulina IV, radiación corporal total o nodal total.
Un 5% de los pacientes no responden a esteroides mas
inmunosupresores.
El eritema cutáneo que persiste o se reactiva despues de la
remisión muscular puede responder al uso de cloroquina y
protectores solares.
La rehabilitación y la fisioterapia son muy importantes para
mantener el arco de movilidad y prevenir contracturas durante la
enfermedad activa y el ejercicio probablemente mejorará la
fuerza y resistencia cuando se inicie de manera gradual durante
la remisión de la enfermedad.
No se ha demostrado un tratamiento eficaz en mejorar la
fibrosis pulmonar intersticial o el daño cardíaco.
Apoyo psicosocial. Un paciente con diagnóstico reciente de
MII está preocupado acerca de los efectos de la enfermedad
sobre su futuro y estilo de vida y está ansioso e inseguro. Lo mas
apropiado es presentarle un panorama pragmático pero
optimista ya que la mayoría responderán a la inmunosupresión
en algún grado. El interrogatorio cuidadoso acerca de los
factores que provocan ansiedad, tales como el temor del
diagnóstico, incertidumbre acerca de una respuesta buena
duradera a los medicamentos, al tipo de terapia y el temor de
debilidad permanente deben abordarse directamente y discutirse
en forma abierta con el paciente. Las relaciones interpersonales
positivas entre los médicos y personal al cuidado de la salud y el
paciente son útiles para lograr un programa terapéutico integral
exitoso.
Pronóstico
La sobrevida es de 80% a 5 años. Los factores de mal
pronóstico son: edad mayor a 45 años con daño cardíaco o
pulmonar, mayor intervalo entre el inicio de la debilidad y el
comienzo del tratamiento. Los grupos clínicos parecen diferir en
gravedad de la enfermedad y respuesta al tratamiento,
pronóstico e inmunopatogénesis. Las miositis asociadas a cáncer
tienen el peor pronóstico debido a la mortalidad de sus cánceres.
Los pacientes con miositis de cuerpos de inclusión tienen
enfermedad más grave y que responde menos al tratamiento que
la polimiositis, ésta a su vez es mas grave que la de los pacientes
con dermatomiositis, quienes a su vez tienden a estar mas
graves que los de miositis de sobreposición. Se sabe menos de
las otras entidades clínico-patológicas mas raras como las
miositis eosinofílica, nodular focal, orbitaria y granulomatosa.
Lecturas recomendadas:
Dalakas MC: Polymyositis and Dermatomyositis, 1st Edition,
Butterworths, 1988.
Engel AG: Myology, 2nd Edition, McGraw Hill, 1994.
Kagen LJ: Inflammatory Disorders of Muscle, Rheum. Dis. Clin. of
N.A. November 1994.
Mastaglia FL: Skeletal Muscle Pathology, 2nd Edition, Churchill
Livingstone, 1992.
Wortmann RL: Diseases of Skeletal Muscle. Lippincott, Williams
and Wilkins, 1st Edition, 2000.