Archivos de Medicina

Volumen 5: Año 2009

Publicado por iMedPub, Internet Medical Publishing

 Índice

Dermatomiositis y taquicardia supraventricular.Abhijeet Dhoble, Chethan Puttarajappa, Alan

Neiberg

Streprococcus gallolyticus: un nuevo nombre para un viejo conocido. Jose Ángel Satue
Bartolomé, Mercedes Alonso Sanz

Queratitis por neumococo, a propósito de un caso. Virgina Bautista Ruescas, Julián Alvarruiz
Picazo, Noemí Blanco Marchite, Antonio Donate Tercero, Cristina Isabel Blanco Marchite

Síndrome de Reiter. Digna LLorente Molina, Susandra Cedeño LLorente

Genética de la esclerosis múltiple: una perspectiva epidemiológica y molecular. Leonardo

Mejía-Buriticá, Catalina Agudelo-Restrepo, Juan Carlos Gómez Hoyos, Dagoberto Nicanor
Cabrera-Hemer

Agentes bacterianos pulmonares y terapia antibiótica en pacientes con fibrosis quística: guía
para el personal sanitario.Henrique Douglas, Vivyanne Falcão-Silva, Gregório Fernandes
Gonçalves

Actualidad en infecciones de transmisión sexual de etiología viral. Digna LLorente Molina

El test de la marcha de los seis minutos en hipertensión pulmonar en cualquier etiología.

Raquel Ridruejo, Pedro Serrano, Isaac Pascual, Miguel Ángel Suárez, Begoña Zalba, Carmen
Tarancón, Alfonso Perez-Trullén,

El Valor de la minilaparatomía en la histerectomía total por enfermedades uterinas benignas:

Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo Pfannestiel y laparascópico. Pedro
Royo, Juan Luis Alcázar, Manuel García-Manero, Begoña Olartecoechea, Guillermo López-García

Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en la Atención Primaria de Salud.

Julio Armas Castro
Cambios en el circadiano del cortisol en médicos residentes con trastornos de la afectividad.
Miguel Jesús Betancourt Sánchez, Mónica Edith Gálvez López, Clara Lilia Rodríguez Islas, Lidia
Betancourt Hernández

Depresión en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural de Huimanguillo,

Tabasco, México. Marco Antonio Zavala-González, Juana Bautista-Torres, Elsy Del Carmen
Quevedo-Tejero

Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, México: Prevalencia y factores asociados.

Marco Antonio Zavala-González, Rosario Correa-De la Cruz, Alberto Popoca-Flores, Sergio
Eduardo Posada-Arévalo

Análisis de la relación entre la potencia, la capacidad anaeróbica y la velocidad

desplazamiento en varones entre 50 y 60 años de edad con historia de entrenamiento aeróbico.
Jhon Fredy Ramirez Villada, Carlos Melo

Liberación intracerebroventricular rápida de Cu-DOTA-etanercept después de la

administración periférica demostrada con imágenes PET. Edward Tobinick.

Rápida mejoría de la fluidez verbal y afasia después de etanercept periespinal en la

enfermedad de Alzheimer.Edward Tobinick, Hyman Gross

Rápida mejoría cognitiva en la enfermedad de Alzheimer después de administración

periespinal con etanercept. Edward Tobinick, Hyman Gross

El arroyo de la vida. María Ángeles Cavero Cavero, León Garzón

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Casos clínicos

Dermatomiositis y
taquicardia supraventricular
Abhijeet Dhoble*, Chethan Puttarajappa, Alan Neiberg
Departamento de Medicina Interna, Universidad del Estado de Michigan, East Lansing, Michigan, EEUU
*Email: abhijeetdhoble@gmail.com

Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:25doi:10.1186/1755-7682-1-25

Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/25

La dermatomiositis es una miopatía inflamatoria idiopática, a menudo asociada a una enfermedad

oncológica subyacente. En la población general tiene una prevalencia de un caso cada 100.000
habitantes, y es incluso menos frecuente cuando no se acompaña de cáncer. La dermatomiositis
raramente afecta a las fibras musculares del miocardio, pero sí que se la ha asociado con arritmias
cardíacas. Se presenta el caso de una paciente joven con un historial conocido de dermatomiositis,
que acudió a un centro hospitalario con un recrudecimiento de su enfermedad. También se quejaba
de palpitaciones paroxísticas. El monitor de telemetría reveló varios episodios de taquicardia
paroxística supraventricular y la frecuencia cardíaca llegó a 220 latidos por minuto.
La afectación cardíaca en los pacientes con dermatomiositis es muy infrecuente, pero es una
entidad bien establecida. Los pacientes con dermatomiositis y palpitaciones deberían supervisarse
utilizando un monitor Holter y, si se detectase una arritmia significativa, deberían recibir tratamiento
específico.

■ La dermatomiositis (DM) es un tipo de miopatía idiopática
inflamatoria [1,2]. Sus índices de prevalencia son de
aproximadamente uno de cada 100.000 habitantes, con un
predominio entre las mujeres frente a los hombres de
aproximadamente 2:1. Normalmente, la DM se asocia con una
enfermedad subyacente, y su aparición es todavía menos
frecuente sin la coexistencia de cáncer [1-4]. La DM se
caracteriza por una deposición de complejos inmunológicos en
los vasos capilares y se considera ser en parte una
vasculopatía mediada por complemento. [1,5].
La DM casi nunca afecta a las fibras musculares
miocardíacas, pero su relación con patología cardíaca es una
entidad bien establecida en esta enfermedad. Con
anterioridad, se ha asociado la DM con varias arritmias,
incluida la taquicardia ventricular y la supraventricular [6,7]. A
continuación, presentamos un caso similar, seguido de una
discusión.
Caso clínico
Una mujer de 27 años consultó por presentar prurito intenso
desde hacía dos semanas. También se acompañaba el cuadro
de mialgia y debilidad generalizada del mismo tiempo de
duración. Presentaba antecedentes personales de artritis
reumatoide y dermatomiositis, por los que se encontraba
tomando el tratamiento correspondiente. Unas cuatro
semanas antes de iniciarse el cuadro clínico dejó de tomar la
medicación habitual, que incluía prednisona, azatioprina e
hidroxicloroquina. Durante la anamnesis por apartos la
paciente mencionó que ocasionalmente sufría palpitaciones
paroxísticas acompañadas de mareos y sensación de desmayo.
La paciente negó haber tenido síncopes, dolor torácico o
cefalea.
La exploración física reveló erupción eritematosa y
descamativa, también conocida como pápulas de Gottron,
sobre las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas
(figura 1). También mostró una erupción violácea (eritema
vespertilio) en los párpados superiores (figura 2), que estaban
inflamados, eritrodermia (figura 3), cambios psoriasiformes en
el cuero cabelludo (figura 4), y modificaciones anormales en el
lecho ungueal (figura 1). Cuando se examinó a la paciente por
primera vez, mostró signos vitales sin alteraciones, tanto
respiratorios como cardiovasculares. Los análisis de sangre
realizados incluyeron un análisis de los índices de
creatinkinasa, troponina, perfil metabólico y un hemograma

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completo, encontrándose todos ellos dentro de los niveles

normales. El electrocardiograma basal (ECG) mostró un ritmo
sinusal normal, sin cambios notables. La radiografía de tórax
no reveló cardiomelagia ni infiltrados.

Figura 3. Eritrodermia difusa.

La relación entre la actividad cardíaca y la dermatomiositis

Figura 1. Erupción eritematosa y descamativa (pápulas de Gottron) sobre
es una entidad muy poco común, pero bien establecida. Tales
las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. También se pacientes se presentan con bloqueo auriculoventricular o
aprecia una alteración anormal del lecho ungueal. taquiarritmias ventriculares o supraventriculares (VT and
SVT). Los mecanismos propuestos para explicar este fenómeno
incluyen: 1) Formación de circuitos de reentrada persistentes
El monitor de telemetría reveló varios episodios de 2) Fibrosis miocardíaca motivada por la inflamación
taquicardia paroxística supraventricular y la frecuencia recurrente, y 3) Miocarditis inflamatoria activa [6-12]. Existen
cardíaca llegó a 220 latidos por minuto (lpm). Durante uno de muy pocos casos y series clínicas reportados en la literatura
estos episodios se realizó un ECG, que reveló una taquicardia relacionando la DM y la taquicardia [6,8,10]. Algunos pocos
supraventricular con un índice de 200 lpm (figura 5). Así estudios basados en autopsias han intentado establecer
mismo, se realizó un ecocardiograma 2-D dentro de la retrospectivamente esta asociación entre la afectación
normalidad. Debido a la debilidad de los síntomas, no se cardíaca y la DM.
realizaron más estudios de imagen adicionales, tales como
imágenes por resonancia magnética cardíaca o una tomografía
computarizada cardíaca. Además de una alta dosis oral de
prednisona, a la paciente se le administraron inmediatamente
sus medicamentos habituales. También se administró
metoprolol para la taquicardia. En las 24 horas siguientes, la
monitorización telemétrica no reveló episodios recurrentes de
arritmia. Las lesiones cutáneas mejoraron considerablemente
después de dos días, y la paciente fue dada de alta con la
medicación anteriormente citada.

Figura 4. Alteraciones psoriasiformes en el cuero cabelludo.

Figura 2. Erupción violácea (eritema de heliotropo) sobre los párpados
superiores, acompañado de inflamación.
El tratamiento ha de individualizarse, y es necesario hacer
un seguimiento estrecho. Normalmente, los pacientes con DM
Discusión
y TSV responden bien al tratamiento médico [8,11]. Creemos
que la causa de la TSV en esta paciente fue la inflamación local
La DM se asocia con diversas manifestaciones cutáneas
activa. Tras darle de alta, la paciente fue supervisada con un
características, que incluyen pápulas de Gottron, signo del
monitor Holter durante un mes, que no reveló nuevos
chal, eritema vespertilio, y eritrodermia generalizada. La
episodios de TSV. Este dato apoya nuestra hipótesis de que la
paciente en el caso que se presenta manifestó todos los
inflamación jugó un papel importante en la TSV de nuestra
síntomas clásicos con su recrudecimiento de DM [2,3].

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paciente. Gradualmente se fue reduciendo la dosis de
metoprolol y en una revisión seis meses después la paciente
negó haber sufrido nuevos episodios de palpitaciones.
Figura 5. El ECG muestra una taquicardia recurrente en el nódulo
atrioventricular y un índice de 200 latidos por minuto.
Conclusión
La relación entre la afectación cardíaca y la DM es una entidad
poco frecuente, pero bien conocida [7,8]. Es muy importante
realizar un estudio exhaustivo de los síntomas cardíacos con el
fin de prevenir episodios graves en el futuro. Los pacientes con
DM que experimenten palpitaciones deben estudiarse con un
monitor Holter, y debería inicarse un tratamiento específico en
caso de revelarse una arritmia significativa.
Consentimiento
La paciente dio su consentimiento informado para la
publicación de este caso clínico, así como para las imágenes
que acompañan al artículo. El Editor Jefe de Archivos de
Medicina tiene a su disposición una copia del consentimiento
escrito.
Intereses competitivos
Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre
esta publicación.
Contribuciones
AD obtuvo las imágenes y produjo el artículo. CP recogió los
datos del paciente, las referencias, y revisó el artículo. AN
participó en el seguimiento de la paciente y revisó
detalladamente el contenido del artículo. Todos los autores del
artículo lo leyeron y aprobaron la versión publicada.
Reconocimientos
Agradecemos la colaboración de la paciente por ofrecer su
consentimiento para la publicación de este caso clínico.
También agradecemos al equipo de Electrofisiología del
Centro Médico Regional de Ingham su disponibilidad a
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ofrecernos información en la discusión del estudio, además de
la información adicional para la publicación del mismo.
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Casos clínicos

Streptococcus gallolyticus:
un nuevo nombre para un viejo conocido
José A. Satué-Bartolomé1, Mercedes Alonso-Sanz2.
Servicios de Medicina Interna1, y Laboratorio-Microbiología2.
Hospital Universitario de Fuenlabrada, Camino del Molino 2, 28942 Fuenlabrada, Madrid, España. Email: jsatue.hflr@salud.madrid.org

Presentamos el caso de una paciente de 84 años diagnosticada de endocarditis sobre válvula nativa
y espondilodiscitis por S. gallolyticus, que finalmente falleció de hemorragia intracraneal por
leucemia aguda. Revisamos la literatura, haciendo hincapié en la dificultad de encontrar
referencias del S. gallolyticus en la literatura médica, así como de la necesidad de actualizar los
sistemas de identificación bacteriana de los laboratorios y los conocimientos clínicos, tras los
cambios taxonómicos en el antes llamado S. bovis.

■ En relación a un caso de endocarditis por S. gallolyticus, A su ingreso se realizaron las siguientes pruebas
realizamos una revisión de las bases de datos médicas, y de la complementarias:
literatura.
• Hemograma : Hematíes 2.67 10E6/µl Hemoglobina 8.9 g/dl
Hematocrito 26.6 % VCM 99.7 Leucocitos 5.3 10E3/µl
Caso expuesto Neutrófilos 61.9 % Linfocitos 26.3 % Monocitos % 11.0 %
Eosinófilos % 0.6 Basófilos % 0.2
Una paciente de 84 años fue remitida a urgencias de nuestro
hospital por su médico de atención primaria, al detectarse • Bioquímica básica, enzimas cardiacas y troponina I normales.
anemización de 11,3 g Hb a 9,6 g en un mes. La paciente refería
una lumbalgia de características mecánicas de 2 semanas de • Estudio de coagulación : Actividad de protrombina 20 % INR
evolución, por la que había tomado ibuprofeno. No refería 3.07- Resto normal.
otra sintomatología salvo hiporexia, no aquejaba otra clínica
digestiva, fiebre, disnea ni palpitaciones. • Rx tórax PA y lateral: cardiomegalia y aorta alongada.

La paciente tenía antecedentes de temblor esencial,
hipertensión arterial, insuficiencia aórtica moderada, y
fibrilación auricular crónica. Había presentado también un
accidente isquémico transitorio hemisférico izquierdo 3 años
antes, y una hemorragia digestiva baja hacía 3 años por
posible diverticulosis.
Seguía tratamiento con fenobarbital cada 12 horas,
acenocumarol, amiodarona 300 mg/dia, y Omeprazol 20
mg/dia.
Durante la hospitalización, se realizaron otras pruebas
complementarias que mostraron:
• Ferritina 152, transferrina 140, IST 21%, Fe 42 VSG 120, LDH
225, Proteínas totales 5.7g/dl Albúmina 2.6g/dl Calcio
8.0mg/dl gammaglutamiltransferasa 164U/l LDH 225U/l
Proteína C reactiva 7.2
• Sistemático de orina con piuria moderada, nitritos negativos,
creciendo en urocultivo flora polimicrobiana.

En la exploración física a su ingreso, estaba consciente y
orientada, eupneica, y normocoloreada con buen estado
general. Las constantes fueron TA 141/72 FC 56. Tª 36ºC Sat
O2: 91%. La auscultación cardiopulmonar fue normal; el
abdomen era blando, y depresible, sin palparse masas ni
megalias, ni presencia de edemas; en el tacto rectal no se
observaron signos de sangrado.
• Radiología de columna lumbar: osteopenia, severos cambios
degenerativos sin claros aplastamientos vertebrales.
• Ecografía abdominal normal.
A las 48 horas de ingreso presenta pico febril de 38º,
extrayéndose hemocultivos y urocultivo, iniciándose

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tratamiento con ciprofloxacino iv. A las 24 h del pico febril se
observan cocos gram positivos en los hemocultivos, por lo que
se asocia cloxacilina 2g iv cada 6 h. Se realizó un
ecocardiograma transtorácico que mostró insuficiencia aórtica
severa con fracción de eyección conservada. (67%), e
insuficiencia mitral moderada. Posteriormente se realizó un
ecocardiograma transesofágico que mostró en el aspecto
ventricular del velo coronariano izquierdo una imágen móvil
de 3 x 3 mm que corresponde a una vegetación.
El laboratorio de microbiología identifica el
microorganismo que crece en hemocultivos como
Streptococcus gallolyticus (sensible a Penicilina,
betalactámicos, ciprofloxacino, vancomicina y macrólidos) ,
por lo que, con el diagnóstico de endocarditis por S.
gallolyticus sobre válvula aórtica nativa, se cambia
tratamiento a penicilina iv 4 millones U cada 4 h iv y
gentamicina 1 mg/kg cada 8 h.
Se realiza también una resonancia magnética nuclear en la
que se aprecia marcada alteración en la intensidad de señal del
disco D12-L1 con pérdida de altura, alteración en la intensidad
de señal de platillos vertebrales adyacentes al disco e intensa
captación de contraste del disco y platillos vertebrales,
característicos de espondilodiscitis infecciosa.
La paciente quedó afebril tras 72 h de tratamiento. Recibió
un total de 2 semanas de tratamiento con gentamicina y 6
semanas con penicilina iv, continuando posteriormente con
ciprofloxacino y rifampicina orales durante 4 semanas más. Un
ecocardiograma de control a las 4 semanas de tratamiento
mostró desaparición de la verruga aórtica. Una vez obtenida la
estabilidad clínica se realiza una colonoscopia en la que se
observa en colon descendente un pólipo de 8 mm y otro de 12
mm en sigma, pediculado que se extirpan. El estudio
anatomopatológico fue informado como adenomas tubulo-
vellosos con displasia de bajo grado.
A los 4 meses del alta se detectó en un hemograma de
control, nueva anemización y trombopenia, con presencia en el
frotis de un 5%, de blásticas de aspecto mieloide, siendo
diagnosticada mediante biopsia de médula ósea de síndrome
mielodisplásico tipo AREB-1. Dos meses más tarde, la
paciente presenta un marcado aumento de precursores
blásticos (hasta el 69% en sangre periférica), diagnosticándose
de leucemia aguda secundaria para lo que se inicia tratamiento
con 6-MP y transfusiones periódicas. Finalmente presentó
disminución del nivel de conciencia, causado por un
hematoma subdural izquierdo con marcado efecto de masa en
el TAC craneal. Se pautaron medidas paliativas y la paciente
falleció a los 4 días de ingreso.
Discusión
Al realizar una búsqueda bibliográfica de Streptococcus
gallolyticus en la principal base de datos médicos (Pubmed), a
fecha de hoy 21/11/08 se encontraron únicamente 50
referencias, entre las cuales alguna ya hace hincapié en la
confusión generada por los cambios taxonómicos para el
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manejo diario de los pacientes [1] En Up to Date, uno de los
recursos médicos más utilizados, al buscar S. gallolyticus se
nos remite directamente al Streptococcus bovis, causa
relativamente frecuente de endocarditis y bacteriemia en
adultos, conocido clásicamente por su asociación con las
neoplasias de colon [2].
El S. bovis expresa el antigeno D de Lancefield (por lo que
inicialmente se clasificaba junto a Enterococus spp); se dividió
posteriormente en biotipo I (S. Bovis) y biotipo II (S. bovis
variante) basándose en diferencias bioquímicas. Desde 2003,
en base a estudios de DNA, se reclasificó el grupo del S. bovis,
pasando a denominarse S. gallolyticus al S. bovis biotipo I [3].
S. gallolyticus es un estreptococo que se encuentra en
rumiantes y causa infecciones en palomas; se encuentra en
heces en 2-10% de humanos sanos. S bovis se encuentra en el
2 al 6% de los aislamientos de estreptococos en pacientes
ingresados, y del 2’4 al 25% de los aislamientos en
endocarditis infecciosa. La proporción de S. bovis entre las
endocarditis estreptocócicas tiene gran variabilidad
geográfica, produciendo el 25% de las endocarditis en
Francia, frente al 9% en el resto de Europa y 6% en USA (año
1999. Los pacientes con endocarditis por S. bovis son de mayor
edad (80% mayores de 50 años), generalmente produce con
más frecuencia endocarditis izquierda y suele afectar varias
válvulas, produciendo vegetaciones más grandes que las de
otras etiologías [4]. Un 43-72% de los pacientes no tenían
cardiopatía estructural conocida previamente. La frecuencia
de fenómenos embólicos es mayor que en otras etiologías,
especialmente las discitis, que pueden ser su presentación
clínica.
La mortalidad asociada a la endocarditis por S. bovis se
estima entre el 2-18% [4] En cuanto a la asociación con
neoplasias, en un estudio sobre bacteriemias por S. bovis se
encontró neoplasia colónica en 16-32% de los casos [2].
Pueden encontrarse pólipos colónicos hasta en 47% de los
casos, según las series, predominando en los biotipos I. Asi
pues, debe descartarse patología intestinal en todo paciente
con bacteriemia por S. gallolyticus. Hay también en la literatura
médica referencias a la asociación de S. bovis con otras
neoplasias, en distintas series, incluyendo algunas
hematológicas [5].
En cuanto a su tratamiento, S. bovis es muy sensible a
penicilina y a muchos antimicrobianos [6], por lo que
Penicilina G asociado inicialmente con gentamicina o
estreptomicina es el tratamiento de elección. Ceftriaxona en
dosis única diaria asociada a gentamicina, es otra posibilidad.
En alergicos a betalactámicos, el antimicrobiano de elección es
vancomicina.
Una gran parte de de los S. gallolyticus que se obtienen en
los laboratorios de microbiología serían clasificados como S.
bovis biotipo I según el sistema de identificación bacteriana
utilizado. Este sería el caso del sistema API (bioMérieux,
France), uno de los métodos de identificación bacteriana mas
utilizados en todo el mundo [7]. Hay otros sistemas de
identificación bacteriana automatizados tales como Vitek 2
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(bioMèrieux, France) y MicroScan (Dade, EE.UU) que ya han

incorporado el cambio taxonómico de S. bovis a sus bases de
datos. Debido a que los cambios de nomenclatura de los
microorganismos son de lenta incorporación a la rutina de los
laboratorios de microbiología, se pueden generar situaciones
de confusión. Evidentemente, el microbiólogo está obligado a
mantener actualizados sus conocimientos en lo que a
taxonomía bacteriana se refiere. Asimismo, los sistemas de
identificación que se utilizan habitualmente en los laboratorios
de microbiología deben actualizar sus bases de datos con
frecuencia para introducir los cambios taxonómicos
generados. Pero por otro lado, dichos cambios taxonómicos
tardan en ser trasladados a la literatura médica, así como en
ser asimilados por los clínicos, lo que no siempre resulta fácil
dada la rapidez con la que se producen los cambios.

Por ello, se ha sugerido que cuando se identifique un S.

gallolyticus, se indique tanto el nombre actual del
microorganismo como el previo, para evitar la omisión de
pruebas diagnósticas relevantes, dada la frecuente asociación
con neoplasias subyacentes [1]. ■

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among strains of Streptococcus salivarius and Streptococcus bovis. Int J ARCHIVOS DE MEDICINA es una revista en español de libre acceso
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Casos clínicos

Queratitis por neumococo,

a propósito de un caso
Virgina Bautista-Ruescas*, Julián Alvarruiz-Picazo, Noemí Blanco-Marchite, Antonio Donate-Tercero,
Cristina Isabel Blanco-Marchite
Servicio de Oftalmología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (SESCAM)
C/ Oscar Romero, 8 02006 Albacete, *E-mail: vbautista82@hotmail.com

La queratitis infecciosa es un cuadro frecuente en los servicios de urgencias que puede tener
graves consecuencias para la visión. Presentamos un caso de queratitis infecciosa por
Streptococo pneumoniae en un varón que acude a urgencias con clínica de una semana de
evolución de dolor severo, hiperemia, fotofobia y disminución de agudeza visual. En los casos
severos se debe realizar cultivos para un correcto diagnóstico y tratamiento.

■ La queratitis infecciosa es una patología corneal frecuente tioglicolato. También se cultiva restos de sutura que retirados
en los servicios de urgencias de oftalmología. En la mayoría de del absceso y exudado conjuntival en caldo de tioglicolato.
los casos se produce previamente un defecto epitelial que
facilita al germen la infección. A la espera de los resultados de los cultivos, se diagnosticó
el cuadro del paciente como absceso corneal secundario a la
Los microorganismos que con más frecuencia son sutura corneal sin filiar.
responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y
estafilococos, en el tercer mundo la causa más frecuente es el
estreptococo.

CASO CLÍNICO

Paciente varón que acude a urgencias por dolor,

enrojecimiento y disminución de agudeza visual de 1 semana
de evolución. Ha estado previamente en su médico de atención
primaria quien diagnostica conjuntivitis aguda y le pauta
Tobramicina y Dexametasona. No tiene antecedentes
sistémicos de interés, ni alergia a medicamentos. Operado de
cataratas de los dos ojos hace 4 años.

En la exploración realizada en urgencias presenta una

agudeza visual en OD: 0,16 que mejora con estenopeico a 0.2 y
en OI: 0.9. La biomicroscopía del segmento anterior muestra
una hiperemia ciliar moderada, más intensa en cuadrante
temporal superior, y una lesión corneal blanca infiltrada de
4x4.5mm con edema perilesional, restos de sutura de nylon y
adelgazamiento corneal de un 70%. Mantiene buena cámara
anterior y un tyndall de 4+ (fig.1).
Se toman muestras mediante raspado del absceso corneal
para cultivo en agar sangre, agar chocolate, agar sabouraud y
Figura 1. Absceso corneal con adelgazamiento del 70%.
Se inició de forma inmediata el tratamiento con colirio de
Vancomicina reforzado (50mg/ml) y Ceftazidima (50mg/ml)
cada hora alternando, sin descanso nocturno el primer día y
ciclopléjico colirio cada 8 horas. El paciente continuó con dolor
intenso, sin mejoría y aparición de hipopion a las 48 horas.
Ante el empeoramiento del cuadro se decidió añadir al
tratamiento Voriconazol por vía oral y tópico ante la sospecha
de un posible origen micótico (fig.2).

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Figura 2. Hipopion a las 48 horas el inicio del tratamiento.
Los días posteriores el cuadro evolucionó lentamente a la
mejoría, disminuyó el infiltrado y el tyndall, desapareció el
hipopion y aumentó el grosor corneal (fig.3).
El quinto día llegó el resultado de los cultivos en los que se
aisló un Streptococo pneumoniae sensible a Vancomicina,
Lovofloxacino, Penicilina y Cefotaxima. Tras los resultados se
retiró el tratamiento antifúngico y la Ceftazidima y se añadió a
la Vancomicina el colirio comercial de Ofloxacino hasta que
desaparecieron los signos inflamatorios. La córnea se
reepitelizó dejando un leucoma corneal periférico
parcialmente adelgazado. La agudeza visual final fue de OD 0.5
que no mejora con estenopeico (fig.4).
Figura 3. Aspecto del absceso a la semana de instaurar el tratamiento.
DISCUSIÓN
La queratitis infecciosa es una afección corneal que puede
tener graves consecuencias para la visión [1]. Es una patología
frecuente en los servicios de urgencia de oftalmología.
Ante una lesión corneal el oftalmólogo tiene dos objetivos,
primero distinguir si el cuadro inflamatorio es inmune o
causado por una infección; y segundo, en caso de infección,
intentar definir el germen responsable.
No existen signos patognomónicos que permitan hacer un
diagnóstico etiológico, pero sí existen ciertas características
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que pueden hacer sospechar la presencia de algún
microorganismo.
Los mecanismos de defensa oculares son los párpados, la
lágrima, la flora microbiana ocular, el sistema inmune y el
epitelio corneal íntegro [2].
Los factores que favorecen la aparición de infecciones en la
córnea son traumatismo ocular quirúrgico y no quirúrgico, ojo
seco, enfermedad crónica corneal, infección de los anejos,
alteraciones inmunes y las lentes de contacto [2,3].
En los pacientes de edad avanzada la causa más frecuente
suele ser una cirugía previa [3].
En los casos en los que existe evidencia de un tipo de
infección no se precisa de estudios de laboratorio y se inicia el
tratamiento de forma empírica.
En nuestro caso, nos decidimos a tomar muestras de cultivo
corneales, de exudado conjuntival y, junto con el punto de
nylon retirado, remitimos todo al servicio de microbiología
porque el paciente presentaba un absceso de varios días de
evolución, la lesión era de gran tamaño y había estado en
tratamiento con corticoides que hubieran podido enmascarar
cualquier cuadro.
Los microorganismos que con más frecuencia son
responsables de estos cuadros son las Pseudomonas y
estafilococos. En los países del tercer mundo son más
frecuentes los estreptococos; en occidente se asocian a
infecciones en el saco lagrimal o de ampollas conjuntivales [2].
Una vez realizada la toma de muestras se inició el
tratamiento empírico con antibióticos reforzados de amplio
espectro. Algunos autores mantienen la utilidad de la
administración de antibióticos vía subconjuntival, pero Baum y
colaboradores afirman que los antibióticos tópicos reforzados
tienen igual o mayor eficacia que los subconjuntivales y es
menor el riesgo de efectos secundarios.
La no mejoría del cuadro y la aparición de una reacción
inflamatoria severa en cámara anterior aconsejó iniciar
tratamiento con antifúngicos orales y tópicos porque, como el
paciente vivía en un medio rural, cabía la posibilidad de que el
desencadenante no fuera el punto corneal sino un
traumatismo con algún vegetal.
El resultado del cultivo, estreptococo, confirmó la primera
hipótesis de que se trataba de una infección bacteriana
secundaria al daño crónico epitelial por el punto de sutura
roto y la administración de corticoides.
Sin embargo, no siempre se logra la demostración del
agente causal. En un estudio realizado por Dahlgren [4] y
colaboradores concluyeron que el oftalmólogo es capaz de
identificar en la mayoría de los casos a la pseudomona como
agente causal de las queratitis bacterianas, porque suelen
tratarse de abscesos de gran tamaño con rápida evolución,
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pero es más difícil llegar a distinguir al resto de bacterias sin
ayuda de los cultivos.
La Listeria monocitogenes, Corynebacterium, Haemophilus
aegyptius y Neisseria gonorrheae son los cuatro patógenos
que pueden originar una afectación estromal sin daño epitelial
[2].
Figura 4. Leucoma corneal tras resolución del cuadro.
El estreptococo es la causa más frecuente de absceso
corneal en el tercer mundo, pero, como la mayoría de las
bacterias, precisa un defecto epitelial para adherirse al epitelio
y desarrollar la infección.
La proteínas del estreptococo, neumolisina y esptreptolisina
O, activan la cascada del complemento lo que produce una
inflamación severa. Esta bacteria puede también desencadenar
una forma de queratitis con reacción inflamatoria menos
significativa. Se piensa que la cápsula de polisacáridos del
estreptococo, factor conocido de virulencia, facilita la
progresión de la infección por interferencia con la vía
alternativa de la cascada del complemento al provocar la unión
del factor C3b con el factor H e inhibir la dicha cadena. Matoba
y colaboradores suponen que la cápsula del estreptococo
puede jugar un papel importante en la evolución de cuadros
como la queratitis cristaliniana que provocan una menor
reacción inflamatoria1.
Por tanto, está indicado sospechar la presencia del
estreptococo en casos de afectación corneal con menor
inflamación.
El tratamiento de un absceso corneal se inicia con
antibióticos tópicos reforzados como Vancomicina,
Ceftazidima o Tobramicina; en algunos casos puede ser
suficiente el uso de las formas comerciales de las quinolonas.
Los factores predictores de fracaso de este tratamiento
inicial son úlceras de tamaño medio o grande, cultivos
negativos, hipopion, agudeza visual disminuida y pacientes de
edad avanzada [5].
La perforación corneal es la complicación más grave de este
cuadro; pero las secuelas más frecuentes son leucomas
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corneales; en función de su localización estos leucomas son la
causa de una baja visión tras la resolución del cuadro. Después
de un tiempo prudencial, un trasplante corneal permitiría
conseguir una mejor agudeza visual.
CONCLUSIÓN
La exploración clínica no puede ser la única base para decidir
el tratamiento de una úlcera infecciosa [4]. El inicio del
tratamiento empírico sin toma de muestras puede retrasar un
correcto diagnóstico. La identificación del microorganismo
mediante cultivos nos permite hacer un tratamiento
individualizado.
A pesar de las técnicas diagnósticas rápidas y modernas,
como la PCR, en el caso de las infecciones por bacterias los
cultivos siguen siendo la técnica gold-standard; no sólo nos
permite determinar el agente causal sino también determinar
el antibiograma [2]. ■
BIBLIOGRAFÍA
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Revisiones

Síndrome de Reiter
Digna Llorente Molina*, Susandra Cedeño Llorente
Facultad de Ciencias Médicas 10 de Octubre. Ciudad Habana, Cuba
Email: dignallorente@infomed.sld.cu

El síndrome de Reiter es una afección sistémica caracterizada por manifestaciones oculares

conjuntivitis o uveítis, artritis reactiva y uretritis. La causa exacta de la artritis reactiva no se
conoce. Muy comúnmente, este síndrome se presenta en los hombres antes de los 40 años de edad
y se puede desarrollar después de una infección por Clamidia, Campilobacter, Salmonella y
Yersinia. Asimismo, ciertos genes pueden hacer que la persona sea más propensa al síndrome. El
diagnóstico se basa en los rasgos clínicos. El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas y
tratar cualquier infección subyacente. La artritis reactiva puede desaparecer en unos 3 a 4 meses,
pero hasta la mitad de los afectados experimenta recurrencia de los síntomas durante varios años.
La afección se puede volver crónica. La prevención de las enfermedades de transmisión sexual y de
la infección gastrointestinal puede ayudar a evitar esta enfermedad. Siempre se debe utilizar el
condón durante la relación sexual, así como lavar muy bien las manos y las áreas de superficie
antes y después de preparar alimentos.

■ Su descripción por vez primera en 1916 se le atribuye al
destacado fisiólogo alemán vinculado al poder Nazi y a
experimentos realizados en campos de concentración Hans
Reiter y en 1918 Junghanns describió el primer caso en un
paciente juvenil (1),(2).
La reactividad inmunológica anormal ante ciertos
patógenos bacterianos como resultante de la interacción de
factores ambientales y genéticos (antígeno HLA-B27) ha hecho
que en la actualidad muchos autores lo describen como
Artritis reactiva.
Se ha divulgado en la literatura bajo algunos pseudónimos
como Síndrome de Poliartritis Entérica, Síndrome de Waelsch,
Síndrome de Ruhr, Síndrome de Feissinger Leroy Reiter,
Síndrome Conjuntivo Uretro Sinovial, Síndrome Uretro Óculo
Articular, Artritis Venérea, Artritis Uretrítica, Artritis
Blenorragica Idiopática y Artritis reactiva entre otras .
Síndrome de Reiter gastrointestinal o síndrome de Reiter
entérico.
Inicialmente, Reiter lo describe el síndrome secundario a
una infección de transmisión sexual (ITS), pero en la
actualidad se ha descrito el síndrome secundario a algunos
patógenos conocidos como: Chlamydia, Shigella, Yersinia,
Campilobacter y Salmonella entre otros.
Dicho síndrome es un complejo caracterizado clásicamente
por una tríada que incluye compromiso ocular con
conjuntivitis y/o uveítis, compromiso articular (artritis
reactiva), compromiso genitourinario traducido por uretritis ó
cervicitis, y a veces lesiones cutaneomucosas como
queratodermia blenorrágica y la balanitis circinada, lesiones
en forma de pápulas con centro amarillo en plantas, palmas y
en menor frecuencia en uñas, escroto, cuero cabelludo y tronco
entre otras.(3),(4),(5).La manifestación más temprana de la
afectación articular es la entesitis que suele aparecer en el
tendón de Aquiles y en la fascia plantar del calcáneo; con
acortamiento y engrosamiento de los dedos de las manos y
pies que llegan a adoptar un aspecto de "dedo de salchicha”. La
artritis cursa con manifestaciones de dolor e inflamación
articular, suele cursar en brotes y afecta las grandes
articulaciones de los miembros inferiores, por orden de
frecuencia: las rodillas, los tobillos, las articulaciones de los
pies, los hombros, las muñecas, las caderas y la columna
lumbar. La sacroileítis se observa con frecuencia.
La fluxión ocular es uno de los signos más destacados del
síndrome. La manifestación ocular más común es la
conjuntivitis, y le sigue en frecuencia la uveítis anterior (3),(4),
(5), caracterizada por enrojecimiento ocular, dolor y fotofobia
y en el 58 % de los casos con esta afección(6) se encuentra
asociado al haplotipo HLA B27 (4),(6) y a su vez un 25 % de
estos pacientes con éste marcador tienen una afectación

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sistémica subyacente (4),(7) como Síndrome de Reiter ó
Espondilitis Anquilosante, de la misma manera en estos
pacientes con haplotipo HLA B27 positivo se han descrito
complicaciones como edema macular, sinequias,cataratas y
glaucoma (8).
La uretritis que se manifiesta como secreción uretral y
disuria se ha descrito como transitoria y antecede a la artritis
en meses ó años (8), ésta uretritis no gonocócica prepara el
escenario para la aparición del síndrome una ó más semanas
después. Se ha descrito una forma post disentérica, después de
un cuadro de gastroenteritis infecciosa (9).
Se estima que existen 3-5 casos por 100.000 habitantes;
siendo la forma más común de poliartritis inflamatoria en los
adultos jóvenes; aunque puede aparecer en ancianos y en
niños más raramente. La enfermedad es más frecuente en
hombres entre 20 y 40 años especialmente las formas que se
desarrollan después de una infección de transmisión sexual.
Predomina en la raza blanca y cuando aparece en individuos
de raza negra suelen ser HLA-B27 negativos. La incidencia
anual de artritis reactiva aguda ha sido estimada de 4 entre
10.000 habitantes en Finlandia y 1 entre 10.000 habitantes en
Noruega. La infección que la precede puede ser asintomática
en una proporción de pacientes.
Etiología
En el síndrome de Reiter típico, la uretritis aparece como
consecuencia de una infección disentérica (síndrome de Reiter
gastrointestinal o síndrome de Reiter entérico) o una infección
de trasmisión sexual (10), (11), (12).
Síndrome de Reiter, generalmente va precedido de una
infección. Actualmente existe un acuerdo en dos teorías: la
teoría epidémica donde la precede una enfermedad diarreica
aguda secundaria a la infección por algunos de los siguientes
gérmenes Salmonella enteriritis, Salmonella typhimurium,
Shigella disenteriae, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica y
Campilobacter yeyuni mientras que la endémica es posterior a
una infección de transmisión sexual por gérmenes como:
Chlamydia trachomatis o el Ureaplasma urealyticum.
El desarrollo de la enfermedad en más de un miembro en la
familia y su elevada asociación con Histocompatibilidad de
HLA B27, ha demostrado la predisposición genética individual
para esta entidad.
Las características de la artritis con factor reumatoideo
negativo la han ubicado en las artritis seronegativas
Cuadro Clínico
Cada individuo puede experimentar los síntomas de una forma
diferente(13), (14),, pero dentro de la gama de síntomas
podemos encontrar los siguientes en diferentes localizaciones
(15), (16),(17), cuando los pacientes presentan sintomatología
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parcial se ha denomido entonces Síndrome de Reiter
Incompleto (13)
Se han descrito factores de riesgo para síndrome de Reiter
dentro de los cuales figuran:
- Antecedentes de Infección de transmisión sexual.
- Edad entre 20 y 40 años.
- Miembros de la familia con historia de Síndrome de
Reiter.
- Rasgo genético asociado con síndrome de Reiter HLA-
B27
- Ingestión de alimentos no bien manipulados.
- Sexo Masculino
- Cambio frecuente de pareja.
Clínica
Síntomas Oculares: Se han descrito varias lesiones a nivel
ocular como conjuntivitis, es la manifestación más frecuente
siendo leve de forma general aunque suele ser más grave
cuando hay queratitis y uveítis. Puede preceder o seguir los
demás síntomas clínicos. El paciente puede referir sensación
de ardor o molestias con la luz, secreción conjuntival, blefaritis
y en algunos casos uveítis anterior aguda. Aproximadamente el
5% de los pacientes desarrollan iritis, patología que si no se
trata puede afectar seriamente a la visión. El lagrimeo, la
secreción ocular purulenta y el edema del párpado superior
pueden aparecer. La conjuntivitis es reconocida como parte de
la triada clásica del síndrome de Reiter, sin embargo los
pacientes pueden tener conjuntivitis pura o, una reacción
conjuntival uveitis / iritis sola o una mezcla. Es reconocido que
el 30 o el 50% de los pacientes que llegan al oftalmólogo con
uveitis anterior tienen una enfermedad reumatológica de base.
La enfermedad ocular puede llegar a ser el problema más
significante causando serios compromisos.
Síntomas de Artritis: Generalmente se ha descrito afección
asimétrica y oligoarticular, de curso leve o grave en las
grandes articulaciones de extremidades inferiores y puede
afectar la articulación lumbosacra traduciéndose por dolor de
espalda bajo, la afectación del talón da lugar a la tenosinovitis
del tendón de Aquiles y dactilitis de los dedos de los pies.
Pudiendo llegar a producir derrame, espolones calcáneos,
deformidad de las articulaciones afectadas, anquilosis,
sacroileítis en ocasiones indistinguibles de la Espondilitis
Anquilosante. En los niños, el síndrome se caracteriza por el
compromiso de las articulaciones periféricas y puede ser
erróneamente diagnosticado como fiebre reumática. La artritis
de la enfermedad de Reiter, hasta 1970, fue a menudo
considerada aguda, de corta duración y transitoria. Los
pacientes tenían un proceso autolimitado pero frecuentemente
sin embargo los pacientes se han visto con una artropatía
persistente o recurrente más que transitoria. La artralgia,
mono artritis, poliartritis, tendinitis, tenosinovitis, fascitis, y
síntomas espinales ocurren en las articulaciones que cargan
peso, particularmente las rodillas y los tobillos son las más
comprometidas, el síndrome de Reiter compromete
preferencialmente el tendón de Aquiles, la fascia plantar, el
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tobillo y las articulaciones subtalares permanece desconocido. Diagnóstico

El 20 % de los individuos con síndrome de Reiter con HLA B27
positivo desarrollan sacroiliitis unilateral o bilateral o un No existen exámenes específicos para este (16), (18), (20), por
cuadro completo de espondilitis Anquilosante lo que puede hacerse difícil el diagnostico (21), (22), (23).
Síntomas Genitourinarios: La uretritis y la cervicitis en la
Los factores de riesgo, antecedentes de infecciones
mujer suelen ser leves o asintomáticas haciendo difícil el
entéricas o de transmisión sexual, los síntomas y el examen
diagnóstico a diferencia de la gonorrea que es más dolorosa y
físico pueden hacer el diagnostico. El Colegio Americano de
con secreción más purulenta (14) .Pueden iniciarse dentro de
Reumatología diagnostica el Síndrome de Reiter cuando un
las tres semanas siguientes a la infección, seguidos por
paciente presenta afección articular periférica de más de un
febrículas, artritis y conjuntivitis. Los síntomas urinarios son
mes de duración, acompañada de uretritis, cervicitis o una de
transitorios, manifiesto por emisión dolorosa ó difícil de orina
las restantes manifestaciones extraarticulares.
en ambos sexos y con secreción uretral en el hombre y
cervicitis en las mujeres, la cistitis, hematuria y la proctitis
puede estar presente. El dolor en el extremo del pene es Se pueden utilizar otros medios para el mismo:
común, el escalofrío y la frecuencia urinaria.
- Eritrosedimentación ó velocidad de sedimentación globular
Síntomas en la piel y cutaneomucosos: La más característica elevada sobre todo si hay presencia de artritis reactiva.
descrita es la queratodermia (queratoderma blenorrágico) - Test de Chlamydia.
caracterizada por lesiones maculo papulosas en palmas y - Aspiración articular - consiste en extraer líquido de la
plantas que cualescen sobre una base eritematosa, articulación para estudio del mismo. Rayos X donde se
evolucionan a lesiones ampollosas que al romperse provocan apreciará espondilitis, sacroileítis, artritis o daño de las
una lesión con aspecto de psoriasis, estas lesiones a su vez articulaciones – Resonancia magnética nuclear y tomografía
empeoran con el stres y el uso de fármacos como axial computarizada para registrar imágenes de huesos y
antiarritmicos y antipalúdicos. Estas lesiones se observan en el órganos internos.
15 % de los pacientes. En casos muy graves cuando esta - Leucograma buscando signos de infección donde aparecerá
enfermedad se asocia a infección por VIH el queratoderma leucocitosis y neutrofilia, en fase crónica en el hemograma
puede extenderse a todo el cuerpo y asumir las características puede aparecer anemia.
s de una artritis Psoriasica postular crónica. - Proteína C reactiva: positiva.
- Estudio factor genético asociado a esta entidad HLA-B27.
- Cultivo bacteriológico, Ultrasonografía, sedimento urinario
Se han descrito úlceras no dolorosas en la mucosa oral,
donde puede aparecer hematuria y leucocituria
lengua, paladar, labios y glande del pene, la balanitis erosión
superficial no dolorosa (balanitis circinada) es la
Diagnóstico Diferencial (11), (10), (24).
manifestación cutánea más frecuente, lesión sobre el glande y
que se visualiza en el 36 % de los pacientes. La onicodistrofia
también se puede observar .La pérdida de peso, falta de
apetito, fatiga y la aparición de fiebre no son infrecuentes. Las
manifestaciones extra articulares que se presentan en estos
pacientes son similares a las que aparecen en las
enfermedades autoinmunes como en la uveítis anterior,
amiloidosis renal y alteraciones de la conducción cardíaca.

Complicaciones

Las complicaciones en término general son raras (13), (18),

(19), sin embargo se han señalado en varios órganos de la
economía (20), (21), (22).

Pulmonares: Neumonía, derrame pleural.

Sistema nervioso: Neuropatía, cambios en el comportamiento.
Cardíacos: Insuficiencia aórtica, pericarditis, arritmias y
necrosis aórtica, ésta última secundaria al tratamiento.
Oftalmología: Uveítis, cataratas.
Articulares: Artritis recurrentes, artritis crónica ó sacroileítis,
espondilitis Anquilosante,

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Tratamiento
La mayoría de los autores concuerda en que el síndrome de
Reiter no tiene cura. Pueden desaparecer los síntomas en dos ó
seis meses (13), (14), (16), pero la mitad de los pacientes
presentan recidivas durante varios años (18), (19), (22), (25),
(26). Tener en cuenta un numero de aspectos distintos
incluyendo el tratamiento de la inflamación articular del
proceso infeccioso y de la prevención de ataques recurrentes
de artritis (27), (28), (29).
De forma general se proscribe reposo mientras haya signos
inflamatorios de las articulaciones, uso de muletas en el caso
de la inflamación de la rodilla posteriormente fisioterapia con
ejercicios de movimientos con rango suave para mejorar la
flexibilidad Y fortalecimiento de músculos para mejor soporte
a las articulaciones y terapia ocupacional.
El tratamiento médico se limita a tratamiento de la pareja
cuando se trata de infección por Chlamydia con doxicilina
tableta de 100 mg dos veces al día por al menos 3 meses. La
tetraciclina se ha usado con buenos resultados en chlamydia
Trachomatis
Antiinflamatorios y analgésicos: Aspirina, Ibuprofeno
(Motrin, Advil), algunos autores recomiendan la Indometacina,
tolmetina efectiva para el control de la enfermedad en pocas
semanas o meses.
Los corticoides sistémicos no están indicados, solo si
inflamación persistente tienen uso intraarticular. Puede estar
indicada la inyección local de glucocorticoides para la entesitis
u oligoartritis resistente. La atrofia del vasto medial de los
músculos cruadriceps puede ocurrir en pocas semanas y hay
que hacer medidas preventivas tales como ejercicios
isométricos, el uso de antiinflamatorios no esteroideos a
menudo en altas dosis junto con aplicación local de fríos e
inyecciones con corticoides dentro de la articulación son
usualmente de mayor beneficio. El uso de corticoides
sistémicos es indicado pero excepcionalmente solo en aquellos
pacientes con una severa poliartritis o con disturbios en la
conducción cardíaca.
En caso severo de la enfermedad, se puede considerar
terapia para inhibir el sistema inmunitario con medicamentos
inmunosupresivos como: Azatioprina (Imuran) Metotrexate. El
metotrexate puede estar indicado en pacientes con
enfermedad grave y prolongada. La auronofina, el
aurotiomalato, Azatioprina y el metotrexate, todos han sido
usados en el tratamiento de una artritis reactiva crónica
En el caso de las conjuntivitis, no requiere ningún
tratamiento, en presencia de complicaciones como una iritis o
uveítis se deben usar glucocorticoides oftálmicos. Las lesiones
mucocutáneas pueden ser tratadas con glucocorticoides
tópicos o agentes queratolíticos como ungüentos con ácido
salicílico.
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La sulfazalacina puede ser beneficiosa para los pacientes
con enfermedades crónicas, dicha droga debe ser indicada a
0,5 a 1 gramo por día y luego debe ser incrementada
gradualmente. La sulfazalacina puede ejercer un efecto
benéfico en espondiloartropatía, ya sea disminuyendo la
inflamación de la mucosa o actuando directamente sobre la
articulación artrítica podría ser antibacteriana y puede
modificar la flora intestinal. ■
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Revisiones

Genética de la esclerosis múltiple: Una

perspectiva epidemiológica y molecular
Leonardo Mejía-Buriticá1, Catalina Agudelo-Restrepo1, Juan Carlos Gómez-Hoyos1,
Dagoberto Nicanor Cabrera-Hemer1,2
1
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia, 2Universidad Libre de Barranquilla. Barranquilla, Colombia.
Línea Neurología Infantil. Dirección física: Calle 116 nº 64D-46. Medellín, Colombia. Fax: (057-4) 2732807. Email: jgomez@cib.org.co

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central
caracterizada por disfunción neurológica progresiva. En ella participan factores genéticos,
inmunológicos y ambientales. Estudios en familiares de primer grado de consanguinidad muestran
un aumento en la incidencia con respecto a la población general. Las investigaciones evidencian
una concordancia predominante en gemelos monocigóticos. No ha sido posible establecer un
patrón de herencia predecible y se sugiere que algunos factores propios del ambiente influyen en el
desarrollo de la EM. Estudios en hijos no biológicos de familias con EM, muestran que la incidencia
no es mayor. Cuando ambos padres tienen EM, el riesgo es mayor. Se sugieren las siguientes
asociaciones genéticas: aumento del riesgo (HLA DRB1*15, DRB1*17 y DQA1; IL7RA e IL2RA);
riesgo de enfermedad severa progresiva (HLA DR4); riesgo de enfermedad benigna (HLA
DRB1*1501 y DR2) y protectores (HLA DRB1*14 Y DR6). La EM no es una enfermedad monogénica,
su transmisión hereditaria es compleja y debe ser estudiada en el contexto de una enfermedad de
origen genético con factores ambientales, no necesariamente excluyentes. Una vacuna DNA (BHT-
3009) que codifica para la proteína básica de la mielina está siendo desarrollada, ésta induce
tolerancia inmunológica antígeno-específica y mejoría radiológica de las lesiones en algunos
pacientes.

■ La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria
crónica más frecuente del sistema nervioso central (SNC), con
una alta incidencia en países del Norte de Europa [1], pero que
afecta personas en todo el mundo. En años recientes, y cada
vez con mayor frecuencia, ha sido reportada en Latinoamérica
[2]. Estudios epidemiológicos se han llevado a cabo en
Colombia, demostrando una prevalencia de 1,48 a 4,98 por
cada 100.000 habitantes [3]. En la ciudad de Medellín
(Colombia), se han adelantado estudios genéticos bien
diseñados que han mostrado susceptibilidad genética que
predispone al desarrollo de la enfermedad [4,5]
La EM se caracteriza por desmielinización, inflamación y
gliosis [6,7], cuya presentación clínica se clasifica como
primaria, secundariamente progresiva o recaída-remisión [8].
Las lesiones de la EM son típicamente diseminadas; su cuadro
clínico puede variar desde un trastorno benigno autolimitado
hasta una enfermedad severa, prolongada y altamente
incapacitante [9].
Aunque esta enfermedad afecta principalmente a adultos
jóvenes, también ha sido bien demostrado por estudios
clínicos y patológicos, que la EM puede comenzar en la
infancia, aunque su prevalencia en este grupo de edad es
mucho menor que en la población adulta [10-12].
La patogénesis de la EM no ha sido completamente
dilucidada, pero la información existente apunta a que ésta es
una enfermedad multifactorial en la que participan factores
genéticos e inmunológicos y factores ambientales
disparadores [13]. En este sentido, varias teorías han sido
propuestas como eventos desencadenantes del proceso
autoinmune que conlleva a los cambios patológicos propios de
la enfermedad, incluso –como lo sugiere un estudio español
realizado por Alemany-Rodríguez et al- en asociación con
otras enfermedades ya definidas como autoinmunes [14,15].
La más probable hace referencia a la existencia de una
infección viral, en la cual existen autoantígenos que generan
mimetismo molecular con proteínas de la mielina,
ocasionando una pérdida de tolerancia contra éstos, lo cual

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deriva en la destrucción de la mielina mediada por linfocitos T
activados [16-21]. Sin embargo, para que esto ocurra, es
necesaria la presencia de una susceptibilidad genética en el
individuo, la cual es sugerida por varias observaciones tales
como la diferente prevalencia entre grupos étnicos que
habitan una misma región [22] y la mayor prevalencia de la
enfermedad en gemelos monocigóticos que en dicigóticos [23].
Aunque algunos casos familiares de EM han sido reportados,
esta enfermedad esta lejos de ser explicada por una herencia
mendeliana simple, y su complejidad está en relación con la
participación de los diferentes factores antes mencionados.
Existe gran dificultad para discriminar la real influencia de
lo genético y lo ambiental en la aparición de la EM, a este
respecto un estudio colombiano fue realizado en una
población perteneciente al trópico, logrando demostrar que un
factor genético (en este caso el desequilibrio del ligamiento al
HLA DQα) estaba presente, al igual que en poblaciones
caucasoides no tropicales, revelando así más argumentos para
pensar en la participación del componente genético como
disparador de la enfermedad [24].
Adicionalmente, algunos autores españoles, como
Fernández y Uría, en diferentes publicaciones, han propuesto
que el componente genético resulta insuficiente para explicar
la presentación de la enfermedad, y sugieren que ambos
factores (genético y ambiental) interactúan y potencian el
efecto biológico y molecular que deriva en el desarrollo de la
EM. A este respecto, se mencionan argumentos, no
necesariamente excluyentes, de cada una de las hipótesis; las
más importantes son, para el factor ambiental, la prevalencia
variable en diferentes lugares del mundo, cambios en la
incidencia en cortos períodos de tiempo y descripciones en la
literatura de posibles focos y epidemias (p. ej., Islas Feroe,
Islandia, Kenia, Malta, entre otros). Del factor genético se
menciona, entre otros, la presencia de grupos étnicos
¨resistentes¨ y ¨susceptibles¨, asociación con el HLA,
recurrencia entre hermanos y predominio en gemelos
monocigóticos sobre los dicigóticos [25,26].
OBJETIVO
Describir los aspectos genéticos relevantes sobre la EM,
producto del análisis de datos epidemiológicos y moleculares,
con base en la literatura médica mundial publicada hasta la
actualidad, proporcionando nuevas posibilidades en el
entendimiento de la patogénesis de esta enfermedad y
opciones terapéuticas potenciales para los pacientes que la
padecen.
DESARROLLO DEL TEMA
EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA
Estudios familiares
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La agregación familiar de la esclerosis múltiple fue primero
descrita por Charcot a finales del siglo XIX [27], pero sólo hasta
el siglo XX se adelantaron estudios poblacionales sistemáticos
[28-31].
En la década de los años sesenta, MacKay et al., encontraron
que el riesgo de desarrollar EM es 20 veces mayor en
familiares de primer grado de consanguinidad de pacientes
con EM que en la población general [32]. Estos hallazgos
fueron luego corroborados por Sadovnick et al., en 1988 [33],
quienes desarrollaron un estudio sistemático ajustado por
edad, encontrando mayor riesgo de la enfermedad en
familiares de primero, segundo y tercer grado de
consanguinidad. Estos autores demostraron cómo el riesgo es
mayor a medida que la relación es más cercana. Mas
recientemente, Willer et al., [23] desarrollaron un estudio
poblacional de 370 casos de EM en Canadá, encontrando una
concordancia del 25,3% en gemelos monocigóticos, 5,4% en
dicigóticos y 2,9% en hermanos no gemelos. A pesar de lo
anterior, es el común denominador de todos los estudios hasta
la fecha publicados, que no se pueda establecer un patrón de
herencia lógico, lo anterior corroborado por un estudio ibérico
en seis familias con al menos un caso de EM, en donde no se
logra establecer un patrón de herencia determinado [34].
Si bien la agregación familiar de la EM había sido estimada
alrededor del 20% en estudios previos [30,31], el análisis de
dos poblaciones diferentes en Hungría [35] y en Irán [36], que
fueron publicados recientemente, sugieren que este porcentaje
puede ser menor, ubicándose alrededor del 10%. En España,
Fernandez-Pérez et al., reportan una prevalencia de EM
familiar incluso menor a las citadas, con un 7,47% en la
población objeto de su estudio [37].
La tabla 1 muestra el riesgo de aparición de la enfermedad
según la relación con el caso índice estimado en estudios
poblacionales ajustados por edad [38-40].
Tabla 1. Riesgo de EM según parentesco con caso índice
a. Comparten un solo progenitor biológico.
b. No hay relación de consanguinidad con la familia que conviven.
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No obstante, los estudios poblacionales demuestran
claramente la asociación familiar de la enfermedad, pero,
como se menciono previamente, no responden a un modelo de
herencia mendeliana simple y, por el contrario, hacen pensar
que ésta es una enfermedad en la que participan varios genes
con una transmisión familiar compleja.
Estudios de adopciones
Cuando se analiza la agregación familiar de una enfermedad
siempre existe se duda si ésta es debida a la herencia o a la
influencia del ambiente familiar compartido. Para esto se
compara el riesgo de recurrencia de individuos adoptados –sin
relación de consanguinidad con la familia que conviven– con
respecto a miembros naturales de la misma familia que
comparten material genético. Con respecto a esto, los estudios
no han demostrado que estos individuos adoptados tengan
mayor riesgo de desarrollar EM que la población general [41],
lo que soporta la idea de que son precisamente factores
genéticos los que determinan la agregación familiar de la EM
por encima de los factores medioambientales.
En este sentido, el grupo canadiense colaborativo para el
estudio de la EM, hace más de 10 años, analizó una población
de 15.000 pacientes con EM en búsqueda de casos índices
adoptados o de aquellos pacientes que convivían con
individuos adoptados o hijos no naturales. Un total de 1.201
individuos no naturales convivían con los casos índice (470
Padres, 345 hermanos y 386 hijos), de los cuales sólo uno
resultó afectado por la enfermedad, lo cual corresponde a la
misma prevalencia en la población general [41].
Estudios en hermanos medios
Los estudios en hermanos medios –que sólo comparten un
progenitor biológico– permiten identificar la influencia
específica de cada padre en la transmisión de la enfermedad.
Ebers et al., compararon el riesgo de recurrencia en hermanos
medios con respecto al padre que tienen en común, para lo
cual analizaron 1.567 casos de pacientes con EM quienes
tenían 3.436 hermanos medios. El riesgo global para los
hermanos medios fue del 1,89% comparado con el 3,11% de
los hermanos completos. Pero al discriminar por padre en
común se encontró que para la madre el riesgo es del 2,35%
comparado con el 1,31% de riesgo paterno (p=0,048), lo cual
sugiere un efecto de origen materno que aumenta la
susceptibilidad de sufrir la enfermedad comparada con el
riesgo de origen paterno [42]. Estos hallazgos difieren de los
encontrados en un estudio previo publicado por el mismo
grupo donde no encontraron diferencia entre padres en
común [43]; estudios adicionales son necesarios.
Se ha sugerido que la EM es mucho más frecuente en
mujeres; en este contexto, si los hombres tienen mayor
resistencia biológica a la enfermedad, necesitarían una
predisposición genética mayor para poder desarrollarla; si
esto fuese cierto, los hombres transmitirían la enfermedad
más frecuentemente que las mujeres, fenómeno conocido
como Efecto Carter. Una publicación reciente del grupo de la
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Clínica Mayo y la Universidad de California, demuestra este
“efecto” en 197 familias estudiadas [44].
Estudios en gemelos
La forma clásica para diferenciar la influencia de los genes y
del ambiente son los estudios en gemelos, muchos de los
cuales se han adelantado en pacientes con EM. Como se
mencionó previamente, el riesgo de desarrollar la enfermedad
para gemelos monocigóticos se ha estimado cercano al 30%,
mientras que en dicigóticos se aproxima al 5% [23,40,45-48].
No obstante, estudios realizados en diferentes poblaciones
demuestran cómo estas proporciones pueden cambiar
dependiendo de la población estudiada. Ristori et al.,
analizaron dos poblaciones diferentes en Italia continental y
Cerdeña (isla italiana ubicada sobre el mediterráneo),
encontrando que para los continentales el riesgo de los
monocigóticos era del 14,5%, y de los heterocigóticos del 4%,
mientras que para los isleños el riesgo de los monocigóticos
era del 22,2% y 0% para los dicigóticos [49]. Estas
observaciones apuntan a que la interrelación entre factores
genéticos y ambientales es compleja y varía de acuerdo a la
ubicación geográfica de la población.
Para añadir aún mas discusión a este debate entre genes y
ambiente, en un artículo de publicación recientemente se
estudió la diferencia de exposición al sol entre gemelos
monocigóticos discordantes para la enfermedad, encontrando
que aquellos que se exponían menos al sol tenían mayor riesgo
de desarrollar la enfermedad o, dicho en otras palabras, la
exposición al sol protege contra el desarrollo de la enfermedad
independientemente de la susceptibilidad genética (OR de 0,4,
IC 95%: 0,19 – 0,83) [50].
Estudios en hijos de ambos padres con EM
Varios estudios poblacionales han sido desarrollados para
calcular el riesgo de EM cuando ambos padres tienen la
enfermedad. Estos han mostrado que los hijos de estas parejas
tienen un riesgo similar o superior al de los gemelos
monocigóticos (alrededor del 30%) comparado con el 2,49%
cuando sólo uno de los padres es afectado [51,52]. En un
estudio reciente realizado en Irán se encontró que casarse con
un paciente con EM puede aumentar el riesgo de padecer la
enfermedad hasta 12,5 veces. Estos autores analizaron los
1.076 pacientes con EM que estaban casados en dicho país,
encontrando que seis de éstas parejas desarrollaron la
enfermedad después del matrimonio, lo que representa un
riesgo del 0,5% comparado con el 0,04% de la población
general [53]. Este porcentaje, si bien no es muy alto, indica la
participación de un ambiente común más que el de una
infección de transmisión sexual [54].
GENÉTICA MOLECULAR
Varios genes han sido propuestos como posibles candidatos en
la génesis de la EM, aunque ninguno de ellos de forma
concluyente. A continuación se presentan los que cuentan con
mayor evidencia.
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Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)
Las moléculas del CMH o también llamado antígeno
leucocitario humano (HLA) ayudan a diferenciar los antígenos
propios de los antígenos extraños, por lo que estas moléculas
han sido fuertemente asociadas con la aparición de diferentes
enfermedades autoinmunes [55].
En distintos grupos étnicos se ha encontrado asociación
entre EM y alelos específicos del antígeno leucocitario humano
(HLA), especialmente con el HLA clase II [56]. Se ha
demostrado que el alelo HLA-DRB1*15 incrementa dos a tres
veces el riesgo de desarrollar EM [56,57-59], especialmente
una variante inmunogenética que cursa con bandas
oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo, mientras que el
alelo HLA DRB1*04 se ha asociado a una variante con bandas
oligoclonales negativas en el líquido cefalorraquídeo [60].
También existen algunos estudios que han asociado otros
alelos DR con la predisposición para desarrollar la
enfermedad, específicamente el HLA-DRB1*17 [61]. Por el
contrario, existe evidencia de que algunos alelos HLA son
protectores para el desarrollo de la enfermedad; tal es el caso
del HLA-DRB1*14 [61,62]. Estudios realizados en Medellín,
Colombia, han demostrado que polimorfismos del gen HLA
DQA1 ubicado en el cromosoma 6p21.3-21.4, se asocian a
mayor o menor predisposición para desarrollar EM [4,5].
El mecanismo por el cual estas moléculas favorecen el
desarrollo de EM ha sido estudiado en modelo murino con
expresión transgénica del HLA-DRB1*15, desarrollando
inmunidad contra la proteína básica de la mielina (PBM) y un
síndrome clínico similar a la EM [63]. Además, en ratones con
expresión transgénica del mismo gen se desarrolló inmunidad
contra otro autoantígeno, la glicoproteína oligodendrocítica de
la mielina (GOM), con posterior desmielinización del SNC [64].
En España se recogió la evidencia disponible con respecto a
la asociación entre HLA y EM, encontrando que las formas
primariamente progresivas y las de peor pronóstico se
asociaron a DR4 y las formas benignas a DR2. El DRw13 (DR6)
aparece como un posible alelo protector [65].
Estudios genéticos moleculares, gravedad clínica de la
enfermedad y asociación con el sexo
Numerosos estudios han sido publicados intentando
establecer una relación directa entre un gen específico y la
gravedad de la EM. En población hispanoamericana existe una
publicación española que encontró asociación entre la
presencia de DRB1*1501 y categorías bajas en la escala EDSS
(del inglés, expanded disability status scale), sin embargo esta
asociación fue exclusiva de los hombres, ya que en las mujeres
se encontró asociación entre la presencia de este gen con el
desarrollo de la enfermedad, pero no se logró demostrar una
relación directa con la gravedad de la misma [66]. Por su
parte, De la Concha et al., en un estudio habían determinado
que la asociación de formas benignas de la enfermedad se
daba sólo en mujeres, al mismo tiempo que atribuyen al
DRB1*1501 exclusividad de presentación en ellas [67]. A este
respecto, los autores del estudio español previamente
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mencionado, alegan que es incoherente que un factor
¨promueva¨ la presentación de una enfermedad y al mismo
tiempo la haga benigna. [66]. A pesar de la objeción anterior,
es conocido el modelo etiológico en diversas enfermedades, en
el cual algunos factores causales poseen un menor índice de
patogenicidad y, por tanto, menor capacidad de lograr cambios
fenotípicos mayores.
Polimorfismos del gen del receptor de interleucina 7 alfa
(IL7RA) e interleucina 2 alfa (IL2RA)
Estudios de mapeo genético en humanos han establecido una
relación indiscutible entre los genes IL7RA e IL2RA y la EM,
éste es, quizá, el avance más grande en la genética de la
esclerosis múltiple en los últimos años [68,69].
Recientemente fue publicado un estudio de asociación en
todo el genoma humano para identificar alelos relacionados
con el riesgo de EM. En este estudio con más de 12.000
participantes se encontró que los alelos de los genes IL2RA e
IL7RA son factores de riesgo heredables para el desarrollo de
la enfermedad [70].
Tabla 2. Otros genes relacionados con EM
ICAM-1: molécula de adhesión intercelular tipo I
PTPRC: receptor tipo c protein tirosina fosfatasa
APOE: apolipoproteína E
ESR: receptor de estrógenos
Otros genes relacionados
Polimorfismos del receptor beta de células T son potenciales
candidatos para susceptibilidad en EM, sin embargo la
evidencia que soporta esta asociación no es clara; al parecer
estos polimorfismos actúan epistáticamente con genes
relacionados del HLA para aumentar la susceptibilidad [71-
73].
Estudios realizados en la década de los noventa arrojaron
algunos hallazgos positivos en relación con polimorfismos del
gen que codifica para la PBM (ubicado en el cromosoma
18q22) y la susceptibilidad para la EM. Tienari et al.,
realizaron un estudio de casos y controles en una población de
Finlandia donde existe una fuerte agregación familiar de la
enfermedad, encontrando una alta prevalencia del alelo de
1,27 Kb del gen de la PBM en los pacientes afectados, con
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significancia estadística (p=0,000049) [74]. Estos hallazgos no
fueron confirmados en estudios posteriores [75,76].
Otros genes han sido estudiados como posibles candidatos
en la susceptibilidad para la EM, pero los hallazgos no han sido
concluyentes; hace falta investigación al respecto. En la tabla 2
se nombran algunos de ellos.
CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS
La EM es una enfermedad compleja cuya aparición está
determinada por la interrelación entre factores genéticos
y ambientales.
Existe amplia evidencia que documenta la susceptibilidad
genética de la enfermedad, pero faltan estudios que
aporten en la identificación de genes específicos de peso
en la génesis de la EM.
No es ésta una enfermedad monogénica y son muchos los
genes que participan en la susceptibilidad para
desarrollar este trastorno. Los avances en los estudios de
genética molecular que se alcancen en años venideros
serán de suma importancia en la identificación de genes
específicos y en la implementación de nuevos
tratamientos enfocados en blancos moleculares, que
podrán, no sólo modificar el curso de la enfermedad, sino
también prevenir su aparición en los individuos con riesgo
familiar.
No existe consenso sobre el predominio de influencia
etiológica entre el factor genético y el ambiental, lo cual
sugiere que, con evidencia de ambas hipótesis, la
enfermedad esté determinada por un factor genético que
requiera un desencadenante ambiental. Estudios
adicionales al respecto son necesarios y deben enfocarse a
evaluar la posibilidad de factores concomitantes, no
necesariamente excluyentes, interviniendo en el
desarrollo de la EM.
En la actualidad se encuentra en fase 2 de investigación
una vacuna DNA (BHT- 3009) que codifica para la
proteína básica de la mielina, induciendo tolerancia
inmunológica antígeno-específica. Esta vacuna demostró
reducción en la aparición de nuevas lesiones en la
resonancia magnética de pacientes con EM en recaída-
remisión [84]. Este hallazgo genera opciones a corto plazo
para los pacientes que padecen esta enfermedad y aportan
futuras posibilidades de investigación. ■
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Revisión

Agentes bacterianos pulmonares y terapia

antibiótica en pacientes con fibrosis quística:
guía para el personal sanitario
Henrique Douglas M Coutinho1*, Vivyanne S Falcão-Silva2, Gregório Fernandes Gonçalves2

1Laboratorio de Investigación de Productos Naturales, Departamento de Ciencias Físicas y Biológicas, Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad
Regional de Cariri, Crato (CE), Brasil. *E-mail: hdmcoutinho@gmail.com
2Laboratorio de Genética de Microorganismos, Departamento de Biología Molecular, Centro de Ciencias Exactas de la Naturaleza, Universidad Federal de Paraíba, João
Pessoa (PB), Brasil

Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2008, 1:24 DOI: 10.1186/1755-7682-1-24

Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/1/1/24

La fibrosis quística es la enfermedad genética más común y mejor conocida. Conlleva un defecto
del transporte transepitelial de cloro debido a mutaciones en el gen CF del cromosoma 7, que
codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(CFTR, por sus siglas en inglés). Los síntomas más graves se observan en los pulmones,
aumentando el riesgo de infección bacteriana. El objetivo de esta revisión es describir los agentes
patógenos bacterianos que colonizan a los pacientes con fibrosis quística. Para llevarlo a cabo, se
realizó una revisión sistemática utilizando bases de datos internacionales que contienen
bibliografía, tales como SCIELO, HIGHWIRE, PUMBED, SCIRUS y LILACS, de modo que se pueda
ofrecer una evaluación útil y práctica para concienciar al personal sanitario sobre tales
microorganismos. Hoy en día, los bacilos B. cepacia, P. aeruginosa y S. aureus se consideran los
agentes infecciosos más prevalentes en los pacientes con fibrosis quística. No obstante, el
personal sanitario ha de estar alerta ante nuevos agentes infecciosos emergentes en estos
pacientes, ya que pueden constituir un serio problema en el futuro. De esta manera, los agentes
patógenos aquí descritos han de señalarse como representativos de riesgo en los pacientes con
fibrosis quística, y los centros sanitarios a nivel mundial deben estar preparados para detectar y
combatir tales bacterias.

■ La fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés) es la
enfermedad congénita de transmisión autosomática más común
en Norteamérica afectando a 1:2000 individuos caucásicos [1]. La
enfermedad se genera debido a mutaciones que afectan la
proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la
fibrosis quística (CFTR), y se caracteriza por una disfunción
pulmonar crónica, insuficiencia pancreática y altos niveles de
cloruro en el sudor. Los altos niveles de mortalidad son evidentes
cuando tanto el bazo como los pulmones están afectados, si bien
también puede afectar a órganos adicionales. Los enfermos
fallecen por bronquiectasia progresiva e insuficiencia respiratoria
crónica [2, 3]. La enfermedad afecta a personas sin distinción de
edad o sexo y puede ser asintomática en un gran número de casos
[3]. El fallo de los mecanismos de defensa innatos y la falta de
despeje mucociliar en las vías respiratorias estimulan infecciones
bacterianas primarias y recurrentes, la obstrucción de las vías
respiratorias, inflamación y las infecciones bacterianas crónicas
[4,5].
Durante la primera década de vida de los pacientes con CF,
Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae son las bacterias
más comunes aisladas del esputo, pero en la segunda y tercera
década de vida, la bacteria más prevalente es Pseudomonas
aeruginosa. En Alemania y durante un período de 12 meses, los
análisis del esputo de pacientes con CF mostraron la presencia de
P. aeruginosa en el 50% de los casos, S. aureus en el 63,3%,

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Haemophilus influenzae en el 16,6%, Stenotrophomonas
maltophilia en el 15 % y de micobacterias no tuberculosas (MNT)
en un 13,3% [6].
Debido a la sucesión de población bacteriana en los pacientes con
CF y debido a la importancia de tales patógenos en el pronóstico,
el objetivo del presente estudio es evaluar e identificar agentes
patógenos, tanto conocidos como nuevos, que se asocian con los
problemas pulmonares y la fibrosis quística. Para tal objetivo, se
llevó a cabo una revisión sistemática utilizando bases de datos
bibliográficas internacionales, tales como SCIELO, HIGHWIRE,
PUBMED, SCIRUS y LILACS. Se realizó una búsqueda retrospectiva
entre los años 1990 a 2007 utilizando los términos de búsqueda
“fibrosis quística”, “infección” y “terapia antibiótica”. Se
seleccionaron todos los artículos sobre este tema y que
informaban sobre los agentes patógenos bacterianos asociados
con los pacientes con CF, pero únicamente los artículos que
describían a los agentes patógenos y la terapia antibiótica se
utilizaron.
Agentes patógenos bacterianos asociados con
pulmonar
Agentes patógenos comúnmente identificados
Mycobacterium sp
Las micobacterias no tuberculosas (MNTB) son un grupo de
microorganismos muy comunes en las enfermedades pulmonares
crónicas. El aumento de la expectativa de vida de los pacientes con
CF también ha incrementado la prevalencia de micobacterias en la
población con CF [7]. El impacto clínico de tales microorganismos
en los pacientes con CF no está claro, ya que Oliver et al. [8]
constataron que los pacientes con CF infectados con MNT y bajo
observación durante 15 meses no mostraban un declive en la
función respiratoria. Estos microorganismos fueron aislados en
pacientes mayores, todos ellos mostrando una función
respiratoria perfecta, y se asociaban con una alta frecuencia de S.
aureus y con una menor de P. aeruginosa en relación a pacientes
con MNT. Este descubrimiento hace plantearse que la presencia
de esta bacteria pueda considerarse un signo pronóstico favorable
[ 9].
Los MNT más comunes que afectan a los pacientes con CF son
Mycobacterium abscessus, Mycobacterium avium, y Mycobacterium
intracellulare [6]. No obstante, Sermet-Gaudelus et al. [10]
identifican otros MNT en pacientes con CF, incluidos M. fortuitum,
M. gordonae y M. kansasii. Hoy en día, el MNT más probablemente
asociado con CF es Mycobacterium abscessus [11]. La
identificación de las diferentes especies de MNT es fundamental y
requiere técnicas genéticas [12]. El tratamiento depende de las
especies micobacterianas. Para M. Avium, la terapia combinada de
rifampicina, claritromicina y etambutol debe extenderse durante
12 meses tras la negativización. La infección con M. abscessus es
particularmente resistente al tratamiento terapéutico.
Normalmente, se prescribe imipenem por vía intravenosa
durante un mes, o cefoxitina, además de amikacina, seguida de
claritromicina y etambutol por vía oral por al menos 12 meses
después de la negativización. Si existieran lesiones locales, la
intervención quirúrgica es una de las opciones [12].
Staphylococcus aureus
En la mayor parte de los casos, este es el primer patógeno que
infecta y coloniza las vías respiratorias de los pacientes con CF,
por lo que es el agente más común [13]. El Staphylococcus aureus
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 2:4 | doi: 10.3823/028
es prevalente en los niños y puede ocasionar lesiones epiteliales,
abriendo el paso a la adherencia de otros patógenos tales como
Pseudomonas aeruginosa [14]. Sin embargo, algunos estudios
posteriores indican que S. aureus es un patógeno coinfeccioso
asociado con P. aeruginosa. Juntos, los procesos inflamatorios son
más intensos debido al efecto aditivo de estos dos patógenos [15].
Antes del uso de antibióticos para el tratamiento de infecciones, S.
aureus era el agente causante de algunos de los fallecimientos
infantiles en pacientes con CF. Hoy en día, el riesgo no es tan
grave, si bien a los pacientes con CF a los que no se les administra
la terapia antibiótica correcta muestran una prevalencia más
elevada de S. aureus en el epitelio nasal en comparación con los
pacientes que han recibido tratamiento [16]. Con respecto a la
prevalencia de este patógeno, la misma cepa del S. aureus
permanece en el paciente durante 1-2 años [17].
El S. aureus resistente a la meticilina (SRAM) se ha convertido en
un notable patógeno nosocomial con un aumento progresivo de
prevalencia también en la población con CF. Inicialmente, la
adquisición de SRAM se observaba sólo en los adultos [18]. En
Europa, la propagación de SRAM varía ampliamente según los
riesgo centros sanitarios, desde un 5% a un 14% [19]. SRAM es un
patógeno notable en el ambiente sanitario, y genera infecciones
graves que normalmente son muy resistentes a gran variedad de
antibióticos. Además, el aumento de la frecuencia de estos
organismos en la comunidad, especialmente si acarrean factores
virulentos, como el marcador virulento pvl, es un tema de gran
preocupación [20, 21].
Las pequeñas variantes colonizadoras (SCV, por sus siglas en
inglés) de S. Aureus constituyen una población bacteriana con
caracteres fenotípicos distintivos de las poblaciones S. aureus en
los pacientes con CF [22]. Estas poblaciones están involucradas en
la colonización de pacientes de edad más avanzada [23] pero
Sadowska et al. [24] aíslan tales cepas de los niños entre 1,5 y 9
años con una prevalencia de respuesta vírica sostenida (SVR, por
sus siglas en inglés) del 31,7%.
Pseudomonas aeruginosa
La P. aeruginosa es un bacilo Gram negativo, oxidasa positivo y
móvil [25]. Vonberg & Gastmeier [26] indican que esta bacteria
coloniza a pacientes con CF en más del 50% de los casos. Esta
bacteria forma parte de la población microbiana normal en el
tracto respiratorio, donde es un patógeno oportunista en los
pacientes con CF. Es más prevalente en los pacientes adultos con
CF, puesto que la infección se ha evidenciado en el 20% de
pacientes con CF entre 0-2 años, comparado con el 81% de los
grupos de adultos (> de 18 años) [27]. Aaron et al. [28] mantienen
que todos los pacientes con CF con infecciones crónicas y mayores
de 16 años están infectados con P. aeruginosa, y Burns et al. [29]
observan que el 97.5% de los niños tienen P. aeruginosa. La
capacidad de esta bacteria para desarrollar biofilme es una
característica que le permite sobrevivir períodos muy
prolongados en los pulmones de los pacientes con CF [30].
Cuando está aislado, es posible diferenciar el bacilo Pseudonomas
aeruginosa gracias a sus morfotipos, incluido el mucoide, el no
mucoide y los del biofilme, que varían sus formas de
susceptibilidad a los antibióticos. Tal diferenciación genera
diversos problemas en el seguimiento médico, debido a que es
necesario primero identificar el morfotipo para elegir la estrategia
del tratamiento [31,32].
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Burkholderia ssp
El complejo Burkholderia cepacia (BCC, por sus siglas en inglés) es
Gram-negativo, aeróbico, mesofílico y quimio-orgánico [33 ]. Se
trata de un complejo bacteriano con nueve especies genotípicas
(genomovares) [34,35]: Genomovar I (B. cepacia), II (B.
multivorans), III (B. cenocepacia), IV (B. stabilis), V (B.
vietnamiensis), VI (B. dolosa), VII (B. ambifaria), VIII (B. anthina),
IX (B. pyrrocinia) [35,36].
Los pacientes infectados con CF muestran altos niveles de BCC en
el fluido salival, indicando la posibilidad de transmisión indirecta
mediante contacto bucal y sexual [36], pero los índices de
transmisión, el pronóstico y la mortalidad son distintivamente
característicos de cada genomovar, al igual que lo son las
estrategias para el tratamiento [33,37]. Debido a las dificultades
en el cultivo e identificación de los genomovares, se trata de uno
de los patógenos bacterianos oportunistas más notables en los
pacientes con CF[ 38,39]. En los pacientes con CF también se han
detectado otras bacterias del mismo género Burkholderia, tales
como Burkholderia gladioli y Burkholderia pseudomallei, aunque
difieren del complejo Burkholderia cepacia [40-42]. Los miembros
del complejo B. cepacia son muy resistentes a la terapia con
antibióticos porque su genoma es muy plástico y sufre diversas
mutaciones al adaptarse, obstaculizando de manera seria el
tratamiento. Su resistencia se debe principalmente a la
producción de enzimas con capacidad para inactivar las
sustancias que se utilizan en el tratamiento [43]. Por este motivo,
la precisión y la detención rápida de la Burkholderia ssp es
esencial para evaluar el riesgo, el pronóstico y la epidemiología de
la fibrosis quística [35].
Agentes patógenos menos conocidos
Achromobacter xylosoxidans
Esta bacteria es un bacilo Gram-negativo, anaeróbico, móvil,
oxidasa y catalasa positivo y no fermentador de lactosa.
Normalmente se distribuye por vía aérea, pero puede también ser
un patógeno humano generador de bacteriemia, meningitis y
neumonía [44]. Se trata de un patógeno con una incidencia
creciente en los pacientes con CF, y tiene un índice de coinfección
alto con la P. aeruginosa [45,46].
Inquilinus limosus
En 2002, Coenye et al. [47] aislaron 8 cepas de las secreciones en
las vías respiratorias en pacientes con CF en los Estados Unidos.
Se identificaron como un nuevo género llamado Inquilinus,
perteneciente a la α-proteobacteria y más tarde conocido como I.
limosus. Se trata de una bacteria mesofílica, Gram-negativa y que
no forma esporas. Debido a su reciente caracterización, tenemos
poco conocimiento de su hábitat natural, su prevalencia y
patogenicidad, pero se han identificado pacientes con CF que
están infectados con esta bacteria en centros hospitalarios en
Francia, España y Alemania [48,49].
Ralstonia sp
Se trata de un bacilo Gram-negativo, no fermentador. Se conoce
poco sobre su ocurrencia natural y la patogenicidad de la bacteria
originada del género Ralstonia, principalmente debido a las
dificultades para identificarla, pues frecuentemente se confunde e
identifica como P. fluorescens o un miembro del complejo
Burkholderia cepacia [50,54].
Los informes indican una prevalencia baja de patógenos derivados
de este género en los pacientes con CF, pero Coenve et al. [52]
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mostraron la permanencia durante más de 20 meses del mismo en
el esputo de pacientes con CF.
Pandoraea apista
Es una bacteria Gram-negativa y no fermentadora que con el paso
del tiempo ha demostrado un aumento en la frecuencia de
aislamiento entre los pacientes con CF, y representa un posible
patógeno emergente en tales pacientes [55,56]. Atkinson et al.
[57] analizaron los cultivos del esputo de 2 pacientes adultos con
CF (de 30 y 36 años respectivamente), y encontraron que ambos
estaban colonizados por esta bacteria y coinfectados con P.
aeruginosa. Tal descubrimiento tiene una importancia notable
debido al hecho de que estos pacientes han sido infectados
primero con P. aeruginosa, lo que indica que tal patógeno puede
actuar como un punto de partida para las infecciones con P. apista.
Streptococcus pneumoniae
Este microorganismo se considera un patógeno transiente en los
pacientes con CF [58], y se presenta en su mayor parte aislado en
los pacientes jóvenes con la misma enfermedad [59]. La incidencia
en los pacientes con CF de doce o menos años es de 5,5%, pero en
los niños sin dicha enfermedad, la frecuencia es de un 50% [60].
Stenotrophomonos maltophilia
Es un bacilo Gram-negativo, no fermentador que frecuentemente
se aísla de los centros hospitalarios [61,62]. El S. maltophilia es un
patógeno en los pacientes con CF con una incidencia muy
constante [63]. Goss et al. [62] observan que los pacientes con S.
maltophilia son más adultos, y presentan un índice elevado de
coinfección previa con P. aeruginosa y B. cepacia, pero la
prevalencia de este patógeno en los pacientes con CF ha
aumentado en los últimos años [64].
Haemophilus influenzae
Normalmente, esta bacteria infecta a pacientes jóvenes que sufren
de CF. En Brasil, 20,4% de los niños con CF entre las edades de 6 y
12 años están infectados con H.influenzae [65]. La bacteria sufre
hipermutaciones, que se pueden relacionar con su resistencia a los
antibióticos. Tal hecho dificulta más el tratamiento [66].
Bordetella bronchiseptica
Es un cocobacilo Gram-negativo, que no forma esporas,
estrictamente anaeróbico, y catalasa y coagulasa positivo [67].
Esta bacteria forma parta de las microbiotas de la parte superior
del tracto respiratorio de muchos animales [68]. Magalhães et al.
[67] observaron su presencia en un paciente con CF de 27 años, y
lo asocian con S. aureus, que puede ser un posible agente
zoonótico que agrava la situación de los pacientes con CF.
Tratamiento
La fibrosis quística se caracteriza por una infección pulmonar
crónica con una exacerbación aguda pulmonar (APEs, por sus
siglas en inglés), y la terapia antibiótica resulta necesaria para
combatir las infecciones oportunistas [69].
Las investigaciones indican que la presencia de P. aeruginosa
mucoide constituye el factor de riesgo más importante para la
deterioración pulmonar [70 ,71]. Por este motivo, varios estudios
que sugieren métodos para controlar la descolonización de los
patógenos en los pacientes con CF utilizan P. aeruginosa como un
marcador microbiano.
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La gentamicina y la tobramicina se consideran los antibióticos
estándar para el tratamiento de los pacientes con CF infectados
con Pseudomonas aeruginosa. Mulheran et al. [72] señalan que los
pacientes pediátricos y los pacientes adultos utilizan
frecuentemente gentamicina y tobramicina respectivamente. No
obstante, los autores señalan el aumento de riesgo cóleotóxico
asociado con la gentamicina. La tobramicina puede ser más o
menos eficiente según la administración y dosis que se prescriban
[73]. Cuando este medicamento se utilizó en una fórmula
liposomal y se administró como un aerosol, aumentaron su
biodisponibilidad y efectividad en el tejido pulmonar [74,75].
Los experimentos con animales han mostrado un aumento de la
concentración de amikacina en el pulmón frente a la Pseudomonas
aeruginosa, en aquellos casos en que la medicación se administra
mediante un nebulizador ultrasónico o por vía intravenosa. Sin
embargo, los niveles decrecen después de la segunda
administración [76].
Las combinaciones de antibióticos para combatir la P. Aeruginosa,
tales como polimisinas combinadas con un β-lactámico resultan
terapias antipseudomonales efectivas, tal y como demuestran las
investigaciones de Dong & Chung-Dar [77].
La azitromicina muestra resultados terapéuticos interesantes en
el tratamiento de los pacientes con CF infectados con P.
aeruginosa. Wagner et al. [78] señalan que la azitromicina inhibe
el 80% de las síntesis proteica en la P. aeruginosa PA01, lo que
afecta el crecimiento bacteriano y la expresión/exportación de
productos que estimulan el sistema inmunológico, tales como la
piocianina.
Otro aspecto a considerar es el objetivo del tratamiento de la
infección con P. aeruginosa: ¿su erradicación total, mediante el uso
de altas dosis de antibióticos con síntomas adversos, o el control
de la infección, con un riesgo elevado de que se desarrolle
resistencia a la misma? Hace unos años, la erradicación de la
infección crónica con P. aeruginosa se consideraba una
imposibilidad [79], pero Ho et al. [80] e Pitt et al. [81] muestran
que las nuevas poblaciones de P. aeruginosa (tras la erradicación)
difieren de las primeras y son más sensibles a los antibióticos.
Señalan que, con el tiempo, la persistencia de poblaciones de P.
aeruginosa en las vías respiratorias aumentan la resistencia a los
antibióticos debido a la exposición prolongada a los mismos, como
en el caso de que se intente controlar la infección. Esto indica que
la erradicación es la estrategia más atractiva.
Para otros microorganismos, tales como B. Cepacia, que
normalmente son resistentes a varios medicamentos
antimicrobianos utilizados por los pacientes con CF, el mejor
tratamiento resulta ser la combinación de medicamentos. La
combinación de dos antibióticos de diferentes clases, tales como
meropenem-minociclina, meropenem-amikacina y meropenem-
ceftazidima, o tres antibióticos diferentes, tales como la
tobramicina, meropenem y un antibiótico adicional son más
efectivos que el uso exclusivo de cualquier antibiótico [78]. Dong
et al. [77] observan resultados similares contra la P. aeruginosa,
demostrando que el mejor tratamiento es la combinación de
meropenem/tobramicina o ceftazidima/tobramicina.
No obstante, se necesitan nuevas perspectivas terapéuticas, tales
como las propuestas de Zhang et al. [82], quienes evaluaron la
efectividad in vitro de 150 péptidos antimicrobianos en cepas de
P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter
xylosoxidans y S. aureus resistentes a varios medicamentos. Se
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observó una actividad más positiva en los diversos péptidos,
comparado con la mayoría de los antibióticos utilizados en la
clínica. Etienne et al. obtuvieron resultados similares [83], al
utilizar defensinas y observaron una reducción drástica en el
crecimiento bacteriano. La calidad de vida y la expectativa de vida
de los pacientes con CF han mejorado considerablemente como
resultado del control ejercido sobre la colonización bacteriana
broncopulmonar y sobre las exacerbaciones infecciosas agudas
[82-85].
Los informes anteriores indican la necesidad de llevar a cabo más
investigaciones sobre el descubrimiento y el diseño racional de los
nuevos medicamentos antibacterianos que serán más eficientes a
la hora de combatir las infecciones en los pacientes con fibrosis
quística. Sin embargo, su uso debe establecerse adecuadamente.
Nuestras investigaciones indican que la combinación de 2 o más
antibióticos representa una alternativa interesante dentro del
tratamiento de CF, sin estar determinada por la colonización de un
patógeno bacteriano en particular.
Otro aspecto interesante es la indicación de que los medicamentos
aerosolizados y que no inhiben el biofilme pueden controlar y
evitar que varios de los agentes patógenos citados en el presente
estudio colonicen el tracto respiratorio. Quizá, si se utilizan varias
de las propuestas expuestas, podremos maximizar el control de
los colonizadores y las infecciones que afectan a los pacientes con
CF.
Conclusión
Existen varios factores que determinan la transmisión, tales como
el tipo de cepa bacteriana, el estado inmunológico del paciente y la
utilización de equipo sanitario contaminado. Por lo tanto, es
necesario aislar a todos los pacientes con CF infectados o
colonizados por los patógenos mejor conocidos y citados en este
estudio, puesto que durante el tratamiento tales pacientes
representan una fuente de transmisión nosocomial de los
microorganismos a otros pacientes [17,55].
Aunque la epidemiología de los agentes patógenos en los
pacientes con CF se ha vuelto más compleja, la expectativa de vida
de tales pacientes continúa aumentando. Como resultado, en los
diversos centros sanitarios ahora se controla mejor la transmisión
de tales patógenos mediante la separación de adultos y de niños
que sufren de CF. Además, tal control se facilita mediante la
utilización de medidas preventivas básicas (el lavado de manos y
el uso de máscaras, guantes y protectores), combinado con las
técnicas de desinfección que se apliquen en el hogar o en los
centros sanitarios. Tales precauciones ayudan a reducir el impacto
de las infecciones en los pacientes con CF. Por otra parte, los
programas educativos para apoyar las medidas administrativas, el
control de las infecciones nosocomiales y la asistencia al personal
sanitario y a las familias de los pacientes con CF, revelan la
importancia de las medidas preventivas, que son un instrumento
esencial para bloquear la transmisión de los agentes patógenos
bacterianos en los pacientes con CF.
Intereses competitivos
Los autores declaran no tener intereses competitivos sobre esta
publicación.
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investigación bibliográfica así como la preparación del Emerging pathogens in cystic fibrosis: ten years of follow-up in a cohort of
manuscrito. HDMC contribuyó a la concepción y el diseño del patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis in press. DOI 10.1007/s10096-008-
artículo, editó y revisó el manuscrito. Todos los autores revisaron
0605-4
el artículo y aprobaron la versión publicada. ■
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Revisión

Actualidad en infecciones de transmisión

sexual de etiología viral

Digna Llorente-Molina*, Susandra Cedeño- Llorente, Jesús Guzmán García,

Pedro M. Fuentes Príncipe

Hospital Materno Infantil 10 de Octubre. Facultad de Medicina 10 de Octubre. Ciudad de la Habana. E-mail: dignallorente@infomed.sld.cu

Las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS), desde su aparición ocupan los primeros lugares en
materia de morbilidad y hasta la fecha se encuentran con altas incidencias a nivel mundial,
incluso con notorio crecimiento en las últimas décadas. Las ITS por virus , tienen un gran impacto
social, económico y de salud que generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra
además de la enfermedad , infección vertical y complicaciones perinatales, con papel protagónico
oncogénico conocido y además algunos de estos virus podrían ser utilizado como arma biológica.
No tienen cura, el arsenal terapéutico antiviral tienen un alto costo y la profilaxis aún sigue siendo
la mejor manera de combatirlas. Su elevada prevalencia nos motiva a revisar la literatura reportada
hasta hoy sobre el tema y resumir los aspectos más novedosos en cuanto a sus características y
formas de evitarla.

■ Las infecciones de transmisión sexual (ITS), antiguamente
conocidas como Morbus Incidens, a finales del siglo XVI fueron
llamadas por Jacques de Bitencourt enfermedades venéreas
(de Veneris, genitivo latino del nombre Venus, la diosa romana
del amor), Siboulei las califica como "Efectos colaterales del
amor", y posteriormente se conocen como "Enfermedad
social" y/o" Enfermedades de transmisión sexual " : Son un
conjunto de infecciones agrupadas por tener en común la
misma vía de transmisión: de persona a persona, a través de
las relaciones sexuales por vía vaginal, oral, o anal,
independientemente de que la etiología responde a diferentes
agentes microbiológicos con diversidad de signos y síntomas
clínicos y que muchos de estos gérmenes compartan otras vías
de transmisión. Constituyen (1) un problema social que
resulta entre otras condiciones de la explosión demográfica y
cambios en la conducta sexual, lo cual afecta a todos los
niveles socioeconómicos.
De la historia antigua nace, el mito de la diosa nacida de la
espuma del mar: Venus. Mujer enamorada, que ha inspirado la
creatividad del hombre durante miles de años. La mitología
romana llamó Venus a su diosa del amor y la belleza,
rebautizando a la Afrodita griega. La hizo hija de Júpiter (Zeus)
y novia de Marte, dios de la guerra. Por ello, los escritores y
poetas han encontrado en Venus la inspiración creadora para
celebrar el amor. Venus, fue personificada signo de amor
«impuro» y era la diosa patrona de las Prostitutas, motivo
posible para que se le relacionara con las Infecciones de
transmisión sexual, porque estaban relacionadas con el acto
del amor y además por esa época estas infecciones
prácticamente solo se veían en prostitutas (hoy trabajadoras
del sexo). Sobre los años 1960, llamada época del amor libre,
comienzan una serie de cambios en los patrones de conductas
social y sexual, que condicionadas por, factores de riesgo
reproductivos, económicos, políticos, culturales, biológicos y
genéticos favorecen su desarrollo .En nuestros días se maneja
el término de Infecciones de transmisión sexual, teniendo en
cuenta que todas las infecciones no traducen obligatoriamente
el estado corporal adverso de una enfermedad. Así tenemos
que las ITS son aquellas que se transmiten a través de una
relación sexual no protegida con una persona infectada.

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Las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS), desde su aparición
y hasta la fecha se encuentran entre las causas más frecuentes
de morbilidad a nivel mundial, incluso con notorio crecimiento
en las últimas décadas y de forma alarmante en la adolescencia
quienes son cada vez más sexualmente activos y con
características biológicas y psicosociales más favorables para
estas infecciones. La información recibida de diferentes países
indica que la mayor proporción de casos de ITS ocurre en
personas entre 15 y 49 años y que existe una mayor
vulnerabilidad biológica y social en la mujer para contraer una
ITS (1). Estas infecciones constituyen una epidemia en la mayor
parte de los países del mundo y en los últimos años se han
descrito más de 50 síndromes clínicos diferentes relacionado
con éstas. Las repercusiones a las que dan lugar no solo se
limitan al hecho de que aumentan la morbimortalidad, la
transmisión horizontal a la pareja ó la vertical a su
descendencia, la disminución de la productividad y aumento de
los costos, sino que además provocan daño en la salud
reproductiva que se traduce en una infertilidad, oncogénesis y
repercusiones adversas perineonatales (2).
Venus Venus púdica
Aún cuando de ellas se conocen lo necesario para no infectarse,
no hemos logrado ni con mucho disminuir su incidencia y
soñamos con el advenimiento de una droga que cure el SIDA o
una vacuna con fines de inmunidad contra el VIH , pero nuestros
sueños deben ser mucho más sólidos si tenemos en cuenta, que
por ejemplo la Sífilis y la Blenorragia datan de las primeras
infecciones de transmisión sexual que se conocieron en todo su
esplendor ¨Clásicas¨ y de las que gozan conocerse su vía de
transmisión ,etiología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento,
y aún no hemos sido capaces de disminuir su incidencia ,lejos de
todo ello siguen estando dentro de las ITS más frecuentes en
todo el mundo.
Nosotros queremos abordar las ITS por virus, un tema en el que
la humanidad no ha encontrado mejor suerte, con un tono más
dramático por su impacto social, económico y de salud, que
generan complicaciones desbastadoras , en el que involucra ya
no solo la enfermedad propiamente dicha , sino que tienen
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papel protagónico oncogénico conocido en procesos
oncoproliferativo como: Neoplasia intraepitelial y Carcinoma
cervical, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma hepatocelular,
Carcinoma escamoso del ano, vulva, vagina y pene, Leucemias ,
Linfomas y Carcinomas de la nasofaringe entre otros y además
algunos de estos virus podrían ser utilizado como arma
biológica. Tampoco podemos menospreciar que las infecciones
por estos agentes son agudas (3), autolimitadas, recidivantes,
persistentes, de progresión lenta, con clínica poco demostrativa
e infecciones de tipo mixtas, su diagnóstico y tratamiento se
dificulta, no responden a las generaciones de antibióticos con
alto costo de los antivirales. Algunas son incurables y la
prevención es el arma terapéutica más efectiva. (4), (5), (6).
En fechas recientes se han publicado como las ITS más
frecuentes, las producidas por el virus del papiloma humano, el
virus del herpes simple y los virus de la hepatitis A y B (6),así
vemos que los virus llegaron prácticamente de postreros
(tercera generación) y han terminado siendo los primeros, como
dice el viejo refrán.
Características generales de los Virus (7), (8)
Los virus son entidades propias ultramicroscópicas que portan
un solo tipo de ácido nucléico (ADN o ARN), rodeado por una
envoltura proteica que lo protege.
Son insensibles a los antibióticos que conocemos hasta nuestros
días.
Son parásitos obligados intracelulares y la mayor parte de ellos
pierden su infectividad a temperaturas de más de 50 °c por un
período de 30 minutos.
Los virus pueden agruparse (7) según el tipo de ácido
nucléico y atendiendo al tamaño, forma, y subestructura de
la partícula vírica.
Sobre la base de sus propiedades físico química:
Virus con ADN
Parvovirus, papovavirus, adenovirus, herpesvirus y poxvirus.
Virus con ARN
Ornavirus, retrovirus, togavirus, reovirus, paramixovirus,
ortomixuvirus, cornavirus.
Infecciones de transmisión sexual causadas por la
familia Herpesviridae
Dentro de los Herpesviridae al menos tres se reconocen se
transmiten a través de las relaciones sexuales: Virus del
Herpes Simplex (Tipo 1 que puede encontrarse en el 10-50%
de los casos de herpes genital y el tipo 2 responsable del 98%
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de los casos), Virus del Epstein Barr y Citomegalovirus y de
ellos, el Herpes Simplex y el Citomegalovirus tienen
consecuencias bien consistentes sobre el embarazo y el recién
nacido, pues están incluidos dentro de los virus que causan el
Síndrome de Infecciones TORCH. Los Herpesviridae no son
Hepatotropos. De esta familia quedarían los virus del herpes
3, 6,7 y 8, que hasta la fecha su transmisión no es sexual, por lo
que de ellos no hablaremos en esta revisión. (9)
Atendiendo a la familia y tipo de virus que se transmiten sexualmente,
las entidades que producen son:
Virus del Herpes
Los herpes virus se caracterizan por tener una envoltura
polihédrica y DNA lineal de doble cadena, atacan a los
receptores de células del hospedero, entran a la célula por
fusión de su envoltura con la membrana celular, son los virus
de DNA de mayor prevalencia y son a menudos latentes,
permaneciendo inactivos dentro de la células infectadas o
reactivándose causando recurrencias de las manifestaciones
de la enfermedad.
Hasta la fecha se han descubierto 8 miembros de la familia del
virus del herpes humano: Virus herpes tipo alfa: VHS-1, VHS-2,
Varicela – zóster (VHS-3); Virus herpes tipo gamma: VEB (VH-
4); Virus herpes tipo beta: CMV (VH-5), VH-6, VH-7; VH-8.
VHS 1: responsable herpes Labial y presente en más del 10 %
de los casos de Herpes Genital.
VHS 2: responsable del Herpes Genital.
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VHS 3: Virus de la varicela-Zóster responsable de la Varicela y
del Herpes Zóster, Culebrilla ó Cinturón de San Andrés.
VH-4:(virus del herpes tipo gamma VEB) responsable de la
Mononucleosis Infecciosa y relacionado con Carcinoma
nasofaríngeo, Linfoma de Burkitt y Síndrome de fatiga crónica.
VH-5: (CMV) responsable de la infección por Citomegalovirus
y relacionado con el Síndrome de Mononucleosis Infecciosa.
VH-6: relacionado con el Exantema súbito habiéndose
detectado en LCR de pacientes con meningitis o hepatitis
(posibles complicaciones del exantema súbito) en pacientes
sin exantema; aplasia medular; Neumonitis, y encefalopatía en
pacientes con transplante de médula ósea; encefalopatía y
retinitis en pacientes con SIDA. Asociado a Mononucleosis
Infecciosa.
VH-7: relacionado al Exantema súbito, aunque con una
probable menor transmisibilidad o potencial patogénico que el
anterior.
VH-8: Asociado al sarcoma de Kaposi, tanto esporádico como
asociado a infección por el VIH. También se ha asociado a
linfomas en pacientes con SIDA.
Virus del Herpes Simplex Hominis:
El nombre trepes deriva de una palabra griega que significa
serpentear. Las "calenturas" ó "Fuego" (herpes febril) fueron
descritas en la antigüedad. El hombre es el único huésped
natural y su distribución es universal. El virus del herpes
simplex fue el primer herpes Virus humano reconocido (9). Se
conocen dos tipos, el VHS tipo 1 o herpes Labial y el VHS tipo 2
herpes Genital, el que nos ocupa en el tema en revisión.
Hipócrates (460 ane): Describe lesiones genitales que
pudieron estar en relación con el herpes simplex genital.
(Desde 1700 se reconoce su transmisión sexual y hasta 1940
no se describe su origen viral, mientras que en 1960 se
describen los dos tipos).
VHS
Desde el punto de vista clínico (7),
(9), (10) es una afección aguda de
una o más grupos de vesículas sobre
una base eritematosa ubicada
preferentemente en región genital o perigenital, se puede
encontrar en sacro, glúteos y miembros inferiores, precedida
o acompañada de sensación de quemazón o parestesias .En
pacientes inmunodeprimida puede dar lugar a cuadros
muchos más graves llegando a afectar vía hematógena
pulmón, esófago e hígado. La alta incidencia de herpes virus
y carcinoma de cérvix y la mayor frecuencia de anticuerpos
para VHS II en pacientes con cáncer de cérvix ha sugerido el
posible poder oncogénico del virus. Se ha descrito que la
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infección puede cursar asintomática en el 80% de los casos
infectados. Dentro de la gama de síntomas (5) se describen
fiebre, cefalea, malestar general, mialgias, ardor, dolor,
presencia de vesículas cutaneomucosas, uretritis, cervicitis,
faringitis y linfadenopatías
Clínicamente (7), (9) es una afección aguda posterior a una
relación sexual, de uno ó más grupos de vesículas sobre una
base eritematosa, pudiendo llegar a ulcerarse ubicada
preferentemente, en el hombre, en glande, prepucio y cuerpo
del pene, en los homosexuales en ano y recto, mientras que en
las mujeres se visualizan en genitales externo, mucosa de
vulva, vagina y cérvix, vesículas, erosiones, ulceraciones,
edemas de la vulva, labios y piel circundante.
A diferencia de la infección primaria las recurrencias
presentan un cuadro clínico menos intenso, no conociéndose
las causas de las reinfecciones, se invocan algunos factores
desencadenantes como relaciones sexuales, infecciones,
stress, uso de esteroides, menstruación(Herpes menstrual
indiscreto de Fournier descrito en síndrome premenstrual.
aparecía en el premenstruo , persistía hasta que terminaba la
menstruación y desaparecía sin dejar huellas), cambios en la
luz solar y cambios de estaciones. A partir de la inoculación
epitelial (9), se extiende por los nervios sensitivos hacia los
ganglios neuronales, donde permanece en una forma latente y
entre el 60 y el 90% de los casos después de una infección
primaria por el HSV ya sea del tipo 1 ó 2 desarrollan en los
primeros 12 meses nuevos episodios por reactivación del
virus, de ahí que se plantea que es una infección cíclica. Las
lesiones de la reactivación están constituida por vesículas
múltiples sobre piel o un área con ligero halo erimatoso claro,
que después son oscuras, purulentas, posteriormente
costrosas curando en un término de 10 días, la adenopatía
regional casi siempre está presente. Desaparece
espontáneamente entre 1-2 semanas. Suele recurrir (HVS 2
principalmente) con una frecuencia entre 3-8 veces al año y
cuando la respuesta inmune celular está alterada las lesiones
pueden ser prolongadas y atípicas. Puede presentarse como
gingivoestomatitis herpética fundamentalmente en los
menores de 5 años, también como queratitis herpética,
panadizo herpético o comprometer cualquier zona de la piel
con las características vesículas.
La infección perinatal (9), (11) lo hace por vía trasplacentaria
(5%) a lo que se le ha llamado infección congénita o en el
momento del parto vaginal (90-95%) por vía ascendente con
rotura de membranas o por el paso del niño por el canal del
parto lo que se conoce como infección perinatal y
generalmente es por VHS 2, motivo por el cual se preconiza
el parto por cesárea. La infección perinatal se presenta entre
los 7 y 20 días de vida con un cuadro clínico que puede ser
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variable como una enfermedad diseminada similar a la
congénita ( 30 %), como encefalitis (35%) o como una
infección localizada en piel, ojos o faringe (35%), que en
general son de buen pronóstico. El compromiso ocular
localizado puede conducir a cataratas y corioretinitis. Estas
presentaciones se pueden superponer unas a otras en un
mismo paciente.
Las mujeres embarazadas (9) presentan un 20-30 % de
seropositividad para herpes 2 y un 0,5 a 4 % de las
embarazadas presentan infección en el transcurso de la
gestación, y de éstas la mayoría son reactivaciones y
asintomáticas. Del total de mujeres durante la labor de parto,
un 0,3 a 0,5 % excretan virus en la secreción cervical en forma
asintomática. Durante el embarazo se puede presentar:
aborto, parto pretérmino, retardo del crecimiento
intrauterino. En el parto: Infección Neonatal (existen lesiones
genitales activas por primoinfeccion o episodio de
recurrencia).Las complicación Neonatal: Encefalitis Herpética
que se presenta alrededor de las 3 semanas post nacimiento y
se manifiesta con fiebre, vesículas cutáneas, neumonía,
irritabilidad, hepatitis y cuagulopatías, alta frecuencia de
secuelas neurológicas y produce mortalidad en el 50 % de los
neonatos que la padecen.
El curso de la primoinfección se puede complicar con
encefalitis, lo que es poco frecuente y de alta letalidad y se
puede presentar en cualquier etapa de la vida. En pacientes
inmunodeprimidos, la infección cobra importancia, dado que
puede ser diseminada, grave y con riesgo de muerte.Se
describen complicaciones como meningitis aséptica,
meningitis de mollaret, radiculopatía sacra, mielitis transversa,
además se ha relacionados con enfermedades como alzhéimer,
esclerosis múltiples, neuralgias, y se relaciona con eczema
herpético (Kaposi's varicellum eruption), Herpes ocular
(perdida de la visión en el 6%) y enfermedad coronaria.
Neumonías, hepatitis, esofagitis, encefalitis, insuficiencia
suprarrenal, Ulceras graves en estomago, recto y colitis. Se
reporta relación entre HSV 1 e infertilidad.
Las frecuentes lesiones genitales por episodios de
recurrencia o primoinfeccion constituyen una puerta de
entrada a otras infecciones sobre todo otras ITS como
infecciones por virus inmunodeficiencia humana y virus de la
hepatitis C.
Diagnóstico (2), (11), (12)
Se hace por los antecedentes, el cuadro clínico, y exámenes
de laboratorio donde la detección del AG viral, serología,
reacción en cadena de polimerasa, citodiagnóstico de Tzank
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(células gigantes multinucleadas con cuerpos de inclusión
nucleares).
Citología: Células gigantes poli nucleadas (fusión de células
epiteliales infectadas), degeneración en balón del núcleo,
células con inclusiones nucleares aisladas, cromatina
marginada.
Histologia: Vesículas dérmicas, Células gigantes, Inflamación
de la dermis, Cuerpos de inclusión.
Colposcopia: Exploración de la piel, otras infecciones del
tracto genital concomitantes.
ELISA-Western Blot detección y caracterización viral:
Confirmación serológica de la presencia de anticuerpos (8-12
semanas).
Diagnóstico diferencial habría que planteárselo dentro de un
compendio de infecciones que clínicamente se comportan
con similitudes como Chancro por Sífilis, Chancro por
Haemophilus Ducrey, Síndrome de Behcet, Síndrome de
Reiter, Enfermedad de Crohn, Dermatitis de contacto,
Eritema Multiforme, Liquen plano entre otras.
Tratamiento (2) (8), (10)
No tiene cura. Relaciones sexuales protegidas
Fomentos de manzanilla, subacetato de aluminio, talcos
secantes como oxido de zinc.
Analgésicos, vitamina C.
Aciclovir se recomiendan diferentes esquemas según la
etapa de la infección.
200mg oral 5 veces al día por 7 a 10 días en la primo
infección, mientras que en la recurrencias 200mg 5 veces al
día por 5 días o 800mg orales dos veces al día por 5 días.
Algunos autores recomiendan para los pacientes que además
tienen infección por VIH 400mg 5 veces al día por 10 días.
Luego 3-4 veces al día por tiempo prolongado. El Aciclovir en
crema tópico al 5 % también puede utilizarse.
Vanciclovir. Primo infección: 1000mg 2 veces al día por 5
días y durante las recurrencias 500mg dos veces al día por 5
días.
Fanciclovir 200mg oral tres veces al día por 7 a 10 días. En la
recurrencia igual dosis por solo 5 días.
Alternativas de tratamiento. Se han descrito otros
medicamentos para el tratamiento del herpes simple dentro
de ellos se encuentran Vidarabina, interferon alfa, factor de
transferencia, panciclovir crema, Crema de Yodoxuridina 2%
y 10%, vacuna de la Poliomielitis y Terapia con láser entre
otros.
Los interferones se han usado Vía sistémicas / IM: 10 MUI
semanales Por 8 semanas y vía
Vía tópica (gel): Una vez por día, mientras exista la lesión
clínica (4 d) Por 8 semanas y en iguales dosis por esta vía se
ha utilizado el imiquimot.
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El Levamisol tabletas de 150mg vía oral se ha usado por 8
semanas en días alternos ó dos veces a la semana.
Las Vacunas Terapéuticas y Profilácticas aún no están a
disposición para su uso, bajo estudio en diferentes fases.
Profilaxis (9). Evitar el contacto directo con las lesiones
herpéticas y las secreciones infectadas, los pacientes con
lesiones extensas deben ser aislados. En gestantes con
lesiones vesiculares por herpes genital 2 en trabajo de partos
se debe concluir el parto con una operación cesárea. Así,
también, en aquellas que tengan excreción del virus por
secreción vaginal, aún siendo asintomáticas. Si han pasado
más de 4 horas de membranas rotas, no se asegura que la
cesárea evite la infección del neonato. El recién nacido
infectado debe aislarse durante toda su enfermedad y así,
también, el sospechoso de infección. No está indicada la
separación del niño de su madre. El personal de salud con
lesiones en mucosa bucal tiene bajo riesgo de transmisión a
los pacientes y basta con cubrirlas y evitar el contacto
directo.
Virus de Epstein-Barr (EBV)
Pertenece a la familia Herpesviridae. Fue el cuarto herpes
virus descrito. Da lugar a la Mononucleosis Infecciosa ó
Enfermedad del beso, es uno de los virus más frecuentes y ha
sido asociado a varios tipos de tumores incluyendo el
Carcinoma de Nasofaringe Indiferenciado (CNI), el Linfoma de
Burkitt, enfermedad de Hodgkin y Linfomas de células B en
pacientes con inmunodeficiencias. En los últimos años, se ha
propuesto el virus de Epstein-Barr como el causante del
Síndrome de Fatiga Crónica.
VEB
Son 2 virus íntimamente relacionados
(EBV-1 y -2) no pueden ser distinguidos
serológicamente, altamente distribuidos,
B-Linfotrópicos, su transmisión es más
frecuente vía salival, los viriones infectan inicialmente las
células epiteliares de la faringe y las parótidas y vía sanguínea
los linfocitos T. El virus, consiste en una cadena helicoidal de
DNA doble encapsulada rodeada de una cápside icosaédrica de
164 cápsomeros, envuelto por una cubierta glicoproteica (12),
(13), (14).
Agentes Asociados al Síndrome de Mononucleosis Infecciosa
(10).
Virus del Epstein Barr (VEB)….80 – 90 % de los casos.
Citomegalovirus (CMV)
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Primoinfeccion VIH
Toxoplasma Gondii
Virus del Herpes Humano 6.
La Mononucleosis Infecciosa es un síndrome causado en el
90% de los casos por el Virus de Epstein– Barr, que se
caracteriza por la tríada clásica: presencia de fiebre,
faringitis y adenopatías linfáticas asociado a la presencia de
linfocitosis atípica. La mononucleosis infecciosa es, por regla
general, una enfermedad de jóvenes.
El virus es transmitido mediante saliva infectada (15), a
menudo a partir de adultos asintomáticos y suele ocurrir
cuando se besan. Con contactos menos íntimos, el contagio es
menor. En algún caso se ha producido la transmisión del virus
por transfusiones y transplantes de médula. Los estudios
epidemiológicos indican que más del 90% de individuos
asintomáticos seropositivos son portadores del virus en sus
secreciones orales. Una característica particular del VEB es su
asociación con procesos neoplásicos. Los principales focos de
infección son las mucosas de boca, ojos, vías respiratorias,
genitales y ano. El contagio se produce sobre todo por contacto
sexual, también se dan caso de transmisión materno-fetal, la
transfusión sanguínea y contacto con semen.El periodo de
incubación (sin síntomas) suele durar entre 7 y 14 días.
Cuadro Clínico.
La tríada clásica (7), (10), (13):
Fiebre (93%), que puede ser persistente: 10-14 días.
Faringitis (82%), faringe eritematosa con exudado puntáceo,
gris y muy dolorosa, es el síntoma más frecuente de
consulta.
Adenopatías (14), (15), (16) (95%) cervicales posteriores,
occipitales (más frecuentes), retroauriculares de
características inflamatorias dolorosas a la presión y no
adheridas.Fatiga, pérdida del apetito, astenia, dolores
musculares, y la hepatoesplenomegalia.De forma variable en
cada persona aparecen náuseas, vómitos, dolor abdominal,
exantema, color amarillo en la piel, dolor de cabeza, ojos
llorosos, dificultad para respirar, edema periorbitario,
enantema palatino, palpitaciones y, a veces, un exantema en
la piel, generalmente en brazos y tórax, especialmente si el
cuadro se trata con penicilina (aunque el exantema no está
relacionado generalmente con alergia a penicilina). El 10%
de las Mononucleosis infecciosa son VEB negativas,
producidas por Citomegalovirus, VIH, toxoplasmosis, herpes
virus tipo 6 principalmente. La rotura esplénica se
sospechará frente a dolor en hipocondrio izquierdo, masa
palpable en hipocondrio izquierdo, omalgia izquierda que
aumenta en la inspiración (signo de kher), elevación leve de
las transaminasas.
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Complicaciones (10),(13 ),(14 ): Por lo general la
enfermedad tiene un curso benigno pero en algunos casos
pueden presentarse complicaciones como anemia
hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia, rotura
esplénica, hepatitis, síndrome de Reye, necrosis hepática,
encefalitis, meningitis, neuritis, mielitis transversa, síndrome
de Guillain Barré, parálisis de nervios periféricos, neuritis
óptica, psicosis, pericarditis, miocarditis, obstrucción de vías
respiratoria, neumonía, derrame pleural, glomerulonefritis,
nefritis intersticial,rash inducido por penicilinas, eritema
nudoso, eritema multiforme, Vasculitis, nefritis intersticial,
síndrome de Astenia crónico.(17)
Diagnóstico (13), (14)
En la mayoría de los casos de Mononucleosis infecciosa, el
diagnóstico es clínico puede hacerse de la tríada característica
de fiebre, faringitis, linfadenopatías de 1 a 4 semanas de
duración (7), (8).Leucocitosis importante (12.000-18.000
leucocitos por mm3) entre las 2-4 semanas de infección. Del
30 al 90% de los linfocitos son "atípicos" (7) (≥10% criterios
de Hoagland). Estos linfocitos son mayores de lo normal, con
características propias grandes con citoplasma abundante. No
son específicos de la Mononucleosis infecciosa (pueden
aparecer en hepatitis, primoinfeccion VIH, toxoplasmosis)
(15), (18), (19). La función hepática es anormal en el 90% de
los casos sobre todo la transaminasa y la fosfatasa alcalina, la
bilirrubina en un 40 % de los casos puede estar elevada.
Detección de Anticuerpos heterófilos (Prueba de Paul
Bunnel), es la prueba serológica más específica y sensible
para el diagnóstico de la infección por virus del Epstein Barr.
Los anticuerpos heterófilos son anticuerpos IgM que no se
unen a las proteínas del virus Epstein-Barr y aparecen a las
dos semanas de la infección y persisten hasta 8-12 semanas,
o incluso un año.
Hay varios Antígenos del VEB que se pueden detectar:
Anticuerpos frente antígenos de la cápside viral (VCA).
Sugestivos de infección aguda. Anticuerpos frente a Antígenos
precoces. Aparecen sólo durante el periodo de enfermedad.
EBNA (Epstein-Barr nuclear antigens). Son anticuerpos que
persistirán de por vida.
Entidades Asociadas al Virus de Epstein Barr :Esclerosis
múltiple, Síndrome de Stevens Johnson, Hepatitis, Herpes
,Mononucleosis Infecciosa, Síndrome de Alicia en el País de las
Maravillas o Micropsia, Linfoma NO-Hodgkin, Enfermedad de
Hodgkin, Alteraciones linfoproliferativas Post trasplante. El
diagnóstico diferencial debe realizarse con Toxoplasmosis,
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Herpes virus humanos, Citomegalovirus, primoinfección por
VIH, adenovirus, rubéola, virus de la hepatitis, brucelosis, virus
de la parotiditis, fármacos (Carbamazepina y Fenitoína).
Tratamiento (10), (15), (17)
Relaciones Sexuales protegidas
No existe un tratamiento específico para la Mononucleosis
infecciosa, que no sea el tratamiento de los síntomas, No existe
fármacos antivirales o vacunas disponibles.
Reposo en cama al principio y luego mantenerse en casa
relajado por lo menos 2 ó 3 semanas.
Aumento de la ingestión de líquidos, que es primordial por la
fiebre. Se recomienda también ibuprofeno, aspirina o
paracetamol para la fiebre y gárgaras con agua salada para las
molestias de garganta. Cuando se compruebe una amigdalitis
por estreptococo asociada, se añade antibiótico. Si aparece
dolor agudo intenso en la parte superior izquierda del
abdomen, debe descartarse una posible rotura de bazo. Si esto
se confirma, el paciente debe realizarse esplenectomía. Están
en fase experimental vacunas frente al VEB. Para el
tratamiento de las formas graves se ha utilizado el Ganciclovir
con resultados variables. Algunos autores señalan el uso de
Corticoesteroides indicados en caso de complicaciones:
obstrucción de vías aéreas, anemia hemolítica,
trombocitopenia severa o afectación miocárdica o neurológica.
Virus de Inclusión Citomegálica (VIC)
Es una forma de Herpes Virus, en humanos es conocido como
Human herpesvirus 5 (HHV-5). Pertenece a la subfamilia
Betaherpesviridae de la familia Herpesviridae. Su nombre
significa "virus muy grande". Es parásito exclusivo del humano
y produce la infección por Citomegalovirus.
VIC
Conjuntamente con el virus de Epstein
Barr (4) es la principal causa de la
Mononucleosis Infecciosa. Se conoce un
solo serotipo, pero varía en el ADN de cepa a cepa. La infección
celular produce un efecto citopatológico (9), (16)
caracterizado por inclusión basófila rodeada por un halo claro
en el interior del núcleo celular lo que se ha denominado "ojo
de lechuza ó búho" y se observa una inclusión eosinofílica
citoplasmática que generalmente se ubica en la región
paranuclear. Su material genético es el ADN, el que incorpora
al genoma de de la célula huésped, lo que determina la
posibilidad de latencia del virus.
Vías de Transmisión. (9), (18), (19)
Sexual. Por relaciones sexuales.
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Vertical: Puede presentarse infección intrauterina por vía
trasplacentaria, en el momento del parto (connatal) por vía
genital, ya que un 15 – 30 % de las mujeres embarazadas
excretan CMV por orina o por secreción cervicouterina. En el
período de recién nacido (neonatal) puede transmitirse el
virus por lactancia materna. Del total de mujeres
seronegativas que se embarazan, un 3 - 5% adquieren la
infección durante éste. En las mujeres seropositivas a CMV, la
infección se reactiva en un 10% durante el embarazo. Si la
mujer adquiere la primoinfección durante el embarazo, el
riesgo de infectar al feto es de un 50%, lo que disminuye
bastante (1-10%) si se trata de una reinfección o reactivación
viral y se cree que la protección fetal, en estos casos, estaría
dada por la existencia previa de anticuerpos maternos los que
serían transmitidos al feto durante la gestación.
Post natal: Dado por el contacto con saliva, orina,
transfusiones de sangre y hemoderivados, por diálisis,
circulación extracorpórea, trasplantes de órganos, leche
humana.
El CMV infeccioso puede aparecer en los fluidos de una
persona infectada, y puede ser encontrado en la orina, saliva,
sangre, lágrimas, semen , secreciones cervicales y leche
materna. Puede transmitirse a receptores de transplantes de
órganos o médula ósea y a pacientes que reciben transfusiones
sanguíneas de un donador con antecendentes de infección por
CMV o con una infección activa (9).
En personas con un sistema inmune débil, como pacientes
infectados por el VIH, receptores de transplantes de órganos o
médula ósea, pacientes recibiendo quimioterapia o radiación, y
personas en tratamiento con esteroides, los signos y síntomas
de la infección por CMV pueden ser serios. Signos y síntomas
pueden ocurrir cuando una infección anterior se reactiva o
cuando la persona adquiere el virus por primera vez (9). La
infección por CMV en personas con un sistema inmune
debilitado puede causar neumonía, retinitis, hepatitis,
esofagitis y colitis, meningoencefalitis, e incluso la muerte.
Signos y síntomas que se observan al nacimiento incluyen:
cabeza de tamaño pequeño (microcefalia), cuerpo pequeño,
pequeñas manchas rojas en la piel (petequias), hígado
agrandado (hepatomegalia), agrandamiento del bazo
(esplenomegalia), coloración amarilla de la piel y los ojos
(ictericia), cuenta sanguínea baja (anemia y/o
tromobcitopenia), neumonía, convulsiones, tono muscular
anormal, depósitos de calcio en el cerebro (calcificaciones
intracraniales), pérdida de la visión, y pérdida auditiva.
Aunque algunas de estas anormalidades pueden resolverse,
muchos niños tendrán incapacidades de diversos grados por el
resto de su vida. Incapacidades que pueden asociarse con la
enfermedad congénita por el CMV incluyen sordera, ceguera,
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deficiencias físicas y motoras, convulsiones, anormalidades del
desarrollo y retraso del aprendizaje.
El estado inmunitario y la edad del paciente determinan la
severidad del cuadro clínico y sus complicaciones (9). Primo
infección en el niño mayor o adulto: Solo un 5% de los casos
son sintomáticos. Se presenta como un síndrome de
mononucleosis, pero se diferencia del producido por el virus
Ebstein- Barr por presentar un cuadro febril más prolongado
de 3 a 6 semanas, faringitis no exudativa y un hemograma no
característico. Tanto los pacientes asintomáticos como los
sintomáticos pueden excretar el virus por secreciones
corporales u orina por meses siendo infectantes y
diseminando la enfermedad ampliamente. La presentación
sintomática es más frecuente y severa en los pacientes con
inmunodepresión primaria o secundaria, neoplasias,
transplantes de órganos, desnutridos, operados con
circulación extracorpórea y receptores de transfusiones
masivas o frecuentes.
Infección intrauterina: Es la infección viral fetal más frecuente
(1-2% de los recién nacidos vivos). Se produce una viremia
materna que infecta la placenta y al feto. Este cuadro se
caracteriza por RCIU, hepatoesplenomegalia, hepatitis,
ictericia de predominio directo, síndrome purpúreo, anemia
hemolítica, microcefalia, calcificaciones cerebrales
periventriculares, coriorretinitis. Un 10 % de los niños
infectados pueden ser asintomáticos en el período neonatal y
manifestar sólo las secuelas neurológicas en forma tardía
como retardo mental, ceguera y sordera. Infección connatal y
neonatal: La infección del recién nacido se produce por
contacto con secreción vaginal en el momento del parto o
después de él, al alimentarse con leche materna contaminada o
tomar contacto con orina con CMV de otro neonato.
En líneas generales se puede decir que el síndrome Torch se
puede expresar de las siguientes formas (9)
1. Reabsorción embrionaria
2. Aborto
3. Infección placentaria con infección fetal
4. Retardo del crecimiento intrauterino con infección fetal
5. Parto prematuro con infección fetal
6. Mortinato
7. Recién nacido infectado sintomático
8. Recién nacido infectado asintomático
Diagnóstico (15), (16), (19),
El diagnóstico se basa en la clínica, el aislamiento del virus y en
las pruebas serológicas que orientan a su presencia.
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El diagnóstico virológico se realiza por aislamiento del CMV
en cultivo celular de orina, saliva, secreción nasofaríngea,
leucocitos etc. Estas pruebas son positivas en el paciente con
primoinfección tanto congénita como adquirida, en la
reactivación y no diferencia entre infección y enfermedad.
En la primoinfección adquirida, el diagnóstico por serología se
realiza por detección de la IgM específica, la que se mantiene
positiva por 2 a 3 meses. La IgG específica vira de negativa a
positiva y ésta va aumentando sus títulos en el tiempo, sin
embargo esto no es diferente para primoinfección o
reactivación. En el embarazo una muestra de líquido amniótico
y realizando aislamiento viral en cultivo celular con una
sensibilidad del 80%, el procedimiento por los riesgos que
provoca es cuestionado. Otro examen que se puede realizar es
la detección del ADN viral en líquido amniótico o sangre fetal
con técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero
para la obtención de la muestra se necesita métodos invasivos
con riesgo fetal.
La ecografía seriada que demuestren retardo del crecimiento
intrauterino, microcefalia, ventriculomegalia, hidrocefalia,
calcificaciones cerebrales, oligoamnios, polihidroamnios,
hidrops fetal no inmune, ascitis fetal, derrame pleural o
pericárdico, calcificaciones intrahepaticas o íleo
pseudomeconial. En la infección transplacentaria, el virus se
replica en la placenta y permanece en ella, de tal manera que
una biopsia placentaria después del alumbramiento, permitirá
confirmar el diagnóstico.
El CMV tiene un período de incubación de 3 - 12 semanas y por
este motivo en el neonato con infección congénita los cultivos
en orina son positivos durante las primeras dos semanas de
vida y en sangre el CMV se puede aislar por largo tiempo. Debe
tomarse muestra de líquido cefalorraquídeo para hacer
aislamiento viral y detección de ADN del virus por PCR. Se
debe estudiar, además, los cambios del líquido cefalorraquídeo
con relación al contenido de proteínas y leucocitos. Todo esto
nos llevará al diagnóstico de severidad del compromiso del
SNC lo que estará en directa relación con el pronóstico. La
técnica de cultivo viral tradicional demora 10 días, sin
embargo, existe la técnica de shell vial (centrifugación y
tinción de cuerpos monoclonales) con resultados en un día con
sensibilidad y especificidad cercana al 100%.
La biopsia hepática o pulmonar positiva para CMV es
diagnostico de certeza de enfermedad, pero es un método muy
invasivo y en la práctica sólo se realiza si debe hacerse alguna
intervención quirúrgica o en la autopsia. El diagnóstico
serológico se realiza por la IgM específica en sangre. En el
recién nacido si es positiva en la primera semana de vida es
indicativa de infección congénita, esta IgM se mantiene
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positiva por 3 a 6 meses. La IgG se mantiene positiva durante
toda la vida, pero no confiere inmunidad.
Marcadores Virales:
Test de laboratorio (Perfil de Torch para IgG e IgM) para
detectar los anticuerpos del CMV y además, el virus puede ser
cultivado a partir de la orina, muestras de tejido, etc. para
detectar las infecciones activas. Se pueden hacer test
cualitativos y cuantitativos, permitiendo a los médicos
monitorizar la carga viral de los pacientes infectados por CMV.
Se debe sospechar una infección por CMV si el paciente: Tiene
síntomas de mononucleosis pero da negativo en los virus de
mononucleosis y Epstein Barr .Muestra signos de hepatitis,
pero da negativo en los virus de hepatitis A, B y C.
Tratamiento (2), (6), (13)
Relaciones Sexuales protegidas.
No hay ninguna vacuna disponible contra el CMV. Se están
realizando investigaciones evaluando la seguridad y
efectividad de diferentes vacunas experimentales contra el
CMV.Actualmente tratamiento con Ganciclovir IV (Cymevene)
es usado en pacientes inmunodeprimidos. Tras este pasarán a
la toma vía oral de Valganciclovir (Valcyte). El Velaciclovir
(Valtrex) es otro antiviral administrado por vía oral que
también es efectivo. Foscarnet puede ser administrado a
pacientes con CMV resistente al Ganciclovir. Existe otro
fármaco utilizado en el tratamiento contra el Citomegalovirus,
sobre todo cuando el número de copias es muy alto y la
afectación del hígado también, que es el cidofovir resultando
bastante nefrotóxico (por ello previamente habrá que valorar
el estado renal y suministrarlo siempre acompañado de
probenecib).
El pronóstico va a depender de la edad del paciente y de su
inmunocompetencia. En los pacientes infectados
intrauterinamente el pronóstico dependerá del grado de
compromiso neurológico. Constituyen la primera causa de
retardo mental de origen prenatal y puede asociarse a ceguera,
sordera, epilepsia y alteraciones neuromusculares que
ensombrecen el pronóstico. En los pacientes
inmucomprometidos esta infección puede ser fatal o producir
secuelas pulmonares invariantes.
Prevención
En las unidades neonatales debe evitarse el uso de
transfusiones de hemoderivados de dadores seropositivos. En
poblaciones donde la prevalencia de la infección es alta debe
preservarse la sangre en glicerol que elimina las células
infectadas y luego desglicerolizarla o usar sangre sin
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leucocitos o congelarla previamente con lo que se logra la lisis
de los leucocitos infectados e inactivación del virus. El recién
nacido infectado con CMV debe hospitalizarse con técnicas de
aislamiento universales, sólo requiriendo un buen manejo de
secreciones y lavado de manos para evitar la diseminación de
la infección.
Virus de la Hepatitis A- B- C- D.
Ahora entraremos a la revisión de un tema escalabroso, pues
éstos agentes no solo se limitan al hecho de una simple
infección, sino que se ha comprobado pueden evolucionar
hacia una forma fulminante ó hacia un proceso
oncoproliferativo hepático. Pero además a nuestro criterio
propio el personal médico debía concientizar que las mayorías
de las hepatitis son ITS y pensar más en las hepatopatías
secundarias a virus de transmisión sexual ya sean estos virus
Hepatotropos ó no. Las hepatitis son varias enfermedades
clínicamente similares, pero de etiología y epidemiologia
diferentes.
Hepatitis
Se han descrito varios tipos de virus
de la hepatitis: A; B; C; D; E; G; GB Y F
(20).De ellos los virus A, B, C y D son
de transmisión sexual y los 3
primeros son Hepatotropos. Los más importantes son los
virus A, B, C y, en menor medida, el D y el E, siendo los virus, G,
GB, F los últimos descritos y los menos estudiados. El virus de
la hepatitis E, no parece causar la enfermedad seria. Un
informe publicado en 2001 sugiere que la infección por HGV
pueda retrasar la progresión de la enfermedad de VIH.
Varios conceptos al respecto tratan de unificar característica
de hepatitis secundaria a Virus de transmisión sexual, nos
gustó esta definición para el tema en revisión: Proceso
inflamatorio agudo hepático, carácterizado por necrosis de los
hepatocitos, causado por virus Hepatotropos. Puede dar
manifestaciones clínicas, como también alteraciones
bioquímicas e inmunológicas. Evoluciona habitualmente a la
mejoría, pudiendo en algunas circunstancias pasar a la
cronicidad, hepatitis fulminante o Hepatoma. También pueden
producir hepatitis otros virus no Hepatotropos de transmisión
sexual como Epstein- Barr y Citomegalovirus.
Vías de Transmisión. (20), (21), (22)
Vía Fecal-oral: Los virus A y E se trasmiten vía fecal-oral,
siendo el principal vehículo de trasmisión el agua y los
alimentos contaminados. Ésta forma de trasmisión explica su
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mayor prevalencia e incidencia en individuos residentes en
zonas con deficientes sistemas sanitarios.
Vía Parenteral: Esta vía incluye sangre y sus derivados
transfusiones), hemodiálisis, transplantes. Incluye además
jeringas (drogadicción) y/o instrumentos punzantes (tatuajes,
piercings).Esta es la forma de trasmisión para los virus B y C.
Sexual: Trasmisión por secreciones biológicas, principalmente
genitales y semen, motivo por el cual se considera una
infección de trasmisión sexual (heterosexual y trasmisión sexual, hoy existen pruebas inequívocas de que se
Homosexualidad en los casos que se practica el sexo oral - anal
y anal-digital).
Transmisión vertical in útero: Ocurre durante el parto por
shunt de la sangre Materna fetal, o directa a las secreciones
vaginales. En el Post Parto, por la lactancia materna a través de
lesiones sangrantes en las mamas. Trasmitida de la madre al
recién nacido vía trasplacentaria. Corresponde al virus B.
Discutible para el virus C. (23)
Algunas características de los virus de la hepatitis de transmisión sexual.
(23), (24), (25), (26)
Virus de la hepatitis A (VHA).
Virus de la hepatitis A: causada por el virus de la hepatitis A,
antiguamente conocida como Hepatitis Infecciosa. La hepatitis
A, es una de las infecciones más ampliamente difundidas en el
mundo. Genera alrededor de 10 millones de casos anualmente,
con implicación económica, social con incapacidad laboral
prolongada.
VHA
Conocida como hepatitis epidémica .Mc
Donald (15) fue el primero en sospechar su
etiología viral, en 1947 Mac Callun propone
el término de hepatitis A, y no hasta 1973 Feinstone y
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Colaboradores logran aislar las partículas virales del virus de
la hepatitis A en heces.
HAV: Virus RNA, es esférico, pequeño, con un diámetro de 27
nm, de la familia picorna virus, género hepatovirus. El VHA es
estable en medio ácido, resistente a diferentes sustancias
químicas y al calor debido a que es estable a 60 grados Celsius.
Su replicación sólo ocurre en el citoplasma de los hepatocitos.
Durante mucho tiempo no se consideraba una enfermedad de
transmite a través de las relaciones sexuales, aunque no sea
ésta, la principal vía de trasmisión, variados estudios reportan
una mayor incidencia en personas que practican sexo no
seguro, no protegido con múltiples parejas sexuales y
homosexuales.(25)
Grupos de riesgo: Familiares o contactos sexuales de personas
infectadas, empleados y niños en centros de cuidados,
particularmente niños lactantes, viajeros hacia áreas
endémicas, residentes y trabajadores de prisiones o
instituciones de incapacitados cuando hayan ocurrido brotes,
manipuladores de alimentos infectados, drogadictos
intravenosos, personas que hayan ingerido alimentos o agua
contaminados con el virus de la Hepatitis A.
Desde el punto de vista epidemiológico Gust en 1993 reportó
en su trabajo los patrones epidemiológicos de la hepatitis por
virus A en diferentes partes del mundo (27). Así lo divide en
tres tipos diferentes de comportamiento:
1. Aquel característico de regiones endémicas donde
aproximadamente el 90% de la población mayor de diez años
es inmune.
2. Países en vías de desarrollo, generalmente toda la población
adolescente y adulta joven son inmunes entre un 80% a 85%.
3. Típica de países desarrollados, los anticuerpos protectores
predominan en la población adulta en más del 70%.
Susceptibilidad: los anticuerpos adquiridos por la exposición
al virus confieren inmunidad de por vida.
Virus de la hepatitis B (VHB)
La hepatitis B, enfermedad grave causada por el virus de
hepatitis B (VHB), antiguamente conocida como Hepatitis
Serosa ó sérica, puede causar una infección para toda la vida,
cirrosis hepática, cáncer del hígado, falla hepática y muerte.
Mundialmente, la Hepatitis B es la principal causa de Hepatitis
aguda y crónica, cirrosis hepática y carcinoma primario
Hepatocelular. Las consecuencias más serias ocurren en
personas con infección crónica. Después del tabaco, el virus de
la Hepatitis B es el carcinógeno humano más importante a
nivel mundial.
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Virus B (4), (21). Virus DNA, de 42 nm de la familia
hepadnavirus, manifiestan un marcado tropismo hepático.
Conformado por Ag HBs (cubierta externa), Ag HBc
(nucleocapside central) y Ag Hbe (marcador de replicación e
infectividad). Son los únicos virus, aparte de los retrovirus, que
incluyen en su ciclo de replicación la actividad de una enzima
transcriptasa inversa, capaz de sintetizar una molécula de ADN
a partir de un templado de ARN. La polimerasa codificada por
el gene P de los hepadnavirus, es una enzima que manifiesta
cuatro actividades diferentes: ADN polimerasa dependiente de
ADN; ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa
inversa); Ribonucleasa H, capaz de degradar el ARN presente
en moléculas híbridas ADN-ARN; actividad como molécula
anda para la iniciación de la síntesis de ADN. No son virus
directamente citopático, el daño hepático, que se manifiesta
como inflamación hepática y destrucción de los hepatocitos, es
causado por la propia respuesta inmune dirigida contra las
células infectadas por el HBV; en particular, los linfocitos T
citotóxicos anti-HBV parecen ser los principales responsables
de la destrucción de los hepatocitos que expresan antígenos
(proteínas) de HBV en sus membranas.
Sus partículas víricas son (4), (21), (24).
HBsAg o Antígeno de Superficie del HBV, que es una proteína
de envoltura que se expresa en la superficie del virión. Es
producto del gen S, que puede tener varios genotipos.
HBcAg o Antígeno Central del HBV. Se expresa en la superficie
de la nucleocápside y es codificado por el gen C en su región
central. No lo encontramos en suero porque carece de péptido
señalizador para hacerse soluble.
HBaAg o Antígeno E del HBV, que es una proteína soluble de la
nucleocápside. Es también producto del gen C, pero esta vez es
codificado desde su región pre central. El gen es el mismo que
en el HBcAg pero la región en la que se inicia la transcripción
es distinta, ya que el gen posee dos codones de iniciación.
Dependiendo de por cual se empiece se producirá una u otra
proteína. El HBeAg puede encontrarse en suero porque tras su
síntesis se asocia a un péptido señalizador que lo fija al
retículo endoplásmico liso. E primer marcador que se
encuentra en suero es el HBsAg, elevándose antes de que la
infección tenga expresión clínica y disminuye y desaparece al
cabo de 2 meses de la aparición de la ictericia, al tiempo que
aumenta el anticuerpo contra el antígeno S (anti-HBs), que
persiste indefinidamente y protege frente a la reinfección por
el HBV.
Durante el intervalo en el que HBsAg está disminuyendo y el
anti-HBs está aumentando, puede que las serologías den
negativas por no alcanzar los umbrales necesarios para la
detección, lo que conocemos como “ventana ciega”, los falsos
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negativos se descartarán con la detección en suero del
anticuerpo contra el HBcAg (anti-HBc), que se eleva tras 1 o 2
semanas desde la aparición de HBsAg. Para determinar si la
infección es reciente o antigua se debe determinar el tipo de Ig
del anticuerpo, siendo una infección antigua la que los
presenta de tipo IgG y reciente si se trata de IgM. La capacidad
del paciente de dar una respuesta a la infección es la que
produce el daño sobre el hígado. Hay personas que no se
defienden bien del virus, no producen niveles efectivos de
anticuerpos y mantienen los antígenos S como positivos
durante mucho tiempo con transaminasas normales y casi sin
sintomatología. Si albergan virus completos y no sólo HBsAg,
estos individuos son portadores asintomáticos capaces de
contagiar la infección a otra persona.
La hepatitis B representa uno de los mayores problemas de
salud a nivel mundial, tanto por su magnitud (más de 300
millones de infectados), como por su trascendencia.
Aproximadamente el 90% de las hepatitis B agudas son
clínicamente silentes, particularmente cuando la infección es
adquirida en etapas tempranas de la vida. La probabilidad de
progresión a la cronicidad depende de la edad del paciente, del
sexo y del estado inmunológico del individuo infectado, menos
de un 5% de las Hepatitis Agudas por virus B llegan a hepatitis
crónicas.
Grupos de riesgo para Hepatitis B: Drogadictos intravenosos,
homosexuales activos masculinos, trabajadores de la salud,
heterosexuales activos, niños nacidos de madres HBsAg
positivas, poblaciones especiales de áreas con altas tasas de
infección.
El Síndrome (26) Gianotti-Crosti, también denominado
acrodermatitis popular de la infancia es un exantema asociado
a la infección por virus hepatitis B (HBV). Este virus tiene la
capacidad de persistir en forma crónica en el 10% de los
adultos infectados y en el 90% de los recién nacidos infectados
vía vertical. Puede originar hepatitis aguda, crónica, cirrosis y
carcinoma hepatocelular primario. Las manifestaciones extra
hepáticas de la infección aguda de HBV serían el resultado del
depósito de complejos inmunes Ag-Ac. Este síndrome se
caracteriza por un eritema maculopapular de 3 a 5 mm de
diámetro, de distribución simétrica en cara, glúteos y
extremidades, en asociación con una hepatitis anictéria y
linfadenopatías generalizada y su duración es de 15 a 25 días.
Se piensa que las manifestaciones cutáneas serían mediadas
por la formación de inmunocomplejos. También se ha asociado
con infecciones por virus hepatitis A, EBV, CMV, Coxsackie A16
y otros. El VHB puede ser la causa del 80% de los casos de
carcinoma hepatocelular (28) en todo el mundo, y ocupa el
segundo lugar, después del tabaco, entre los carcinógenos
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humanos identificados. La infección perinatal tiene gran
posibilidad de producir antigenemia crónica, que culmine en
hepatitis crónica, cirrosis o carcinoma hepatocelular primario.
Infecciones virales y exantemas no tradicionales (26)
En el tratamiento de la infección crónica en niños se puede
utilizar interferón alfa. Existen vacunas recombinantes muy
seguras y eficaces que se utilizan en la prevención de la
infección crónica congénita. La inmunoglobulina hiperinmune
(HBIG) se administra en los contactos expuestos a la infección
por HBV. En las manifestaciones extra hepáticas graves se
utilizan Corticoesteroides.
Tratamiento específico; Ninguno. No están indicados en la
hepatitis B aguda o crónica los antiflamatorios como los
esteroides. Están en marcha estudios de diversos agentes
antivíricos, y las investigaciones con casos y testigos han
señalado que el arabinosido de adenina no es útil. Solamente el
interferón alfa, producido por técnicas de ingeniería genética,
ha demostrado tener un efecto positivo, aunque no es curativo.
Las vacunas aprobadas en diversas zonas del mundo, pueden
tener dosis y esquemas de administración variables
En Cuba la Vacunación (1992) se redujo la enfermedad aguda
en él:
50 % adultos
96,7% niños menores de 15 años
92,6% de los hijos de madres seropositivas
Virus de la hepatitis C (HCV)
Hepatitis aguda curación espontánea en un 10 – 15%, o
infección persistente 85-90% de los casos. Infección sin
afectación histológica o leve y sin progresión (25%) ó Cirrosis
(20-30% en20 a 30 años) y esta última puede evolucionar a
Carcinoma hepatocelular (15%) incidencia anual de 1-5%.
(29)
La hepatitis C es una infección viral del hígado ocasionada por
el virus de la hepatitis C (HCV). Es una enfermedad del hígado
lentamente progresiva, usualmente sin síntomas, que puede
tardar de 20 a 30 años en ocasionar daño serio al hígado. Más
o menos tres cuartos de las personas infectadas con este virus
desarrollan hepatitis crónica. El HCV se ha convertido en la
causa principal de enfermedad hepática que ocasiona cirrosis
y cáncer hepático, y es ahora la indicación más frecuente para
transplante de hígado. Existen 6 tipos (cepas) principales de
hepatitis C, a los cuales se les llama genotipos (basándose en
las secuencias de ADN)
Patrones de Transmisión (29)
Drogas VP 70-90%
Sangre, hemoderivados 82%
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Tatuajes, piercings 41%
Hemodiálisis 10%
Ocupacional 0.7-1.7%
Vertical 5%
Sexual 1- 7 %
Desde hace más de una década se han descrito que las
poliartralgias y poliartritis son frecuentes en los pacientes
infectados con virus de hepatitis C. Las poliartralgias pueden
ocurrir durante el estado agudo de la infección y resolverse a
pesar de la persistencia del RNA del HVC circulante. La Artritis
Reumatoide clásica ha sido reportada en asociación con HVC.
La alta frecuencia de factor reumatoideo positivo en pacientes
infectados con HVC, puede hacer difícil la distinción entre AR y
poliartritis de pacientes con HVC. Además, la artropatía de los
pacientes con HVC puede ser o no erosiva (30), (31), (32).
Grupos de riesgo para hepatitis C: Drogadictos intravenosos,
personas con exposición ocupacional a la sangre, pacientes
hemodializados, pacientes transfundidos, promiscuidad sexual
antecedentes de ITS.
El comienzo suele ser insidioso, con anorexia, molestias
abdominales vagas, náuseas y vómito, que evolucionan a la
ictericia con menor frecuencia que la hepatitis B. La gravedad
oscila desde casos no manifiestos clínicamente hasta casos
fulminantes y mortales. Por lo regular es menos grave en la
etapa aguda, aunque la cronicidad es común y es mucho más
frecuente que en la Hepatitis B en los adultos. La infección
crónica puede ser sintomática o asintomática.
Virus de la hepatitis D (HDV) ó Agente Delta
Es un virus defectuoso que necesita el virus de Hepatitis B
para existir. Descubierto por Rizzeto en 1977, pero su
caracterización fue posible hasta 1986 gracias a la biología
molecular, se encuentra en la sangre de las personas
infectadas con el virus. El agente productor de este proceso
requiere de la membrana fabricada por el VHB, por lo que se
asocia a esta. El genoma del agente delta consta de 1678
nucleótidos que forman una cadena de ARN circular. Se
presenta principalmente entre los adictos a drogas
intravenosas. Es un virus de RNA de polaridad negativa con
cápside icosaedrica, y envoltura que corresponde a la
envoltura del Virus de la Hepatitis B por lo necesita de la
presencia del HBV para multiplicarse y expresarse. Si HBV es
negativo, HDV será también negativo. Por el contrario, si HBV
resulta positivo, puede o no haber infección por HDV. Al
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depender por completo del HBV la duración de la infección por
el virus D está completamente determinada por la del virus B,
no pudiendo sobrepasarla. Generan un modelo de
Superinfeccion del HVB, ya que aumentan la severidad del
cuadro y el porcentaje de evolución a la cronicidad. (20), (23).
Pueden darse dos tipos de infección junto al HBV:
-Coinfección: si tanto los marcadores del HBV como los
anticuerpos anti-HDV son positivos y de fase aguda, es decir,
anticuerpos de tipo IgM para cada uno de los virus.
-Sobre infección: si los marcadores del HBV son positivos pero
con anticuerpos de tipo IgG y los anticuerpos contra el HDV
son positivos y de tipo IgM.
El comienzo suele ser repentino, con signos y síntomas que se
asemejan a los de la hepatitis
La hepatitis delta puede ser de curso limitado o evolucionar
hasta volverse crónica. Los virus de la hepatitis delta (VHD) y
de la hepatitis B (VHB) pueden producir infección coexistente
(28), o la infección por el virus delta puede sobreañadirse a un
estado de portador del VHB. En este último caso, la hepatitis
delta a veces se diagnostica erróneamente como exacerbación
de la hepatitis B crónica.
El virus de la hepatitis delta es una partícula similar a virus, de
35 a 37 nm, que consiste en una capa de AgsHB y de un
antígeno interno único, el antígeno delta. Con el antígeno delta
está encapsulado el genoma, ARN de un solo cordón que puede
tener una conformación lineal o circular. El ARN no muestra
hibridación con el ADN del virus de la hepatitis B. El VHD no
puede infectar una célula por sí mismo, y necesita coinfección
con el VHB para llevar a cabo un ciclo completo de réplica.
Cuadro Clínico
Las manifestaciones clínicas del cuadro agudo son similares,
cualquiera que sea el virus responsable (A, B, C, D). Pueden
orientar a la etiología antecedentes epidemiológicos o factores
de riesgo específicos.
Tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas de igual
forma puede pasar asintomático. La severidad de la
enfermedad depende de la edad, en los niños por lo general es
asintomático o inaparente mientras que en los adultos se
presenta con mayor frecuencia de forma sintomática con o sin
ictericia (33) (34), (35).
Se han visto diferentes formas clínicas de presentación de la
enfermedad (26), (29):
Inaparente: para aquellos pacientes que no presentan
síntomas y que solo se reconoce la enfermedad a través de la
detección de diferentes anormalidades por haber estado
expuestos a la enfermedad y sometidos a vigilancia. En estos
casos pueden verse las transaminasas elevadas.
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Clásica: suele verse en más del 90% de todos los casos, y
cuenta con por diferentes períodos: (26), (29)
- Periodo prodrómico: caracterizado por astenia, malestar
general, fatigas, laxitud, febrícula, anorexia, nauseas, vómitos ,
dolor abdominal y diarreas, también suele encontrarse
enrojecimiento de la orofaringe, artromialgias, cefaleas y
escalofríos, dura aproximadamente unos 3 a 4 días
excepcionalmente 14 días.
- Periodo de estado: aparece el íctero en un tercio de los casos
en adultos, coluria, prurito, hipocolia, en este periodo la
anorexia que puede persistir pero el resto de los síntomas
prodrómicos mejoran o desaparecen, puede encontrarse
hepatomegalia dolorosa y esplenomegalia en el 15%,
linfadenopatías cervicales, puede acompañarse de
manifestaciones extra hepáticas como rash transitorio y
artritis, la duración de este periodo es variable. En este
periodo los anticuerpos que indican infección aguda alcanza su
nivel máximo comienza progresivamente a disminuir para
desaparecer alrededor de las doce semanas de evolución de la
enfermedad.
- Periodo de convalecencia: Se extiende desde la desaparición
de los síntomas hasta la total recuperación clínica, bioquímica
y serológica, donde ocurre la disminución progresiva de las
transaminasas, y la aparición de anticuerpos protectores del
enfermo, habitualmente antes de los 4 a 5 meses de evolución
todo el proceso termina y raramente se extiende a seis meses o
más.
La forma clínica anictéria: Cursa como indica su nombre sin
íctero, pero con todo el cortejo sintomático una hepatitis
aguda.
Se han descrito formas atípicas de la enfermedad .Dentro de
ellas se describen:
Colestásica: Caracterizada por íctero de tipo obstructo, severo,
acompañado de prurito, coluria y acolia que puede extenderse
desde las a 12 semanas hasta las 29 semanas en casos
prolongados , con un patrón bioquímico caracterizado por
elevación marcada de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, GGT,
usualmente las transaminasas luego de una elevación inicial
marcada, suelen estar por debajo de 500 UI/l, los hallazgos
patológicos se caracterizan por marcada colestasis
centrolobulillar e inflamación portal.
Recidivante: Las formas bifásicas ocurren en el 6 a 10% de los
casos, pueden ser polifásicas,
después de un periodo inicial de hepatitis aguda (3 a 5
semanas) le sigue una remisión, que a menudo se caracteriza
por una normalización de las transaminasas, en la recaída los
síntomas pueden ser más o menos severos que el cuadro
inicial, se elevan bruscamente las aminotransferasa hasta
alcanzar niveles por encima de 1000UI/l.La completa duración
de la enfermedad puede ir de 16 a 40 semanas. El pronóstico
es bueno.
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Con componente autoinmune (36), (37), (38), (39), (40): Se
dan como consecuencia de la formación de inmunocomplejos,
son más frecuentes en la hepatitis por virus B, en la A son muy
raras incluye urticaria y otras erupciones cutáneas, rash
evanescente artralgias, artritis, erupción maculopapular
eritematosa, vasculitis. Puede manifestarse como un síndrome
nefrótico o una glomerulonefritis membranoproliferativa, por
depósito de inmunocomplejos.
La hepatitis vírica prolongada se considera una secuela
benigna de la enfermedad, casos atípicamente prolongados,
donde las anormalidades del laboratorio, síntomas y
manifestaciones físicas perduran, se considera prolongado
cuando se extiende el curso clínico más de cuatro meses, se
han invocado diferentes mecanismos relacionados con la edad
del paciente y la cepa del virus. Este evento solo constituye un
aumento en la duración de la fase aguda de la enfermedad y no
una entidad aparte.
Si avanza la enfermedad, las sustancias químicas secretadas
habitualmente por el hígado comienzan a concentrarse en la
sangre. Esto provoca ictericia, mal aliento y un sabor amargo
en la boca. La orina se vuelve oscura o "del color del té" y las
heces se vuelven blancas, claras o "del color de la arcilla".
Puede haber también dolor abdominal, concentrado debajo las
costillas del lado derecho o del lado izquierdo por la
hepatoesplenomegalia.
Complicaciones:
Pueden ser hepáticas y extra hepáticas
Hepatitis fulminante (21), (22), La hepatitis fulminante se
define por la aparición de encefalopatía hepática y trastornos
de la coagulación en un paciente con disfunción hepática grave
sin historia previa de enfermedad hepática, esta es una
complicación afortunadamente infrecuente que se desarrolla
en un 0.01 a 0.3% de los casos. La encefalopatía puede
progresar rápidamente ó una buena supervivencia (hasta un
67%) comparado con otras etiologías; si no se asocia a otras
complicaciones como son edema cerebral, fallo renal o
respiratorio y alteraciones metabólicas.
Hepatitis autoinmune: Suele encontrarse en individuos
genéticamente predispuestos en los que la infección
desencadena el desorden inmunológico que dispara la
enfermedad. Se considera una complicación
Síndrome poshepatitis(31): Cuadro que se presenta en adultos
que han tenido previamente un episodio de hepatitis aguda,
puede durar pocas semanas o extenderse a meses, se
caracteriza por ansiedad, fatigas, no recuperan el peso,
anorexia e intolerancia al alcohol, dolor en hipocondrio
derecho, el hígado puede ser palpable y doloroso, las
transaminasas pueden elevarse hasta tres veces su valor
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normal y los hallazgos histológicos no difieren de aquellos
encontrados en pacientes que se recuperan normalmente y
que son asintomáticos.
Extra hepáticas (32), (33), El depósito vascular de
inmunocomplejos, es la patogenia que se invoca en la
explicación de las manifestaciones extra hepáticas, así
tenemos dentro de las neurológicas el síndrome de Guillain
Barré, meningitis aséptica, meningoencefalitis, mielitis;
Hematológicas: anemia aplasica y hemolítica, y también
pueden verse pancreatitis, miocarditis, pericarditis, entre otras
(23). La severidad de las manifestaciones (35), (40), (41).
clínicas de la enfermedad se ha asociado a diversos factores
que tienen que ver con el virus (como la carga viral y el
genotipo) y con el huésped, ya que por orden de frecuencia no
suele debutar de igual forma la enfermedad en niños que en
adultos, así como tampoco en individuos
inmunocomprometidos como los VIH- SIDA.
Debemos estar alertas a los signos de alarma que pueden
aparecer en el transcurso de las hepatitis: Empeoramiento o
reaparición de los síntomas, anorexia persistente, atrofia
hepática, prolongación del tiempo de protrombina,
hipoalbuminemia, hipoglicemia, caída brusca ó elevación de
las transaminasas, ascitis, entre otros, y ante la presencia de
estos el enfermo debe estar hospitalizado e individualizar
tratamiento según el tipo de complicación.
Diagnóstico (20), (21), (23), (25)
El diagnóstico clínico lo complementa el análisis bioquímico y
serológico del enfermo.
Pruebas bioquímicas: Las aminotransferasas aumentan por
encima de diez veces su valor normal y paulatinamente van
disminuyendo, pudiendo permanecer elevados por 6 meses
hasta la recuperación definitiva.
La bilirrubina se eleva considerablemente, sobre todo en los
casos de colestasis, la fracción conjugada aumenta
tempranamente. La fosfatasa alcalina suele estar elevada hasta
3 veces por encima de su valor normal.
Los cambios hematológicos incluyen anemia hemolítica o
aplasica, prolongación del tiempo de protrombina en los casos
más severos que no retornan a la normalidad completamente
con la administración de vitamina K; los niveles séricos de
hierro y ferritina también pueden elevarse.
Marcadores virales:
Directo: ARN en heces, suero e hígado, por técnicas especiales,
difícil por sus concentraciones mínimas.
Indirecto: IgM hasta 6 meses.
IgG confiere inmunidad a largo plazo.
El diagnóstico definitivo lo establece la determinación
serológica de anticuerpos neutralizantes de la infección viral.
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Anti-HAV IgM Infección aguda por virus A
Anti-HAV IgG Infección anterior -Inmunidad al virus A
Anti-HBc IgM Infección aguda por virus B
Anti-HBc IgG Infección anterior por virus B
HBs Ag Portador “asintomático” de virus B o infección por
virus B
Anti-HBs Infección anterior -Inmunidad al virus B
(HBe Ag Infección por virus B en replicación)
(Anti-HBe Resolución de replicación activa)
Anti-HCV Infección aguda o anterior por virus C (debe
efectuarse PCR para virus C)
Virus D: Anti-HDV IgM
Cuando se sospecha la presencia de algún proceso oncológico,
una biopsia hepática diagnóstica, ecografía hepática,
tomografía computarizada, determinación de alfa-
fetoproteína en plasma puede orientar o confirmar el
diagnóstico (36).
Criterios de curación
Desaparición de los síntomas
Normalización de las transaminasas
Serológico: Aparición de IgG anti VHA total que confiere
inmunidad
Tratamiento:
Relaciones Sexuales protegidas
Aplicación de medidas generales y la inmunoprofilaxis activa y
pasiva. Relaciones sexuales protegidas. Control higiénico
dietético:
1. Control y tratamiento del agua y alimentos para consumo
humano. Se deben adoptar las medidas epidemiológicas de
control de foco, así como la educación sanitaria a todos los
individuos de la comunidad.
2. Dieta: Ningún régimen dietético mejora la enfermedad la
disminución en la ingestión de grasas si existen náuseas. La
dieta será normal, según lo que le apetezca al paciente.
3. Reposo: Se indicará reposo en cama mientras el enfermo
este sintomático, volviendo a la actividad normal cuando
desaparezcan los síntomas. En la fase asintomática no hay que
limitar la actividad.
4. Alcohol: Su ingestión se debe prohibir en la enfermedad
aguda así como en la convalecencia hasta la normalización
total de la bioquímica, debido a la hepatotoxicidad que
produce y que puede sobreañadirse al daño que produce el
virus. La prohibición total pasados los primeros meses es
innecesaria, se recomiendan períodos de abstinencia entre 30
a 180 días.
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5. Medicamentos: Las drogas hepatotóxicas deben suprimirse
y la utilización de otros medicamentos. Pueden ser utilizados
los analgésicos, de preferencia, el paracetamol a dosis
generosas evitar los AINES. La dosis de los medicamentos que
se metabolizan en el hígado se reducirá y los anticonceptivos
orales deben suspenderse. En caso que se requiera la
utilización de antibióticos por alguna sepsis se prefieren
aquellos que tienen excreción renal, siempre que su función
sea buena (32).
6. El uso de los esteroides ha sido discutido, sin embargo su
uso se justifica en las colestasis prolongadas. (33)
Inmunoprofilaxis
La inmunoprofilaxis puede ser pasiva con la administración de
gammaglobulina o activa mediante vacunas.
La vacunación ha demostrado una eficacia de protección
reportada entre 94 a 100%, su impacto en el descenso de la
incidencia de la enfermedad ha sido dramático,
fundamentalmente en áreas endémicas y grupos de riesgo
(36), (37).
En los últimos años se ha ensayado el uso de vacunas
bivalentes (unión de la vacuna del VHA a la del virus de la
hepatitis B) con buenos resultados en la respuesta serológica
de los pacientes lo que unido a su impacto económico,
contribuye probablemente en el futuro, a ampliar su uso
(38).No se ha demostrado beneficio con el uso de vitaminas,
drogas hepatoprotectoras, regeneradoras, antivirales e
inmunomoduladores. El trasplante hepático se reserva para la
Insuficiencia Hepática.
Algunos autores proponen la selección de pacientes con
hepatitis C (38) para recibir tratamiento se basa en pruebas
del virus (pruebas de ácido nucléico), pruebas de función
hepática, estudios de imagenología (tomografía, resonancia
magnética o ultrasonido) y biopsia hepática. El peginterferón
combinado con ribavirina son los 2 medicamentos antivirales
que se usan actualmente. Para la enfermedad hepática en
etapa final, el transplante de hígado puede ser la única opción
de tratamiento.
Virus Nuevos
Introduzcámonos pues, en aquellos virus, que son altamente
mortales y los que pudieran ser utilizados con fines de arma
biológica por su rápida diseminación y letalidad. Desde hace
unos años aparece en la literatura el término de "Virus
nuevos” y se utiliza para aquellos virus que causan
enfermedades agrupadas bajo la expresión de "fiebres
hemorrágicas”. Constituyen los más peligrosos para el hombre
y en los que las alteraciones del medio ambiente favorecen su
propagación. Los nuevos virus aparecidos en el curso de los
últimos años pertenecen a otras tres familias: los Arenaviridae,
los Bunyaviridae y los Filoviridae (42), (43).Los nuevos virus
pertenecen a diferentes familias, pero los signos clínicos que
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producen, las causas de su aparición, su constitución y su
modo de acción presentan puntos comunes. El virus Marburg y
el virus Ébola, reagrupados en la familia de los Filoviridae,
comparten idéntica peligrosidad y son de origen desconocido.
Aunque Marburg sólo ha infectado a algunas personas, Ébola
ha sido, el causante de una nueva epidemia en Zaire.
Los Bunyaviridae, los Arenaviridae y los Filoviridae son todos
virus ARN monocatenarios negativos: el mensaje contenido en
su genoma está constituido por ribonucleótidos, en tanto que
el genoma de los seres vivos lo forma ADN, una concatenación
de desoxirribonucleótidos. El ADN se transcribe primero en
ARN mensajero (ARN positivo), antes de traducirse en
proteínas. En los virus de ARN, éste o es positivo, como ocurre
en el de la poliomielitis, y se traduce directamente en
proteínas víricas por la maquinaria celular, o bien el ARN es
negativo, y debe trascribirse primero en otro ARN de
polaridad positiva. Inversión de la polaridad de la que se
encargan enzimas específicas de estos virus, las ARN
polimerasas. Las ARN polimerasas, que garantizan la
traducción de los ARN, cometen más errores que las ADN
polimerasas; y puesto que estos errores no se corrigen, una
célula infectada da origen a una población heterogénea de
virus. La existencia de estas explican la rápida adaptación de
los virus a los cambios ambientales: algunos se adaptan a los
huéspedes invertebrados, otros a los vertebrados, y
desbaratan el sistema inmunitario de su huésped; por último,
pueden aparecer variantes patógenas (42).
Virus Ébola descubierto en enero de 1995 por el autor y su
equipo. Pertenece a la familia de los Filoviridae, o virus
filamentosos, los más largos que se conocen. A menudo mortal
para el ser humano y el mono, el Ébola desencadena fuertes
fiebres y hemorragias internas (43).
Los Arenaviridae son esféricos. Se ven aquí tres partículas
víricas que han salido de la célula inferior. Al abandonar la
célula, las partículas víricas arrastran con ellas una parte de la
membrana celular. Adem&acutes, se llevan diversos ribosomas
(los puntos negros) de la célula; este aspecto granuloso les ha
valido su nombre (44), (45).
Las contaminaciones accidentales (42), (46), (47)
Los Filoviridae son los virus más largos que se conocen: de
estructura filiforme, miden unos 1500 nanómetros (una
partícula vírica esférica, por ejemplo de Arenavirus, tiene un
diámetro de 300 nanómetros). En 1967, enfermaron en
Marburgo 25 personas que preparaban cultivos celulares a,
partir de riñones de un mono Cercopithecus aethiops; siete de
ellas fallecieron. Se notificó a la vez otro caso en Frankfurt y
otro en Yugoslavia, en laboratorios donde se habían recibido
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monos procedentes de Uganda. Los monos murieron
igualmente de la enfermedad, pero las investigaciones llevadas
a cabo en el este africano no han permitido descubrir el
reservorio del virus. En Sudáfrica, Zimbabwe y Kenia se han
notificado cuatro casos de infección natural. Aunque se
desconoce la vía de contagio, se han indicado contaminaciones
secundarias entre el personal hospitalario.
Se sabe de dos virus de las fiebres hemorrágicas que han
intervenido en epidemias hospitalarias: el de Lassa y el Ébola.
Los Arenaviridae tienen un ARN de una sola hebra, el ARN de
los Arenaviridae está dividido en dos segmentos; el largo cifra
la ARN polimerasa y el corto la núcleo cápside, cuando se lee
en un sentido, y las proteínas de la cubierta, cuando se lee en el
opuesto. Cuando una misma célula se infecta por dos virus del
mismo género, éstos pueden combinarse, asociándose los
segmentos de uno con los de otro para originar nuevas cepas,
las recombinantes.
En el plano biológico, estos virus presentan, asimismo, rasgos
comunes: se observa siempre una disminución del número de
plaquetas, las principales células del sistema de coagulación
sanguínea. Sin embargo, esta disminución del número de
plaquetas, o trombocitopenia, no basta para explicar los signos
hemorrágicos. Aún conocemos mal el modo de acción de estos
virus, por dos razones. En primer lugar, la mayoría de los
episodios irrumpen en países tropicales y, a menudo, en zonas
rurales. Los hospitales disponen de pocos medios de
investigación que les permitan explorar las perturbaciones
biológicas responsables de las manifestaciones clínicas. La
segunda razón es que algunos de esos virus son muy
peligrosos y sólo pueden manipularse en laboratorios que
cumplan normas de seguridad muy rigurosas. Existen muy
pocos de ellos en el mundo y no todos disponen del equipo
necesario: si no acarrea graves riesgos la manipulación de
tales virus en las placas de cultivo, el peligro se agrava ante
monos infectados, porque quienes tratan con ellos se hallan
expuestos a arañazos y mordeduras de animales enfermos, y,
por ende, al contagio. Finalmente, esos virus, a veces mortales
para el hombre, no pueden estudiarse en los animales de
laboratorio habituales, es decir los roedores, pues estos
últimos son reservorios naturales de los Arenavirus y los
hantavirus.
Se pueden emitir hipótesis, sin embargo, sobre su modo de
acción, distinguiendo dos grupos de virus, los que destruyen
las células y los que perturban el sistema inmunitario de las
células infectadas. Entre los primeros, los virus citolíticos, se
clasifican los virus de la fiebre de Crimea-Congo, el virus de la
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fiebre del valle del Rift, los dos Filovirus Marburg y Ébola y el
antepasado del virus causante de las fiebres hemorrágicas, el
Amaril, responsable de la fiebre amarilla.
El virus Ébola no presenta reacciones serológicas cruzadas con
el virus de Marburgo. Esto permite su identificación serológica.
Tanto el virus Ébola como el virus de Marburgo son virus
pleomórficos (de morfología variable), cuyos viriones suelen
presentar formas filamentosas que pueden alcanzar grandes
longitudes (hasta 14.000 nm); sin embargo, presentan un
diámetro bastante uniforme (aproximadamente 80 nm).
Las infecciones por virus de Marburg son sumamente raras.
Parecen ser similares a la fiebre hemorrágica del Ébola y las
recomendaciones para ambas infecciones víricas son las
mismas (44).
Virus Lassa
La fiebre de Lassa se describió por primera vez en la década de
los cincuenta, aunque el virus no se aisló hasta 1969. (45) Se
trata del virus de Lassa un Arenavirus serológicamente
relacionado con los virus de la Coriomeningitis Linfocítica,
Machupo y Junín, Guaranito y Sabiá. Los Arenavirus son virus
con RNA monocatenario semejantes en cuanto a morfología.
Su nombre se debe al aspecto densamente granular que
presenta el interior del virión al microscopio electrónico.
Es una infección viral sistémica diseminada primaria,
endémica en varios países de África Occidental, los más
afectados son los de la Unión del Río Mano (Guinea, Liberia y
Sierra Leona), además de Nigeria. También hay riesgo en Costa
de Marfil y Ghana.
Puede ser letal por el deterioro de la inmunidad celular, que
produce viremia fulminante. Hubo casos esporádicos en
viajeros de Inglaterra, Holanda y Alemania (47). Se observa en
muchos países de África Occidental y la incidencia de
seropositividad ha alcanzado a zonas de África Central. Se
estima que la población seronegativa en riesgo es de 59
millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3
millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones
de reinfecciones. los viajeros procedentes de zonas donde la
fiebre es endémica exportan la enfermedad a otros países, y si
tenemos presentes las posibilidades que otros están haciendo
énfasis de la posibilidad de utilizar el virus como arma
biológica aumentan el potencial de daño más allá del nivel
local y es capaz de producir miles de muertes una vez
presentada. La máxima incidencia ocurre en la estación de
seca, afectando a personas de todas las edades y de ambos
sexos, además hay contagio durante todo el año, apareciendo
brotes que afectan a todos los grupos de población, en su
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forma grave parece tener una incidencia mayor en las mujeres
embarazadas.
El reservorio natural del virus es la rata Mastomys natalensis,
probablemente los roedores más comunes en África tropical
en las áreas rurales. Los roedores se infectan y eliminan el
virus en sus excreciones. Los seres humanos se infectan por
aerosoles a través del contacto directo con las excretas de
roedores infectados ó a través del contacto con las ratas o de
su ingestión, habitual en ciertas regiones. Los anticuerpos
aparecen luego de una enfermedad febril; la frecuencia es
doble entre personas que comen ratas respecto de las que no
las comen, y la sordera es 4 veces más frecuente. La infección
puede producirse en el laboratorio o por contagio de persona a
persona, especialmente en los hospitales, a través del contacto
directo con sangre u otros líquidos corporales de los pacientes
por contacto directo con sangre, secreciones faríngeas u orinas
de un paciente y también por contacto sexual. El período de
incubación es de 6-21 días. El virus se elimina en orina por 3-9
semanas, y en semen por 3 meses (46), (47).Son susceptibles
personas de todas las edades; en 80% de los casos la
enfermedad es leve y pasa inadvertida, pero en 20% presenta
una forma grave con compromiso multisistémico.
Cuadro Clínico (45), (46), (48)
Se presenta con signos y síntomas indistinguibles de otras
enfermedades febriles como la malaria o de otras fiebres
hemorrágicas como el Ébola. Los predictores clínicos
diagnósticos más importantes son fiebre que no responden en
forma adecuada a antimaláricos o antibióticos, faringitis con
exudados membranosos llegando en ocasiones a la disfagia,
dolor retroesternal, mialgias en espalda y miembros y
proteinuria, mientras que los predictores de resultado son
fiebre, dolor de garganta y vómitos.
Es común observar inflamación y exudado de las conjuntivas.
Entre las complicaciones se encuentran las hemorragias de las
mucosas (17%), déficit auditivo neurosensorial (4%), derrame
pleural (3%) y derrame pericárdico (2%). El resultado se
relaciona con el grado de viremia y no con la respuesta de
anticuerpos, y es peor cuando hay altos niveles de aspartato
aminotransferasa. La duración de la enfermedad puede variar
mucho. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el alta es
de unos 17 días, y entre el inicio de la enfermedad y el
fallecimiento de unos 5 días.
En los casos graves (46) con frecuencia existe hipotensión
arterial o shock derrame pleural y hemorragias, convulsiones,
encefalopatías, edemas de la cara y el cuello, y al examen físico
la presencia de adenopatías no dolorosas, presencia de
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estertores húmedos e inyección conjuntival una afección
grave, progresiva y mortal. La recuperación comienza hacia la
segunda semana y se completa en la tercera en los casos leves
y moderados. Asociada a alto grado de mortalidad, la
enfermedad progresa hasta que aparece alteración del nivel de
conciencia, edema pulmonar, derrame pleural y ascitis,
hipovolemia y shock debido posiblemente a rotura capilar
difusa Es más grave la enfermedad durante el embarazo y en
más del 80 de los casos hay perdida fetal, siendo la tasa de
muerte fetal de un 42 % en el primer trimestre y la mortalidad
materna alcanza un 30 % sugiriéndose la interrupción del
embarazo en las mujeres infectadas.
En las regiones endémicas la enfermedad suele ser leve en los
niños y se caracteriza sobre todo por fiebre,
hepatoesplenomegalia, malestar general, tos y síntomas
abdominales. La aparición de sordera coincide con la mejoría
en alrededor del 20 % de los casos, siendo permanente y
bilateral en algunos. Puede haber reinfección pero no se ha
asociado a una gravedad especial de la enfermedad. La sordera
es por ataque del VIII par craneal (46), la mitad recupera parte
de la función auditiva después de 1 a 3 meses. En la
convalecencia ocasionalmente aparecen crisis oculógiras y
alopecia. Una característica de la enfermedad es la sordera
neurosensorial, que se presenta en 29% de los casos. En la
población general, 81% de las personas que presentan sordera
repentina tienen anticuerpos contra el virus de Lassa, en
comparación con 19% en los controles. No se vio relación
aparente entre la gravedad de la enfermedad, pérdida inicial
de la audición y recuperación. La tasa de letalidad fue del 12%-
23% en Kenema, entre 1997 y 2002. Produce altas tasas de
mortalidad materna (29%) y abortos o muertes neonatales
(87%). Se estima que la población seronegativa en riesgo es de
59 millones, con una incidencia anual de la enfermedad de 3
millones, y mortalidad de hasta 67 000, con hasta 3 millones
de reinfecciones.
Diagnóstico (46), (48)
Sospecha ante la presencia de estar en zonas endémicas o con
presencia de epidemias en ocasiones, viajeros procedentes de
esas zonas, cuadro clínico y exámenes.
Al momento de la internación, inmunofluorescencia indirecta
específica para la IgM y la IgG la mayoría de los pacientes
presentaba anticuerpos contra el virus (53% eran IgG y 67%
IgM). La prueba de ELISA para IgM tiene 88% de sensibilidad y
90% de especificidad durante la infección aguda. Aislamiento
del virus en sangre, exudado faríngeo, orina o líquido pleural o
ascítico hasta 15 días después del inicio de la enfermedad
clínica. Otros efectos de la enfermedad son la linfocitopenia y
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leve trombocitopenia, máximas a los 10-11 días de la
presentación de los síntomas. La trombocitopenia se asocia
con un inhibidor sérico y con la ocurrencia de hemorragia,
disminución de la agregación plaquetaria y gravedad de la
enfermedad. Con la reacción en cadena de polimerasa de
transcripción reversa es posible diagnosticar todos los casos al
tercer día de infección, pero con inmunofluorescencia se
identifican sólo 52% de los pacientes. LDH-CPK-
Transaminasas-aumentan, Rx Tórax-infiltrados focales y
derrame pleural. Proteinuria. La presencia de Viremia intensa
notable y AST >150UI/ml (AST-aspartato aminotransferasa)
constituyen signos de mal pronóstico.
Necrosis eosinófila de los hepatocitos sin respuesta
inflamatoria y presencia de viriones en el interior de las
células hepáticas. Se observa una necrosis similar alrededor de
los folículos linfoides del Bazo y en las glándulas
suprarrenales. La afectación de otros órganos se manifiesta
por edemas y con una frecuencia variable hemorragia e
inflamación parenquimatosa y formación de infiltración peri
vascular por células redondas.
Manejo clínico. (45), (46), (48), (49)
Se recomienda todos los casos sospechosos deben ser
internados y aislados. Hay transmisión intrahospitalaria si no
se realizan medidas de control adecuadas.Realciones sexuales
protegidas.
Tratamiento. Se requieren ribavirina (virazole) tiene gran
eficacia en los primeros 6 días de la enfermedad: por vía
endovenosa 30mg/Kg. inicialmente, continuar con 15 mg/kg
cada 6 horas por 4 días y con 8mg/Kg. cada 8 horas por 6 días
más. Los pacientes con AST >150UI/ml deben ser tratados con
Ribavirina endovenosa y medidas de soporte general.
La ribavirina es casi el doble de efectiva si se la administra por
vía intravenosa que por vía oral, si se la ingiere dentro de los 6
días del inicio de la enfermedad puede reducir los
Fallecimientos en hasta 90%. Son habituales la deshidratación,
edema, hipotensión y mala función renal. Hay que proceder
con cuidado con el tratamiento de rehidratación y con las
transfusiones.
Vigilancia y control de la enfermedad. Se deben identificar
todos los contactos durante las 3 semanas posteriores al inicio
de la enfermedad, y buscar los casos no informados y no
diagnosticados. Dos áreas de preocupación son el tratamiento
de casos no diagnosticados en hospitales donde el
hacinamiento y las malas condiciones de higiene pueden
producir la diseminación de la enfermedad a otros pacientes,
al personal o a los visitantes, y las ceremonias de cremación
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de cadáveres de personas que tuvieron la infección, con
posibilidad de diseminarla a muchas personas.
Vacuna. Los costos de la vacunación serían enormes, y se la
podría utilizar para las personas que viajan a la región, si bien
esta es la estrategia de control más costosa.
Medidas preventivas: control de los roedores específicos.
Control del paciente, de los contactos y del ambiente
inmediato. Notificación a la autoridad local de salud.
Aislamiento: Medidas de protección de tipo respiratoria los
hombres abstenerse de tener actividad sexual sin protección,
mientras no se haya demostrado que el semen está exento del
virus o por tres meses. Mantener estricto aislamiento de
líquidos corporales y de excretas.
Exámenes de laboratorio deben realizarse en instalaciones en
las que se puedan tomar medidas de seguridad biológicas de
alto grado. Establecer vigilancia detenida de los contactos de la
forma siguiente: Medir temperatura corporal dos veces al día
por dos semanas como mínimo después de la última
exposición, si temperatura mayor de 38,3°c se hospitalizara
determinar lugar de residencia del paciente en las tres
semanas anteriores al comienzo de la enfermedad y se
procederá a la búsqueda de casos no notificados o no
diagnosticados.
Medidas en caso de epidemia: Puede haber gran proliferación
de los roedores Mastomys en casa, habitaciones y zonas de
almacén de alimentos, lo cual aumenta el peligro de su
contacto con humanos. Medidas internacionales: Notificación
del país de origen de los casos, a los países receptores de la
posible exposición por parte de viajeros infectados.
Virus Marburg
El virus toma su nombre de la ciudad alemana de Marburgo,
donde fue aislado en 1967 tras una epidemia de fiebre
hemorrágica que cundió en el personal de laboratorio
encargado de cultivos celulares que había trabajado con
riñones de simios verdes ugandeses (Cercopithecus aethiops)
importados hacía poco, que luego resultaron estar infectados.
Se observaron episodios similares en las ciudades de Fráncfort
y de Belgrado.
El Marburgvirus o virus de Marburgo Filovirus responsable de
una fiebre hemorrágica viral de elevada mortalidad: la fiebre
hemorrágica de Marburgo. Hasta el momento todavía no se
identifica el depósito del virus, pudiera ser una zoonosis y
puede que el virus de Marburgo pueda ser endémico en
muchas áreas de África Central.
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El genoma del virus (51), (52) es de alrededor de 19 Kb y
parece contener el código de 7 productos; el genoma presenta
una disposición lineal de los genes con una zona de
superposición. La estructura del genoma es la siguiente:
Región 3’ no traducida, nucleoproteínas (NP), VP35, VP40,
Glicoproteína, VP30, VP24, Proteína L (una ARN polimerasa
ARN dependiente), Región 5’ no traducida. El área de
superposición se sitúa entre los genes VP30 y VP24 (en el
genoma del virus Ébola hay 3 áreas de superposición). La
glicoproteína media la adhesión con el receptor de la célula
hospedadora y la sucesiva fusión entre las membranas
lipídicas, permitiendo el fenómeno de la infección. Se cree que
la proteína es una ARN polimerasa ARN dependiente y, en
efecto, presenta áreas de homología con otras ARN
polimerasas de virus de ARN, situadas sobre todo a la mitad de
la N-terminal.
La función de las proteínas VP35 y VP30 todavía no está muy
clara. Se cree que posiblemente formen parte de la envoltura
nuclear. Las proteínas VP24 y VP40 son ricas en áreas
hidrofóbicas y se cree que forman parte de la envoltura
proteica. El ingreso del virus a la célula hospedante es
mediado por la glicoproteína de superficie, pero no se conoce
el receptor al que se pega. Hay quien sostiene incluso que los
receptores a los que se pega la glicoproteína pueden ser de
distintos tipos. Asimismo, se desconoce si el virus penetra a
través de la fusión de la membrana o si a esto se agrega
también un proceso de endocitosis.
El virus de Marburgo es capaz de infectar casi todos los
órganos (de los linfoides hasta el encéfalo). La transcripción y
replicación del virus ocurre en el citoplasma de la célula
hospedadora.
Anatomía patológica (51), (52)
Es común la presencia de necrosis focales de hígado, nódulos
linfáticos, testículos, ovarios, pulmones, riñones y linfoides. En
el hígado se localizan cuerpos eosinófilos (similares a los
cuerpos de Councilman) y en el pulmón se notan indicios de
pulmonitis intersticial y de endoarteritis de las arterias
pequeñas. La necrosis tubular renal ocurre sobre todo en las
últimas fases de enfermedad, proliferación de células glía en el
SN y se han localizado antígenos antivirales en varios órganos,
sobre todo en el hígado, en los riñones, en el bazo y en las
hipófisis. En los supervivientes, además, el virus ha sido
aislado en la cámara anterior del ojo hasta 4-5 semanas
después de la enfermedad y en el líquido seminal hasta la
duodécima semana.
Modalidades de contagio (52)
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Se transmite en particular a través de los líquidos del cuerpo:
sangre, saliva, vómito, heces, orina y secreciones respiratorias.
La transmisión por vía sexual es posible durante varias
semanas después de la enfermedad. El pico de máxima
infectividad ocurre durante las manifestaciones más graves de
la enfermedad, junto con las manifestaciones hemorrágicas. El
virus también puede inocularse a través de instrumentos
contaminados.
Clínica (52)
El periodo de incubación de alrededor de 3 a 9 días.
Cefalea frontal y temporal acompañada de malestar general y
mialgias. Es característica la fiebre alta (39-40 °C) que aparece
ya desde el primer día de enfermedad, a la que sigue una
fuerte y rápida debilitación. Cerca de la mitad de los enfermos
pueden acusar conjuntivitis.
Hacia el tercer día aparece diarrea acuosa con dolor abdominal
y calambres, náusea y vómito. La diarrea puede ser también
grave y durar hasta una semana. En este periodo los enfermos
presentan un rostro inexpresivo con ojos hundidos y también
letargo y alteraciones mentales.
Hay presencia de linfadenopatías cervical en la primera
semana de la infección y aparición de enantema de las
amígdalas y del paladar. Signo característico es la aparición de
un exantema máculo-papuloso no pruriginoso que aparece, en
general desde el quinto día, en rostro y cuello y que
sucesivamente se extiende a los miembros. Las
manifestaciones hemorrágicas aparecen a partir del quinto día
de enfermedad. A estos enfermos la muerte acaece por
colapso cardiocirculatorio a causa de sangrados múltiples
entre los días 8 y 16 de la enfermedad. Se puede encontrar
sangre en el vómito y tener sangrados de nariz, de encías o de
vagina. Un problema grave puede ser el sangrado abundante
causado por la punción de agujas.
A partir del 7mo día la fiebre comienza a bajar para luego
reaparecer dos semanas después de la enfermedad, y en esta
etapa suele aparecer hepatoesplenomegalia, edema facial ó
escrotal. Se han descrito como complicaciones de la
enfermedad la orquitis que puede llegar a la atrofia, la
miocarditis, mielitis transversa, uveítis y la pancreatitis .Los
que sobreviven a la infección demoran al menos un mes con
disturbios psicológicos, anorexia y caída del cabello.
Diagnóstico (49), (50), (53)
Lo sospechamos con el decurso clínico y en los datos
epidemiológicos. Aislamiento del virus o bien en la evidencia
de la respuesta inmunitaria y en la presencia de material
genómico viral. Para evidenciar la presencia de anticuerpos
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(IgM y IgG) se recurre a un ensayo de inmunofluorescencia
indirecta, al uso de la prueba Western Blot o de la prueba
ELISA. Para distinguir el genoma o los antígenos virales se
utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la
inmunofluorescencia, la histoquímica o la prueba ELISA. Desde
el primer día, está presente una leucopenia con linfocitos que
llegan hasta los 1000/μl; hacia el cuarto día se agrega una
neutropenia. Entre el sexto y duodécimo día aparece una
plaquetopenia importante (hasta menos de 10000
plaquetas/μl). Presencia hipoproteinemia, aumento de las
enzimas aminotransferasa, proteinuria y aumento de la
azotemia. En los casos mortales se puede notar presencia de
coagulación intravascular diseminada.
Tratamiento
No existe terapia específica. Relaciones sexuales protegidas.
Hay que recurrir a una terapia de apoyo para controlar el
volumen hemático, el balance electrolítico y monitorear
atentamente la presencia de infecciones secundarias. Sólo en
caso de que se note un estado de coagulación intravascular
diseminada se puede recurrir a la heparina. Se han propuesto
terapias a base de suero obtenido de sujetos curados o con
interferon, pero actualmente faltan pruebas de apoyo. La
ribavirina, en experimentos in vitro, no ha podido reducir la
replicación del virus de Marburgo (53).
Es importante el aislamiento del paciente y el uso de
dispositivos de protección para el personal médico y
paramédico. Actualmente se realizan estudios para poder
crear una vacuna específica. (54)
Virus de Ébola
El virus Ébola pertenece a la familia de los Filoviridae es un
virus RNA monocatenario , y debe su nombre a que fue
identificado por primera vez, en 1976, cerca del río Ébola en el
antiguo Zaire, hoy República Popular del Congo. La fiebre
hemorrágica por virus Ébola (FHE) es una de las
enfermedades virales más virulentas que haya conocido el ser
humano (53).
Se han descrito 4 cepas conocidas hasta el momento (53):
Zaire, Sudán, Côte d’Ivoire y Reston. Tres de éstos, el Zaire, el
Sudán y Côte d’Ivoire, han sido identificados como patógenos
para el ser humano. De ellas la más virulenta es Zaire,
identificada junto con la Sudan en 1976. La fiebre hemorrágica
del Ébola es una enfermedad mortal, del 50%-90% de los
casos son sintomáticas, aparece en forma de brotes
esporádicos pero letales. La infección humana por el subtipo
Reston, encontrado en la región del Pacífico Occidental, ha sido
sólo asintomática, es decir que quienes la contrajeron no
experimentaban síntomas clínicos de enfermedad. El
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reservorio natural de virus del Ébola parece residir en los
bosques pluviales del continente africano y en algunas zonas
de la región del Pacífico Occidental.
El reservorio natural (53), (54) se desconoce, pero se cree es
un virus de origen zoonótico, normalmente mantenido en la
naturaleza por un animal huésped nativo del continente
africano.
Se han planteado hipótesis que apuntan a primates no
humanos, como monos, gorilas, chimpancés, pero actualmente
se descartan dado que los monos son muy susceptibles a la
infección y mueren rápidamente una vez infectados, por lo que
es poco probable que constituyan fuente prolongada de
contagio. También se ha pensado en los murciélagos.
Se desconoce además cómo se produce el primer caso de un
brote, aunque se piensa que esté en relacionado por contacto
con un animal infectado. Después sí se establece la trasmisión
de persona a persona por contacto directo con sangre o
secreciones, (incluyendo semen), de una persona infectada o a
través del contacto con objetos contaminados con secreciones
del enfermo. Por tanto la mayoría de los casos se produce
entre los familiares y el personal de salud que cuidan al
enfermo, de ahí el riesgo de infección nosocomial si no se
toman las medidas adecuadas. Posible transmisión vertical.
Trasmisión sexual demostrada.
Ébola Bundibugyo
El 29 de noviembre de 2007, el ministro ugandés de Salud
confirmó que la Fiebre que ha matado al menos a 35 personas
y que ha infectado a 127 en Uganda, ha sido provocada por el
virus del Ébola. Las muertes se registraron en la región de
Bundibugyo, en la frontera con el Congo. Tras analizar las
muestras el Laboratorio Nacional de Estados Unidos y el
Centro para el Control de las Enfermedades, la Organización
Mundial de la Salud ha confirmado que se trata de una nueva
cepa del Virus Ébola.
Transmisión
El virus del Ébola se transmite (53), (54), (55), (56) por
contacto directo con sangre, secreciones u otros líquidos
corporales u órganos de personas infectadas. Las ceremonias
de inhumación en las cuales los integrantes del cortejo fúnebre
tienen contacto directo con el cadáver pueden desempeñar
una función significativa en la transmisión de virus del Ébola.
Se han reportado infecciones en el caso de Côte d’Ivoire en el
Congo y Gabán relacionadas con la manipulación de de
chimpancés, gorilas y antílopes de los bosques infectados, así
como la transmisión de la cepa Reston de virus del Ébola
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 2:2 | doi: 10.3823/026
asociada a la manipulación de macacos cangrejeros. Los
trabajadores de la salud en contacto con los enfermos que no
adoptan las medidas de precauciones para el control de las
infecciones ni los procedimientos a menudo resultan
infectados (50). La infección también puede transmitirse por
contacto con prendas de vestir o ropa de cama sucias de un
paciente infectado por virus del Ébola. Por consiguiente, es
preciso esterilizar esos objetos antes de manipularlos. La
transmisibilidad se mantiene mientras persista el virus en
sangre y secreciones. Generalmente es de 8 a 10 semanas. Se
ha demostrado trasmisión por semen 7 semanas después de la
recuperación de un enfermo.
Período de incubación: 2 a 21 días.
Cuadro clínico
La enfermedad se suele manifestar con la aparición súbita de
fiebre marcada (52),(53),(54), Cefalea intensa, debilidad
intensa, dolor de músculos y articulaciones, erupción
maculopapular en el tronco, faringitis, a menudo seguida de
vómitos, diarreas con sangre conocida como ¨diarrea roja del
Ébola¨ (denominada “diarrhée rouge” en los países de habla
francesa de África) , dolor abdominal, petequias, insuficiencia
renal y hepática con destrucción tisular debido a la velocidad
de replicación viral, y en algunos casos hemorragia interna y
externa llegando a sangrar por todos los orificios naturales
(epistaxis, hemorragia gingival, hematemesis, melena y
púrpura entre otras) Pueden aparecer síntomas del sistema
nerviosos como convulsiones, coma, delirio, shock y fallo
multiorgánico.Los resultados de laboratorio muestran
recuentos bajos de leucocitos y plaquetas, y aumento de las
transaminasas (50). Evoluciona rápidamente hacia la
postración.
El intervalo entre el comienzo y la mejoría o la muerte es de 7
a 10 días. La letalidad es del 50 al 90 %.En los pocos casos
sobreviven la infección se recuperan lentamente, cinco o más
semanas y en la primera fase puede haber pérdida de cabello,
peso y amnesia (55).
Diagnóstico (54), (55), (56)
Las muestras de sangre analizadas revelan la presencia de
antígenos específicos y/o genes del virus. Pueden detectarse
anticuerpos contra el virus, y éste puede aislarse en cultivos de
células (54), (56). La manipulación de las muestras durante las
pruebas conlleva un peligro biológico extremo y sólo se realiza
en condiciones de máxima contención biológica. Dentro de las
nuevas técnicas de diagnóstico figuran métodos no invasores
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(muestras de saliva y orina) y análisis de muestras inactivadas
para efectuar diagnósticos de laboratorio rápidos. El
diagnóstico se hace con los elementos clínicos y
epidemiológicos más las pruebas de laboratorio. En el
leucograma, leucopenia y trombocitopenia en el conteo de
plaquetas. Transaminasas hepáticas elevadas. El diagnóstico
confirmativo serológico: Inmunofluorescencia indirecta, Elisa,
Western Blot y PCR.Diagnóstico anatomopatológico:
Visualización del virus en tejidos por técnicas de anticuerpos
monoclonales, Inmunofluorescencia indirecta, o microscopía
electrónica. Diagnóstico virológico: Aislamiento del virus en
cultivos celulares e inoculación a cobayos
Tratamiento (52), (54), (56).
No se dispone todavía de ningún tratamiento ni vacuna
específicos para la fiebre hemorrágica del Ébola. Aislamiento
estricto del paciente, tanto por las necesidades de cuidados
especiales del enfermo como para impedir o limitar la
diseminación de la enfermedad, así como estricto medidas de
bioseguridad para el personal médico y de laboratorio.
Se basa en medidas de sostén para la deshidratación con
soluciones electrolíticas, el nivel de oxigeno y la presión
arterial así como el suministro de plasma o sangre y el
tratamiento de infecciones sobreañadidas y medidas
antishock.
Se están poniendo a prueba varias vacunas experimentales,
pero podrían pasar varios años antes de que alguna de ellas
esté disponible. Hay una nueva farmacoterapia que
inicialmente parece prometedora, según los estudios de
laboratorio, y se está evaluando más detenidamente. Sin
embargo, eso también llevará varios años. Se investiga además
sobre el genoma del virus, para secuenciar y comparar el
genoma de las distintas cepas lo cual facilitaría encontrar su
origen, historia natural y posibles reservorios. Él riesgo de
todo paciente que viaje al África por lo que la vigilancia debe
ser estricta, sobre todo cuando este virus representa un arma
biológica que puede ser usada con fines militares o terroristas
por su rápida diseminación y su virulencia. Relaciones
sexuales protegidas.
A continuación unos pocos ejemplos del uso del virus en la
cultura popular (57)
El concepto de virus altamente infeccioso y causante de
hemorragias se utilizó en la película 28 días, dirigida por
Danny Boyle. Aunque el agente infeccioso utilizado en la
película, era ficticio, son evidentes algunos paralelismos con el
Ébola.
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 2:2 | doi: 10.3823/026
En la película Estallido Outbreak protagonizada por Dustin
Hoffman en 1995, se relata la propagación de una enfermedad
similar al Ébola, causante de fuertes hemorragias. Se expone
que el grado de mortandad del virus es del 100%, al igual que
el Ébola y se muestran las imágenes del virus Ébola.
En la publicación "Apocalipsis-zombie" el virus que transforma
a las personas en zombies resulta de un experimento ruso con
el Ébola.
En el videojuego Syphon Filter sale un virus que es una mezcla
de Ébola y sida.
En la película Death Note: L Change The World aparece un
arma biológica que es una mezcla del virus del Ébola con el de
la gripe.
El antiguo biólogo soviético Ken Alibek, en su libro Biohazard,
declaraba que la antigua Unión Soviética experimentó con el
uso del Ébola como arma biológica, llegando a desarrollar una
versión modificada genéticamente para incrementar el grado
de contagio y letalidad.
En el libro Executive Orders de Tom Clancy, se describe un
ataque bioterrorista a los Estados Unidos consistente en una
nueva cepa del virus que se propaga por el aire.
Retrovirus
Los retrovirus son responsables de muchas enfermedades,
incluyendo algunos cánceres y el SIDA. Los científicos pueden
modificar genéticamente los retrovirus y usarlos en terapia
genética como vectores. Constituyen hasta entonces la clave
de la oncogénesis viral.
Los retrovirus humanos: Existen 4 retrovirus humanos
identificados: el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo
1 (VIH-1), el de tipo 2 (VIH-2) y los virus Linfotrópicos de
Células T humanos de tipo I y II (HTLV-I y HTLV-II). Todos
tienen como diana los linfocitos T (los glóbulos blancos). Los
virus HTLV I/ II producen la inmortalización de los linfocitos
infectados, generando una replicación descontrolada de los
mismo, y por lo tanto una linfoproliferación.
Algunas propiedades de los retrovirus (58), (59), (60)
El descubrimiento de infección por retrovirus y su
subsecuente asociación con ciertas enfermedades
autoinmunes (58) ha aumentado el interés por la posibilidad
de la etiología retroviral en ciertas enfermedades
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autoinmunes. Los mecanismos por los cuales los retrovirus
pueden desencadenar una respuesta inmune son el mimetismo
molecular, la codificación de superantígenos o estimulación
directa del sistema inmune por proteínas virales.
La identificación del primer retrovirus fue a finales de la
década de los 70 y principio de los 80 se descubre el primer
retrovirus causante de leucemia linfoma T en el hombre de
ahí toma su nombre Virus de la leucemia/linfoma T humana
(HTLV-I). Posteriormente, se describieron otros retrovirus,
esencialmente el HTLV-II que posee una homología en
secuencia nucleótido de un 60% al compararse con el HTLV-I y
finalmente, el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH)
(58), (59), (60).
Los retrovirus tienen envoltura que presentan un genoma de
ARN monocatenario y se replican de manera inusual a través
de una forma intermedia de ADN bicatenario. Proceso llevado
a cabo mediante una enzima: la retrotranscriptasa o
transcriptasa reversa, que dirige la síntesis de ADN a través de
ARN y posee una importancia extraordinaria en la
manipulación genética. Una vez se ha pasado de ARN
monocatenario a ADN se inserta dentro del ADN propio de la
célula infectada donde se comporta como un gen más .Por
tanto, se incluyen en el Grupo VI de la Clasificación de
Baltimore (58).
A pesar de la inmensa variabilidad entre los distintos tipos de
retrovirus, podemos decir que la partícula viral se compone
de:
Envoltura formada por una glicoproteína de superficie y una
proteína de transmembrana (TM). Cápside viral e que incluye
las proteínas de la matriz (MA), cápside (CA) y nucleocápside
(NC). Enzimas como la Transcriptasa inversa (RT), proteasa
(PR), Integrasa (IN), que son muy importantes para la
replicación del virus.
Virus Linfotrópicos T 1 (HTLV-I) y 2 (VIH-2)
Existen dos Tipos (57) Virus Linfotrópicos T: HTLV I y HTLV
II
HTLV I asociado a dos entidades:
-Leucemia de células T adultas (ATL)
-Paraparesia Espástica Tropical (PET)
El HTLV II no tiene una patología claramente definida aunque
se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos,
mielopatías subagudas y Leucemias atípica de células peludas.
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HTLV-I
Los virus Linfotrópicos; T tipo I (HTLV-
I) y tipo II (HTLV-II) fueron los
primeros retrovirus identificados en
seres humanos, en 1980 y 1982,
respectivamente1, (58). El HTLV-II se aisló en 1982 a partir de
una línea celular de un bazo procedente de un paciente que
había sido diagnosticado de tricoleucemia en una forma
variante T. Debido a que tal proceso no se haya establecido ni
reconocido como entidad, es muy probable que el paciente se
hallara afecto de otro procesos linfoproliferativo T.
El virus Linfotrópico de células T humano es un retrovirus que
pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer
retrovirus oncógeno humano conocido. Provoca una
hemopatía maligna denominada Leucemia/Linfoma de células
T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía
subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó
mielopatía asociada al HTLV-I (59), (60). El HTLV-II es un
virus en busca de enfermedad, no tiene una patología
claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos
síndromes neurológicos y mielopatías subagudas.
Los principales mecanismos de transmisión de la infección por
virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía
vertical.(58), (59), (60), (61),(62)
-Transmisión Vertical: infección intrauterina, ocurre
principalmente a través de la lactancia. Las tasas reportadas de
transmisión de HTLV-1 a través de lactancia materna fluctúan
hasta 37,5%, dependiendo de factores como la edad materna,
la duración de la lactancia y la carga proviral materna.
-Transmisión parenteral: El riesgo de transmisión de HTLV-1 a
través de transfusiones sanguíneas se ha estimado entre 50 y
60%. El riesgo disminuye cuando la sangre se mantiene
almacenada más de una semana No se ha descrito la
transmisión del virus a través de la transfusión de
componentes acelulares.
-Transmisión sexual: La infección por HTLV-1 puede ser
considerada como una enfermedad de transmisión sexual
(ETS). El virus ha sido aislado en el semen y secreciones
cervicales y la infección es más frecuente en grupos de riesgo
para ITS.
Las Vías de Transmisión del HTLV-II son similares (62) a los
del HTLV-I si bien, debido a que su distribución es muy
diferente a la del HTLV-I, el uso de jeringuillas y transfusión
son las principales vías para la transmisión del HTLV-II.
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Epidemiológicamente (62) se ha encontrado Estudios
serológicos iniciales demostraron que el HTLV-I es endémico
en Japón, especialmente en la región Sudoeste y en
poblaciones de 3ancestro africano de las islas del Caribe.
Durante la década de los 80 y principios de los 90 se ha
demostrado que este retrovirus se halla mucho más extendido,
documentándose una seroprevalencia alta así como su
patología asociada en: África Central y Oeste, Irán -,
Sudamérica Brasil, Perú, Chile, Colombia y en menor
proporción en Argentina y Venezuela, Melanesia. No existe un
foco evidente en Europa aunque es probable que el virus se
halle en algunos países tales como Rumania. En España, el
HTLV-I y la LLTA se han observado, esencialmente, en unos
pocos pacientes de origen latinoamericano.
Se calcula que en el mundo hay de 11 a 20 millones de
personas infectadas con HTLV-I. El HTLV-II posee una
distribución mundial muy diferente al del HTLV-I (60). Es
endémico en tribus amerindias de América del Sur y Central en
donde la seroprevalencia puede alcanzar niveles de hasta un
30% así como en pigmeos africanos del Zaire y Camerún. En
países desarrollados el HTLV-II se detecta casi exclusivamente
en drogadictos, en su mayoría coinfectados con VIH.
Cuadro clínico.(60),(61),(62),(63)
Por lo general el paciente permanece asintomático.
Aunque casi todos los individuos infectados permanecen
asintomático, el impacto de la infección viral en áreas
endémicas es significativo porque el HTLV-I es el agente
etiológico de dos condiciones bien definidas:
Leucemia/linfoma de células t del adulto (ATLL) .La relación
entre el HTLV-1 y ATLL fue identificada al aislarse el virus
integrado en células neoplásicas. ATLL es clásicamente una
forma de leucemia de curso agudo con pobre espuesta a
quimioterapia que afecta principalmente a varones entre los
50 y 60 años, aunque en otras áreas el promedio de edad es
menor. Se han descrito también formas menos agresivas cuyo
comportamiento clínico semeja el de un linfoma, de curso más
bien crónico y con compromiso dérmico extenso.
Paraparesia espástica tropical (PET): El término PET fue
propuesto en 1969 para describir un cuadro neurológico de
etiología entonces desconocida, observado inicialmente en
áreas tropicales y caracterizadas por paraparesia crónica
progresiva. En 1985, se reconoció la asociación entre dicha
entidad clínica y la infección por HTLV-1, proponiéndose
posteriormente como nueva denominación «mielopatía
asociada a HTLV-1/paraparesia espástica tropical». No todos
los cuadros de PET (definidos de acuerdo con los criterios
diagnósticos propuestos por OMS) se asocian a HTLV-1. Se ha
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aceptado que la patogénesis de PET se basa en mecanismos
inflamatorios. Donde múltiples citoquinas son liberadas en
respuesta a la presencia de proteínas virales en la superficie de
linfocitos infectados, lo cual genera inflamación crónica y daño
tisular. Se afectaría así la parte dorsal de la medula espinal, con
la aparición simétrica gradual y progresiva del cuadro de
paraparesia simétrica con signos de compromiso piramidal.
En una minoría de casos, los síntomas neurológicos progresan
rápidamente por factores no del todo aclarados, entre los
cuales se ha postulado la mayor edad al inicio de los síntomas,
los títulos mayores de anticuerpos contra HTLV-1 y la carga
proviral elevada.
Diagnóstico (61), (62),(63), (64)
El diagnostico de confirmación se realiza en sangre y en LCR al
detectar anticuerpos HTLV. ELISA
Westerblot: confirma los resultados reactivos de ELISA
haciendo diferencia entre HTLV I y II, detectando los
anticuerpos
Reacción en cadena de polimerasa para detectar genoma viral;
muestras positivas: los resultados son Ac. tanto del gag (p24)
como env (gp46) nativo o gp (61/67/68).
No se ha establecido de forma concluyente un vínculo entre el
HTLV-II y un tipo de neoplasia humana. Tras su identificación
en la línea celular, ha sido documentada mediante ELISA una
serología positiva para el HTLV-II en una proporción de
pacientes con leucemia de linfocitos granulares (LLG) así
como, mediante PCR, se han detectado secuencias de HTLV-II
en las células de unos pocos individuos con esta leucemia.
No existe protocolo establecido para el tratamiento de esta
enfermedad, se ha informado que el uso prolongado de
esteroides sistémicos ofrece un beneficioso. La combinación de
antirretrovirales, como lamivudina y zidovudina ha tenido un
éxito relativo. Rehabilitación.
Es oportuno mencionar que se han descrito la presencia de
condiciones autoinmunes (65), (66) en pacientes con HTLV-1 y
en especial entre los pacientes coafectados con PET, entre ellas
el síndrome de Sjögren, uveítis, artritis, enfermedad de Behçet
y tiroiditis.
Hasta hace muy poco, el HTLV-II no se había asociado
claramente con alguna enfermedad específica. Hoy, es posible
que este virus sea también responsable de PET/MAH6 y de
algunos cuadros neurodegenerativos crónicos. Relaciones
sexuales protegidas.
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Existe evidencia de que el Virus Linfotrófico Humano Tipo I
(HTLV-1) puede ser disparador y perpetuador de
enfermedades inflamatorias crónicas y específicamente en AR
(64). En estudios realizados para este fin los autores
concluyen que sus hallazgos epidemiológicos soportan la idea
de que la infección por HTLV-I es un factor de riesgo para la
AR -I21.
Virus de Inmunodeficiencia Humana. (VIH)
Retroviridae (65) es una familia de virus que comprende los
retrovirus. Son virus con envoltura que presentan un genoma
de ARN monocatenario y se replican de manera inusual a
través de una forma intermedia de ADN bicatenario. Este
proceso se lleva a cabo mediante una enzima: la
retrotranscriptasa transcriptasa inversa, que dirige la síntesis
de ADN a través de ARN y posee una importancia
extraordinaria en la manipulación genética. Una vez se ha
pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta dentro del
ADN propio de la célula infectada donde se comporta como un
gen más, se incluyen en Grupo IV de la clasificación de
Baltimore.
Virus de Inmunodeficiencia Humana
La era del sida comienza el 5 de junio
(65), en 1984, dos científicos, el Dr.
Robert Gallo en los Estados Unidos y el
profesor Luc Montaner en Francia,
aislaron de manera independiente el virus que causaba el sida
y en 1986 el virus fue denominado VIH (virus de
inmunodeficiencia humana). Los dos investigadores
compartieron el Premio Príncipe de Asturias por aquel
hallazgo. Después de años y años de polémica y litigios acerca
de la paternidad del virus del SIDA, el Nobel de Medicina
premió el hallazgo del VIH otorgando el galardón al Dr. Luc
Montagnier y a la Dra. Françoise Barré-Sinoussi, que en la
primera mitad de la década de los ochenta trabajaban en el
Instituto Pasteur de París, aún cuando en 1987 se pactó que se
consideraba a ambos científicos "codescubridores" del virus.
Robert Gallo felicitó a Luc Montagnier "Estoy agradecido al
haber leído en la declaración de Montagnier esta mañana que
yo también lo merecía" declaró.(66)
El Síndrome de inmunodeficiencia humana SIDA (acrónimo de
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, del inglés AIDS) es
una enfermedad caracterizada por presentar deterioro grave
del sistema inmunológico y daño a órganos y tejidos debido a
la acción directa del virus (66). El SIDA representa la etapa
final de la infección, para llegar a ella la infección tiene que
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pasar varias etapas previas, cada una de ellas con sus
manifestaciones propias y su diagnostico se establece cuando
el colapso del sistema inmune es incapaz para defenderse de
infecciones oportunistas y células tumorales responsables de
su muerte. Casi todos los avances y aportes recientes en el
estudio y manejo de la enfermedad están limitados a su
terapéutica y la Prevención es el modo más eficaz para
enfrentar la epidemia.
El virus pertenece a la familia de los Retrovirus y a una
subfamilia conocidos como Lentivirus, que almacena la
información hereditaria de una forma especial de ARN no
compatible con el sistema celular, por ello deben transcribir su
información a ADN compatible con la celula.Debido a que
habitualmente la información genética en la naturaleza viaja
de ADN a ARN la enzima viral que convierte este flujo, se
denomina reverso transcriptasa. Ningún otro virus ha recibido
tanta atención por parte de los medios de comunicación y la
opinión pública en general como el llamado virus de la
inmunodeficiencia humana. Es un virus citopático.Los
investigadores franceses bautizaron como LAV (virus asociado
a linfadenopatía), mientras que el grupo estadounidense
decidieron rebautizarlo como HTLV-III (virus Linfotrópico
humano tipo III).
VIH
Existen dos virus diferenciados que causan
sida en los seres humanos, el VIH-1 y el VIH-II
(55), (56).Ambos virus producen el SIDA, pero
tiene diferencias desde el punto de vista antigénico en el
genoma viral y en cuanto a la respuesta inmune de la infección.
VIH I se encuentra en todo el mundo, donde coexisten las dos
infecciones, la prevalencia siempre es mayor en éste, una
enfermedad no produce inmunidad contra la otra por lo ambos
tipos de virus pueden coincidir en la misma persona. Ambos
virus producen el mismo defecto inmune y están asociados a
una enfermedad celular, sin embargo clínicamente la infección
por VIH tipo I progresa más rápido y por lo tanto lleva más
rápido al individuo a la muerte.
VIH tipo II se encuentra restringido a determinadas regiones y
su evolución clínica es más lenta. Hasta la fecha, la infección
por HIV-2 sigue limitada a los países del África Central y es
muy raro encontrarlo en otras partes del mundo
Vías de transmisión. (60), (67),(68)
Sexual (homosexual y bisexual): Es la forma más importante
de transmisión, más común de hombre a mujer, la transmisión
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homosexual de hombre a hombre es más común que la de
mujeres. Una sola relación sexual no necesariamente transmite
la infección.
Vertical: más frecuente cuando ambos padres son
seropositivos, más frecuente durante el parto y menos
frecuente en la casarea.Las infecciones transplacentarea
alcanzan casi de un 30 a 50%. Factor de Riesgo Incrementado
de la Transmisión Perinatal
La probabilidad de transmisión se relaciona directamente a la
carga viral. Si la carga viral está por debajo de los valores
estándar las probabilidades de transmisión son muy bajas.
El 75% de las Transmisiones Perinatales tienen lugar en las
últimas semanas del embarazo. Solo un 10% se producen
antes del tercer trimestre. La mayoría de las infecciones por
transmisión vertical ocurren alrededor del momento del parto
y el parto prematuro, el embarazo múltiple y la rotura
prematura de las membranas son también factores de
incremento del riesgo de transmisión perinatal .Se suprime la
producción de leche, y con ello la lactancia, e incluso se da
tratamiento antiviral al recién nacido.
Sanguínea: Se presentan en uso de drogas, receptores de
sangre, receptores de órganos y personal de salud que no
cumplen las normas internacionales establecidas para
trabajar con líquidos o tejidos corporales.
Patogenia:
1) Contagio: Puede ser a través de un paciente con infección
primaria, posiblemente silente o con Síndrome
Mononucleósico, un paciente seropositivo, o un enfermo
SIDA.
2) Transmisión: Por contacto sexual (80%), sangre y
hemoderivados (18%), vía vertical (madre-hijo) (30 a 50
%).
3) Infección Primaria: Aparece entre 3-6 semanas posterior
al contagio, puede cursar silente o tener evidencias
clínicas que persisten entre 1 semana y 3 meses, no hay
aún respuesta inmune (seronegativa), por tanto, escapan a
los métodos todos de pesquizaje (ELISA-VIH Ac
negativos), pueden transmitir la infección (“Ventana
Epidemiológica) . Se detecta solo con Elisa para antígenos
(Ag) y cultivo (Métodos poco prácticos y escasamente
sensibles).
4) Ataque del VIH a las células diana: Representadas por
linfocitos T , subpoblación auxiliar/ inductora,
monocitos/macrófagos, linfocitos grandes y granulosos y
células del SNC ( astrocitos y macroglia), todo mediado por el
acople de la gp 120 viral con la molécula CD4 y en presencia de
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quimoquinas y sus receptores (CXCR4, para los linfocitos y
CCRR3 para los macrófagos) o también mediante un
galactocerebrósido como "receptor) alternativo, en presencia
de Ag de la clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH).
5) Seroconversión: Es la existencia demostrable de una
respuesta inmune (RI); Elisa para Ac/VIH y el Western-Blot
son positivos, aparece entre 6-12 semanas, es decir, 6-9 meses
después de este.
6) Latencia clínica: Periodo de incubación, puede durar 2-10
años y más, las células están infectadas con respuesta inmune
aceptable. La celular inducida por patrón T auxiliador Th1,
mediada por interleuquinas (IL) – 12 y el interferón gamma
(ITF gamma). La humoral inducida por patrón Th2 y mediada
por IL-4-5-6-10, no protege al individuo del avance de la
infección.
7) SIDA: El influjo de coofactores, tanto ambientales como
reguladores del propio virus producen la transactivación, las
células infectadas y estas se convierten en verdaderas
“fábricas “del virus. El patrón de respuesta T auxiliar se
desplaza de Th1 a Th2 con predominio de la inmunidad
humoral, aumentan las IL-4-5-6 y 10, se activan mecanismos
contra los LT CD4 activados como:
a) Efecto citopático directo mediado por el VIH.
b) Formación de sincitios.
c) Citotoxicidad dependiente de Ac contra el VIH.
d) Mecanismos autoinmunes.
e) Alergia a cualquier estimulo antigénico.
f) Disfunción de los LT CD4 por un súper antígeno.
Todo esto conlleva a la depleción cualitativa y cuantitativa
de los LT CD4
Clínicamente (67), (68) la epidemiología del SIDA también
demuestra que existe un largo periodo de latencia que ha sido
estimado entre 8 y 15 años, entre la infección primaria por HIV
y el desarrollo del SIDA. Indica una profunda alteración de los
mecanismos de la inmunidad celular la enfermedad evoluciona
con una infección aguda primaria o síndrome de
seroconversión aguda, con manifestaciones generalizadas y
una vez ocurrida la infección los síntomas pueden presentarse
entre 3 y 10 meses fiebre, adenopatía, faringitis rash, mialgias,
artralgias, diarreas, cefalea, náuseas, vómitos,
hepatoesplenomegalia entre otras.
Las manifestaciones de meningitis, neuritis, parálisis facial,
son menos frecuentes pero pueden aparecer y con frecuencia
hay linfocitosis con depleción de células TCD4, aumento de CD
8 y linfocitos atípicos. La seroconversión llega en 3 a 12
semanas posterior a la transmisión, seguida de un período
clínico latente con o sin adenopatía persistente generalizada.
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El complejo relacionado SIDA (candidiasis oral, Leucoplasia
pilosa oral, neuropatía periférica, displasia cervical, Guillain
Barré, síntomas constitucionales, zóster recurrente, púrpura
trombocitopenica idiopática y listeriosis, nocarditis,
tuberculosis pulmonar.
SIDA propiamente dicho conteo de CD4 por debajo de 200
células /mm.
Infección avanzada conteo de CD4 menor de 50 células /mm
de sangre .con promedio de vida de hasta 18 meses .Casi todos
los pacientes fallecen con complicaciones relacionadas al VIH.
Sarcoma de Kaposi, linfoma primario del SNC
Indicativo de sida:
Menos de 200 células /mm3.
Candidiasis esofágica, tráquea, bronquio, pulmones; cáncer
cervicouterino; coccidoidomicosis y cryptococosis extra
pulmonar, Citomegalovirus, herpes simple, histoplasmosis
extra pulmonar, demencia asociada a VIH, pérdida de peso de
más del 10% más diarreas crónica y fiebre por más de 30 días;
sarcoma de Kaposi en pacientes por debajo de 60 años;
linfoma de Hodgkin de células B o linfoma inmunoblástico;
complejo Micobacterium avium ó kansasii diseminado;
Micobacterium tuberculosis pulmonar
diseminado;nocardiosis,neumonías por Pneumocystis carinii,
neumonía bacteriana recurrente,leucoencefalopatía multifocal
progresiva, septicemias por salmonella, Strongyloidosis
intestinal, toxoplasmosis de órganos internos, síndrome de
desgaste asociado al VIH, Síndrome de Wasting .En general se
han descrito toda una constelación de síntomas y gérmenes
asociados al SIDA
Diagnóstico.(67),(68),(69)
El diagnóstico se realiza a través de la clínica, y los exámenes
de laboratorio. ELISA (enzyme linked inmuno sorbent assay)-
HIV y Western Blot. Sn métodos serológicos que detectan
anticuerpos contra el virus.
PCR del material genético del HIV, y cultivo viral. Western Blot
(WB): separa las proteínas del HIV y se analizan con
anticuerpos específicos para cada fracción proteica; es la
prueba confirmatoria. La prueba del Western Blot permite
demostrar la existencia de anticuerpos específicos contra
todas y cada una de las proteínas estructurales del HIV. El
Western Blot positivo confirma la infección por HIV. El primer
examen que se hace positivo después del contagio es la
cuantificación viral, luego antígenos virales específicamente
p24 y, finalmente, en un período entre 4 a 12 semanas post
infección, aparecen los anticuerpos específicos. Detección
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anticuerpos anti HIV (Enzyme linked immunosorbent assays:
ELISA) fundamental para la pesquisa, detecta anticuerpos
contra todas las proteínas virales, en especial p24, gp41,
gp120 y gp160. El examen tiene una sensibilidad y
especificidad de 99,9%.
Se han descrito que pueden existir falsos-positivos en
presencia de algunas de estas situaciones hepatopatía
alcohólica, trasplante renal, linfoma, factor reumatoideo,
inmunidad pasiva, embarazo con sensibilización materna por
antígenos fetales HLA-actina entre otros. También se han
descrito falsos negativos cuando el paciente está en periodo de
ventana, bajo tratamiento con inmunosupresores o presencia
proceso maligno.
Tratamiento (68), (69), (70),(71),(72),(73)
Preventivo:
1. Control y vigilancia epidemiológica: Serodetección,
reporte de los casos sospechosos y confirmados.
2. Educación y divulgación: Usar preservativo y evitar la
promiscuidad y el coito anal.
3. Educación y orientación a seropositivos.
4. Vacunación: No disponible hasta el momento. Todas las
vacunas en fase de desarrollo.
5. Medidas de Bioseguridad.
Tratamiento Médico.
1. Uso de fármacos antiretrovirales.
1. Inmunomoduladores.
2. Manejo integral Psico-social.
Indicaciones para la terapia antirretroviral
Antirretrovirales.
Inhibición de la enzima reversotranscriptasa. Se usa cuando el
CD4 es <500 cel. por mm3 en la población no gestante. Esta
inhibición puede ser:
Competitiva: análogos de nucleósidos
Zidovudina, ZDV, AZT, Retrovir. 600mg/día.
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Didanosina, DDI, Videx 400 mg/día si más de 60 kg de peso.
Zalcitabina, Hivid, DDC, o, 75mg/ 3 veces día.
Stavudina, D4T, Zerit 80mg /día si más de 60 kg de peso.
Lamivudina, Epivir 300 mg/día.
No competitiva: (no análogos de nucleósidos)
Nevirapine, Viramune 400mg/día.
Delavirdine, Rescriptor 400mg/3 veces al día.
Efavirenz 800 mg /3 veces al día.
Inhibidores de Proteasas. Inhiben la proteasa del virus, junto a
las inhibidoras de la transcriptasa reversa, tienen alto
porcentaje de éxito en la disminución de la carga viral,
aumento de CD4, disminución de la progresión clínica y
aparición de resistencia al virus.
Ritonavir, Norvir 400mg/3 veces al día.
Indinavir, Crixivan 800mg/3 veces al día.
Saquinavir: Invirase 600mg/3 veces al día y Fortobase
1200mg/3 veces al día.
Se han utilizado también:
Inmunomoduladores.
a) Interferones: alfanatural, alfalinfoblastoide
alfarecombinante, ganmainterferón.
b) Indometacina y cimetidina: Utiles en la supresión
relativa de macrófagos y células T respectivamente.
c) Factor estimulante del crecimiento de los
granulocitos (G-CSF).
d) Sales de litio.
e) Eritropoyetina humana recombinante (V-Hv EPD).
En la embarazada existe clara evidencia de que ZDV reduce la
transmisión perinatal de 25% a 7%, por lo que se usa
independientemente del nivel de CD4, aun cuando se ignora si
es efectivo en pacientes con bajo nivel de CD4.
En las embarazadas el número de Linfocitos CD 4 disminuye
en 10 - 20%, lo que incrementado de la transmisión perinatal.
La probabilidad de transmisión se relaciona directamente a la
carga viral. El 75% de las transmisiones perinatales tienen
lugar en las últimas semanas del embarazo y solo un 10% se
producen antes del tercer trimestre. La mayoría de las
Infecciones por transmisión Vertical ocurren alrededor del
momento del parto. Los neonatos de madres sin tratamiento
Antirretroviral nacidos por cesárea electiva tienen un 50%
menos de tasa de infección en comparación con los nacidos
por la vía transpelviana. El parto pretérmino y la rotura de
membranas constituyen también factores de riesgo para la
transmisión perinatal. Los neonatos de madres sin
tratamiento Antirretroviral nacidos por cesárea electiva
tienen un 50% menos de tasa de Infección en comparación
con los nacidos por la vía transpelviana.
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Evitar en seropositivas: Monitorización Fetal con Electrodos,
Ruptura Temprana de las Membranas, toma de muestras de
sangre fetal, amniocentesis, episiotomía, parto vaginal.
Profilaxis: Iniciar tratamiento antirretroviral lo antes posible,
realizar cesárea electiva, tratamiento antirretroviral en el
recién nacido, no permitir lactancia materna.
Se han dado a conocer una serie de factores de riesgo para la
transmisión perinatal dentro de los cuales se mencionan
madre enferma sintomática de SIDA, parto vaginal, bajo conteo
de Linfocitos CD4, elevada carga viral materna, trabajo de
parto con evolución superior a 4 horas, rotura de membranas
ovulares mayor de 4 horas, embarazo múltiple, recién nacido
pretérmino y lactancia materna entre otros.
Se ha propuesto dentro de la profilaxis una captación
temprana del embarazo identificar los factores de riesgo e
iniciar tratamiento antirretroviral oportuno.la forma de
concluir el embarazo debe ser por cesárea electiva, no se debe
permitir la lactancia materna y se debe valorar la terapia
antirretroviral al bebé.
Regímenes combinados deben ofrecerse a todas las gestantes
seropositivas con independencia de la carga viral y están
iindicados en presencia de una Carga viral > 10,000
copias/ml, desde las 32 semanas hasta inmediatamente
después del parto Según CDC del 2005 la TAR en embarazadas
asintomáticas se debe iniciar cuando el conteo de CD 4 esté
por debajo de 200-350 células/mm3 y/o una Carga viral >
50,000 - 100,000 copias/ml de VIH RNA.
Realizar pruebas de resistencia viral previa terapia y tener en
cuenta que AZT debe ser un componente de la terapia, mono
o combinada, se contraindica solo si se comprueba resistencia
viral. Debe evitarse Efavirisenz e Hidroxiurea durante el
primer trimestre, posibles drogas teratogenicas. No usar la
combinación DDI + D4T, produce severas mitocondriopatias.
AZT Monoterapia en 3 Fases
Prenatal (A partir de las 32 semanas), Periparto en infusión
endovenosa.
Post Natal (Primeras 2 - 4 Semanas (Neonato))
Manejo de la Gestante Enferma de SIDA con TAR previa.
Captación después de las 12 semanas TAR continúa sin
interrupción, añadir AZT a partir 32 semanas. Peligros para la
madre y el feto.
Captación Precoz menos de 12 semanas Interrumpir TAR
Hasta después de las 14 semanas Situación clínica,
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inmunológica y virológica. Supuestos efectos sobre el feto.
Peligro de resistencia.
La gestante con sida enferma que llevo tratamiento con TAR
que se capta después de las 12 semanas corre peligro la madre
y el feto. TAR continúa sin interrupción, añadir AZT a partir 32
sem.
Protocolos Combinados: Protocolo PETRA
A- NRTIs + AZT + 3TC profilaxis poco efectiva.
Regímenes TARMA
Una opción dentro de estas drogas: Indinavir, Nelfinavir,
Ritonavir + Saquinavir combinada con una de las siguientes
AZT + 3 TC; AZT + Didanosine; Stavudine + 3 TC .Tiene como
ventaja aumentar la concentración de los linfocitos CD4,
previene transmisión vertical, disminuye la carga viral, no
toxico para el feto, aunque no siempre ocurre así, los
tratamientos incompletos desarrollan resistencia y no son
infrecuentes las intolerancias a los antirretrovirales
Las mejores medidas para reducir el riesgo de infección por
HIV son: verificar que la sangre y derivados de sangre
utilizados con fines médicos (para transfusiones, etc.) se
encuentren libres de contaminación por HIV; evitar el uso de
drogas intravenosas y otros procedimientos que impliquen el
intercambio de materiales e instrumentos potencialmente
contaminados con sangre o células infectadas; evitar la
promiscuidad sexual y utilizar condones durante el acto
sexual. Hasta el momento no hay vacuna disponible con este
fin.
Virus del Papiloma Humano (HPV)
Condilomatosis
Data en la literatura apuntes sobre su
existencia desde la era helenística, hace
más de 2.500 años, aunque la naturaleza
infecciosa sólo fue sospechada por Ciuffo,
a principios del siglo XX, en 1970 se da a conocer el primer
genoma del papilomavirus clonado en bacteria, 1976 se
identificó el primer tipo de HPV genital y más tarde en 1981 se
reporta la detección de HPV en las neoplasias cervicales. En la
década de los 90 se demuestra que el 100% de los carcinomas
de células escamosas del cuello y más del 70% de los
adenocarcinomas son asociados con la presencia de ADN de
HPV. La lesión clásica que producen estos virus conocida como
condilomas deriva del griego y significa Nudillo.
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Papovavirus (61), (62), (63), (64), (65) es en pequeños virus
de DNA. Talla de 52-55nm, epiteliotropo, con cápside
isoeléctrica de 72 capsomeras, que contiene dos proteínas L1
y L2 con simple molécula de DNA circular de doble cadena,
asociada a histonas. Las variaciones en la secuencia genética
terminan el trofismo y el potencial de la enfermedad. En
nuestros días se conocen más de 150 subtipos de PVH
identificados hasta la actualidad, solo 45 de ellos infectan
los genitales de ambos sexos; 6, 11,16, 18, 26,30, 31, 33, 34,
35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,66,
68, 73 y 82.
Teniendo alto poder oncogénico los subtipos:
16,18,31,33,35,39,40,45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 73,82. Algunos
como el 26- 53- 66 son muy raros.
Se han encontrado lesiones por HPV en vulva, uréter, tráquea,
vagina, ano, bronquios, cérvix área perineal, cavidad nasal,
uretra, periné, esófago, pene, lengua, escroto, cavidad bucal,
piel, vejiga, laringe, conjuntiva entre otras.
La infección por HPV se ha convertido en la ITS de mayor
incidencia y desde hace unos años, su prevalencia se ha
desplazado cada vez más hacia la adolescencia. Las nuevas
técnicas diagnósticas, basadas en biología molecular
(mediante reacción en cadena de la polimerasa), ayudan a una
mejor aproximación epidemiológica, una mejora en el
diagnóstico viral, y un correcto enfoque terapéutico (61)
En un reporte de la OMS se reporta teniendo en cuenta edad
de riesgo y tipo de HPV en Mujeres. (62)
Los subtipos 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58 se
encuentran con mayor incidencia en África América Latina,
HPV 16 en América y los subtipos 33,39 y 59 Centroamérica y
Suramérica(62).
Están dentro de las primeras 10 causas de dermatosis más
frecuentes, afecta todas las razas, sexo y edad. Anualmente las
cifras de Infecciones por HPV se incrementan a 500,000 –
700,000 casos en todo el mundo. Estudios epidemiológicos
han mostrado que existe una fuerte asociación entre el HPV y
el Cáncer cervical independientemente de los factores de
riesgo (63), (66), (67),
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Se calcula que un 1% de la población sexualmente activa tiene

verrugas genitales y que entre el 2 y el 20 % de la población Se han asociado además los tipos de verrugas y con los sub tipos de HPV
femenina mundial es portadora oculta del VPH en el cuello causante de la misma.

uterino. En la adolescente es de un 40% y en una mujer adulta

es de un 15%. Aproximadamente hasta un 90% de las
infecciones curan espontáneamente y entre un 10-20 %
persisten. Se presentan muchos tipos y entidades clínicas de
HPV, con poder carcinogenéticos el 16, 18,45, 56, 58,66 entre
otros y guarda relación etiológica con el cáncer genital. La
duración media de infección por HPV se estima entre 16 y 18
meses según la respuesta inmunológica. La presencia de PVH,
aunque sea de alto riesgo oncogénico, no supone
necesariamente un proceso de transformación neoplásicas y
las mujeres inmunodeprimida, tienen un riesgo más elevado
de desarrollar una infección por PVH, tanto clínica como
subclínica y de que las lesiones sean más extensas y En el hombre se han descrito relación entre formas clínicas, poder
oncogénico y genotipo (79), (80), (81), (82), (83), (84).
evolucionen más rápidamente.

Las NIC: células con múltiples grados de maduración y

diferenciación en el epitelio cervical con morfología similares
a las células cancerosas. Histológicamente se han descrito la
displasia Leve, moderada y el Carcinoma in Situ y constituyen
solo estepa previa a la enfermedad.

Richard en 1967 clasificó las displasias en: Vías de Transmisión.

NICI (Infección PVH. Displasia Leve) Sexual

NIC II (Displasia Moderada)
NIC III (Displasia severa) .Bethesda en 1990 simplificó la
clasificación donde histológicamente NIC I es lesión de bajo
riesgo y NIC II/III son LIE lesiones de alto riesgo.
Se han planteados factores de riesgo para la infección por
HPV dentro de los más importantes se encuentran (74), (75),
(76), (77), (78)
Conducta sexual: Se considera el principal factor de riesgo. El
inicio precoz de relaciones (antes de los 20 años).
Múltiples parejas. El número de compañeros sexuales
aumentan el riesgo de cáncer cervicouterino Se ha demostrado
la presencia de VPH cervical o vulvar en un 17-21% de las
mujeres con una pareja sexual y en 69-83% de las mujeres con
5 o más parejas sexuales
Sistema Inmunológico Deprimido
Varón de alto riesgo
Factores genéticos moleculares: p53
Multiparidad
Otras ITS
Contraceptivos orales.
Factores nutricionales
Historia familiar de infección por HVP
Tabaquismo
Estopia y Cervicitis Crónica.
A partir de verrugas comunes por autoinoculación
Hospitalaria (guantes, pinzas, biopsias)
Desde el punto de vista clínico la evolución de todas las
variedades clínicas es crónica e impredecible. Pueden durar
meses o años. En pacientes inmunodeprimidos las lesiones
son abundantes o generalizadas, exuberantes y resistentes al
tratamiento.
Papilomas plantares: Las verrugas plantares suelen ser algo
dolorosas se diferencian de los callos por pérdida de la
superficie.
Verrugas comunes: se presentan en las manos ocurren con
variedad de colores son pápulas hiperqueratóxicas que
sobresalen de las manos.
Las verrugas planas se aprecian con mayor frecuencia en niños
y ocurren en la cara, cuello, tórax y superficies flexoras de los
brazos y las piernas. Las lesiones se presentan como
neoformaciones únicas o múltiples, aisladas o confluentes,
hemisféricas, de superficie verrugosa, áspera, del color de la
piel o grisácea, bien limitadas de hasta 1 cm, en el borde de la
uña ocasionan distrofia ungueal y suelen ser dolorosas,
mientras que en el borde palpebral son filiformes y a menudo

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relacionadas con queratoconjuntivitis. Asintomáticas e genitales es por transmisión perinatal o bien por
involucionan a los dos años aproximadamente.
Reciben el nombre de Condilomas cuando se presentan en la
cara interna de los labios, son vegetantes y pueden crecer con
rapidez, en los genitales son mas queratófidos y menos
vegetantes. También llamadas ojos de pescado cuando se
localizan interdigital o en la región plantar con color blanco
amarillento, pueden tener zonas oscuras, asociada a la
hiperhidrosis ocasionan mal olor, generalmente son dolorosas
a la presión, que ocasiona la deambulación e involucionan en
un año.
Las verrugas planas o Juveniles son pequeñas de hasta 4 mm
poligonales o redondas que tienden a confundir con pápulas,
tiene ligero relieve sobre la piel y por lo general poco
eritematosas se localizan en la cara y dorso de las manos y no
son dolorosas. Los Condilomas Acuminados, son producidos
por los virus 6 y 11 son neoformaciones húmedas, vegetantes
del color de la mucosa, de consistencia blanda, generalmente
mal olientes.
Por pruebas epidemiológicas e inmunológicas, se ha
establecido una relación entre los Condilomas y el cáncer
genital, en especial el cervical, donde en el 90% se ha
encontrado virus DNA de papiloma humano tipo 16, 18 y 31 y
se ha mencionado con menos frecuencia los tipos 35 y 39. El
recién nacido puede presentar papilomatosis laríngea:
complicación grave poco común
En mujeres, las lesiones afectan labios mayores y menores,
clítoris, meato uretral, periné, zona anal, vestíbulo, introito,
vagina y ectocérvix. La localización anal se asocia en muchas
ocasiones a la práctica de sexo anal, y suelen ser más
frecuentes en varones homosexuales. El meato urinario se
afecta en el 20-25% de los varones y 4-8% de las mujeres. Los
condilomas pueden diferenciarse en tres grandes grupos:
Acuminados son lesiones en forma de "coliflor", con
proyecciones digitiformes, muy vascularizadas y con distinto
grado de queratinización. Las formas papulosas,
habitualmente de color moreno y con características
etiológicas e histológicas diferenciadas, suelen estar
producidas por VPH-16 y tienen una histología "bowenoide",
es la Papulosis bowenoide. Lesiones maculosas, pueden
adivinarse por mínimos cambios de color en las mucosas
genitales, la presencia de VPH se pone de manifiesto por la
aplicación de ácido acético. Una forma poco habitual es el
condiloma gigante de Buschke-Loewenstein, en el que
coexisten patrones histológicos de condiloma acuminado junto
a otras zonas de epitelioma espinocelular. Aunque en los niños,
en más de la mitad de los casos la aparición de verrugas
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heteroinoculación, no debe olvidarse que también pueden ser
la consecuencia de abusos sexuales.
Mientras que en el hombre la presencia de condilomas
acuminados o verrugas genitales, suelen localizarse en el surco
balanoprepucial, corona de glande, frenillo, dorso del pene y a
veces en el meato uretral y/o en la fosa navicular. Menos
frecuentes son los condilomas planos. La Balanopostitis, se
aprecian alteraciones inflamatorias en el pene con apariencia
muy similar a las originadas por Cándida albicans, en las que
se detecta el ADN viral. La infección subclínica, se expresa en
lesiones acetoblancas en la penescopia o genitoscopia con
amplificación mediante lupa, con una solución de ac. Acético al
5% durante 3-5 minutos. Se presentan la mayoría de los
hombres cuyas parejas femeninas tiene infección por VPH. Al
ser una infección multifocal hay que considerar también puede
afectarse la zona anogenital. No es infrecuente el hallazgo de
VPH en varones sin ninguna sintomatología incluso sin
lesiones acetoblancas ni alteraciones citológicas lo que nos
llevaría al concepto de portador asintomático (72). La
papulosis bowenoide (13) y otras lesiones precancerosas,
como la Eritroplasia de Queirat se han descrito respecto al
papel del VPH en los tumores urogenitales, la asociación entre
infección por VPH y el cáncer genital femenino, en concreto del
cervix uterino, ha impulsado el estudio de su participación en
otros tumores urogenitales, y en concreto en el cáncer genital
masculino.
Está demostrado que el virus del papiloma humano tiene
relación con la génisis del cáncer de cérvix y se postula que la
infección latente propio de los virus ante determinada
características ,en este caso ante la infección por un HPV de
alto riesgo , inmunodepresión y presencia de los factores de
riesgo mencionados con anterioridad puede reactivar la
infección donde se necesitan técnicas de Hibridación del D.N.A
del PVH para su diagnóstico, estas pasa a un estado de
infección subclínica donde las lesiones no se aprecian y se
produce en contagio, donde se precisa de solución de acido
acético para visualizar a través de un colposcopio a los
condilomas planos múltiples y aplanadas en cualquiera de sus
localizaciones , Cérvix, Vulva, Vagina o Pene, estas lesiones
difieren de las lesiones clínicas que son inconfundibles para el
personal que está familiarizado con ellas pues constituyen las
llamadas "cresta de gallo". En esta forma clínica los condilomas
acuminados, toman aspecto exofíticos, es el de pequeñas
neoformaciones sésiles, papilares, múltiples, en forma de
crestas, cubiertas por epitelio queratocico relacionada sobre
todo con subtipo de HPV 6, y en menor grado con el subtipo
(71).
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En el cáncer de pene (83), (84), (85), los datos existentes
apoyan el papel etiológico de la infección por VPH, y al igual
que ocurre en el cáncer genital femenino, los genotipos mas
asociados son el 16 y el 18. Al igual que en cáncer de cervix
uterino, existen otra serie de factores que colaboran con VPH
en la génesis del cáncer de células escamosas de pene; el
tabaco, la inmunosupresión, y la deficiente higiene genital.
En relación al cáncer anal (86) parece existir una clara relación
entre este y los VPH con genotipos 16 y 18, sobre todo en
enfermos homosexuales VIH. Son muy contradictorios los
estudios que sugieren la relación de VPH con el cáncer de
vejiga y próstata y muy escasos respecto a otras localizaciones
tumorales genitales (87).
Existe otra faceta de la participación del VPH en la patología
humana y hace referencia a su presencia en el semen. La
existencia de genotipos de bajo y alto riesgo de VPH en el
semen ha sido demostrada; es probable que el semen se pueda
contaminar por VPH de localización uretral(al igual que ocurre
con Herpesvirus y Citomegalovirus) en el momento de la
eyaculación, pero también es cierto que su existencia ha sido
detectada en el 18.5% de muestras obtenidas quirúrgicamente
durante vasectomías. La consecuencia de estos hallazgos es
múltiple, las muestras de sémenes obtenidas de varones sin
aparente VPH pueden ser utilizadas para fertilizaciones in
vitro y producir de forma iatrogénica una ETS en la mujer
receptora. Por otro, el lavado del semen no asegura la
eliminación de las partículas virales vehiculadas por los
espermios, y estos pueden transportar ADN viral dentro de los
óvulos a fertilizar no pudiéndose descartar que pudiera afectar
a su implantación en el útero así como al desarrollo posterior
del embrión (88).
Diagnóstico
Inspección simple
Colposcopia (condilomas planos)
Citología exfoliativa (coilocitos y disqueratocitos)
Estudio Histológico (biopsia dirigida)
Métodos inmunohistoquímicos
Métodos serológicos
Técnicas de hibridación del HPV.
Considerándose la colposcopia y la biopsia necesario para el
diagnóstico de infección por HPV. En varones se utiliza una
solución de ácido acético al 5%, que es mantenido durante 5
minutos.
Tratamiento de la Infección por HPV (86), (89), (90)
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Como toda ITS tiene un tratamiento profiláctico que incluye
actuar sobre los factores de riesgo, tener relaciones sexuales
protegidas (condón), uso de vacunas.
La mayor parte de las infecciones por PVH se resuelven de
forma espontánea y sin consecuencias.
En el tratamiento médico siempre es expectante y se
recomienda vitaminoterapia pues ya conocemos que la
mayoría de las lesiones curan de forma espontanea, aunque
existen determinadas condiciones en una misma paciente que
hay que tomar decisiones terapéuticas en primera instancia
(dentro de estas estarían la no correlación citología-
colposcopia- histológica, imposibilidad de seguimiento
posterior, patologías ginecológicas asociadas, presencia de
múltiples factores de riesgo).
Existen varias alternativas de tto si las lesiones no regresan,
progresan o se transforman y entonces el tratamiento sigue
siendo conservador pero teniendo en cuenta muchas
circunstancia como posibilidad de curación espontanea,
localización y tamaño de la lesión, riesgo oncogénico entre
otras). El tratamiento debe ser conservador con seguimiento
por colposcopia, se usan tópicamente o local agentes
citotóxicos ó químicos (No Invasivos) como podofilina al
20,25%, antimitótico, muy tóxico, podofilotoxina al 0,5%,
crema de 5 fluoracilo en crema antimitótico, antiblastico y
quimioterapico se recomienda su uso en las mucosas; es
altamente toxico y puede provocar úlceras, ácido
Tricloroacético al 90 % cáustico potente, nitrógeno líquido.
Los métodos físicos (Invasivos) como electrocoagulación,
cauterización y criocirugía. Los métodos escisionales lo
conforman el láser de CO2 , el asa diatérmica y bisturí frío que
se reserva este último solo para cuando la lesión no responde
otros tratamientos .Por último mencionaremos el tratamiento
inmunológico que se realiza con inmunomoduladores de la
talla del Levamisol tabletas de 150 mg,inmunoferón (500mg)
capsulas o granulados,factor de transferencia e interferones
con acción inmunomoduladores y antiviral y los modificadores
de la respuesta inmunológica y biológica como imiquimot al 5
% antiviral en crema.
Vacunas que pueden ser profilácticas y terapéuticas.
Se recomienda seguir los casos con NIC I con colposcopia y
citología cada 6 meses durante un período de tiempo de 2 años
y de mantenerse negativos alta. Para cuando existe diagnóstico
de NICII Y III entonces se recomiendan ambos procederes a los
3,6meses y los 12 meses el primer año, posteriormente cada 6
meses durante dos años y luego anual hasta los 5 años de
permanecer negativa se dará el alta a la paciente, si en algunos
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de estos seguimiento aparece cambios o recidivas se
procederá como corresponda con los hallazgos.
Virus del Molusco Contagiosos Humano (MCV-1 y el MCV-
2)
Es un virus pox humano, que recibe el nombre de virus del
Molusco Contagioso Humano, también fue llamado Molusco
Sebáceo de Hebra y pertenece a la familia de Poxviridae con
dos subtipos de virus el MCV-1 y el MCV-2, están dentro de los
virus de mayor (150-300Mm), DNA de doble cadena y
estructura compleja. En la clínica son iguales por lo que no se
pueden distinguir uno del otro. El VMC-1 es el más frecuente y
se presenta en cara, cuello, tronco y extremidades;
generalmente en menores de 5 años. Es responsable del
Molusco Contagiosos. (91), (92), (93)
Se distinguen tres clases dentro del grupo de los poxvirus:
- Ortopoxvirus: Incluye los virus de la viruela y de la vacuna.
- Parapoxvirus: Incluye los virus del orf o ectima contagioso y
de los nódulos de los
Ordeñadores.
- Grupo de poxvirus inclasificados entre los que se incluyen el
virus del molusco contagioso.
Dentro de los virus causantes de molusco contagioso se han
identificado dos tipos, el
VMC 1 y el VMC 2, siendo el primero de ellos el responsable
de la mayoría de las
Infecciones.
Lesiones por molusco contagioso.
Vías de transmisión (91),(92),(93)
En adultos las lesiones en área genital constituyen una ITS y
en pacientes inmunodeficientes se manifiestan en forma
diseminada La transmisión ocurre por contacto directo y
también es posible el contagio a través de fómites.
Cuadro Clínico
El período de incubación es de 2 a 7 semanas.
Clínicamente dermatosis benigna con lesiones con aspecto de
pápulas cupuliformes de centro deprimido, de unos pocos mm
hasta 1 a 2 cm, que se resuelven generalmente en forma
espontánea entre 4 semanas hasta varios meses. Afecta
cualquier parte de la piel cara, tronco, extremidades y parte
baja del abdomen y las neoformaciones pueden ser,
semiesféricos, duros, blanco, amarillo ó translúcidos
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umbilicados cuyo contenido es un material grumoso. Se ha
descrito la reacción eccematosa perilesional (molusco-
dermatitis). Producido por el Poxvirus es un cuadro muy
frecuente en pacientes con algún grado de inmunosupresión,
hasta el punto de que hoy en día se piensa que cualquier
paciente adulto con molusco contagioso debe ser estudiado su
estado inmunológico. Se caracteriza por micropápulas
brillantes, de color piel, con umbilicación central, las cuales al
“exprimirlas” dejan ver una secreción blanquecina saliendo
por el centro, luego de una relación infectiva se localiza en
pene, escroto y área púbica en el hombre y en vulva, zona anal,
peri anal y pubis en la mujer. Son asintomáticas, pero tienden a
autocontagiarse. Cuando se presenta en región genital, por lo
general en el adulto, se considera enfermedad por transmisión
sexual.
En los pacientes inmunodeprimidos, estas neoformaciones son
de mayor tamaño y pueden observarse lesiones muy
numerosas y de gran tamaño, localizadas preferentemente en
la cara y región anogenital, donde las pápulas individuales
confluyen formando grandes placas que pueden llegar a ser
muy desfigurantes (93). Incluso las lesiones individuales que
permanecen como pápulas aisladas alcanzan gran tamaño y la
presencia de lesiones de molusco contagioso gigante debe
hacer pensar en la posibilidad de que el paciente esté infectado
por el VIH.
El virus (93) Orf o ectima contagioso y el nódulo del
ordeñador, son originados por virus pox de animales y se
observan en pacientes que contactan lesiones o secreciones de
ovinos o de bovinos infectadas, respectivamente. Se presentan
como nódulos de más de 1 cm de diámetro, generalmente en
las manos, asociado a linfadenopatía, linfangitis y fiebre.
Evolucionan clínicamente en distintos estadios y son auto
resolutivo en 4 a 6 semanas.
Diagnóstico (91),(92),(93)
Se realiza con la clínica y el citodiagnóstico (Cuerpos de
Inclusión) hace el diagnóstico.
Test de Zanck que muestra los queratinocitos alterados con
inclusiones intracitoplasmáticas, denominados cuerpo del
molusco.
Tratamiento (94), (95), (96)
Extirpación con Aguja y Curetaje.
Aplicar crema EMLA (mezcla de lidocaína con pilocarpina)
antes del curetaje.
Criocirugia
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Ac. Tricloroacético
Tretinoina 0.05%-0.1%
KOH al 15%
Para el tratamiento se utilizan técnicas quirúrgicas, sustancias
citolíticas e inmunomoduladores. Existe un antiviral, el
cidofovir, que ha mostrado utilidad en infecciones por virus
pox.
No existe terapia específica, el objetivo es eliminar las lesiones
de forma local o sistémica para prevenir la autoinoculación o
el contagio a otras personas. Puede usarse curetaje, extracción
con aguja, electrodesecación, crioterapia, parche con cinta
adhesiva, medicamentos tópicos diversos, griseofulvina,
cimetidina, metisazona.Realciones sexuales protegidas.
Virus Entéricos Humanos (HEV)
Si en las hepatitis se piensa poco como Infecciones de
Transmisión Sexual en los virus entéricos se pinsa menos, o
simplemente no se piensa.
Los enterovirus pertenecen a la familia Picornaviridae (pico:
pequeño, RNA virus), son los agentes virales asociados con
mayor frecuencia a meningitis aséptica y miocarditis aguda,
además de ser causa frecuente de enfermedades respiratorias
leves como el catarro común, meningoencefalitis y parálisis,
entre otras. Están asociados a una gran gama de
manifestaciones clínicas que afectan anualmente a millones de
personas en el mundo. Las infecciones producidas por
enterovirus pueden producir cuadros asintomáticos o dar
lugar a enfermedades graves e incluso de curso fatal, cuadros
febriles, exantemas, enfermedad respiratoria del tracto
superior, miocarditis, enfermedad de Bornhölm, poliomielitis,
encefalomielitis, ataxia, mielitis transversa e incluso se les ha
relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus (97).
En conjunto pueden infectar todos los tejidos (97), (98),
algunos serotipos tiene tropismo positivo ejemplo el Coxsackie
B para el corazón. Un serotipo puede tener varias formas de
presentación y varios serotipos pueden provocar el mismo
síndrome. Son más frecuentes en otoño y verano (97), pero
pueden esporádicamente presentarse en cualquier época con
un período de incubación entre 3 y 6 días. Los virus con mayor
neurotropismo (97), (98) y virulencia son Echovirus (Los virus
ECHO del inglés Enteric Cytopathic Human Orphan virus) 30,
7, 9 y 11; Coxsackie B5 y Enterovirus 70 y 71, existiendo
reportes de secuelas neurológicas y hasta casos fatales con el
serotipo 71. Los virus con menor virulencia son Echo 4, 6 y 18,
Coxsackie B3, B4 y A9.
Los enterovirus se encuentran bien adaptados al humano ya
que no tienen otros hospederos, ni reservorios. Dicha
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adaptación va acompañada por la preferencia de las células
epiteliales de las vías digestivas y respiratorias, estas células
no sólo facilitan la replicación de los enterovirus, sino facilitan
la excreción y expulsión directa de los mismos al medio
ambiente donde probablemente encuentren otro hospedero
humano. A diferencia de otros microorganismos que causan
gastroenteritis, los enterovirus generalmente se excretan por
largos periodos debido a que no se detiene su replicación en la
célula intestinal.
Los enterovirus se transmiten por seis rutas diferentes:
I.- transmisión fecal con adquisición oral.
II.- agua.
III.- comida,
IV.- vías respiratorias.
V.- vía sexual.(Válido para Coxsackievirus y Echovirus )
VI.- por sangre.
Propiedades del Genóma(99)
Las propiedades genómicas de poliovirus son representativas
para todos los enterovirus, tiene una cápside icosaedríca
desnuda, mide 7441 nucleótidos de RNA.Es un virus RNA de
cadena sencilla y positiva, se considera igualarse aun RNAm
por presentar un extremo 3‘ poliadenilano de 70 a 100
nucleótidos de largo y en el extremo 5'se encuentra asociado
un oligopéptido.
Los enterovirus Humanos, se incluyen dentro de la familia
Picornaviridae, consta de cuatro géneros. (Cardiovirus y
Aphtovirus, Rhinovirus, y Enterovirus) los dos primeros son
patógenos para animales y los otros son importantes
patógenos humanos. El virus de la hepatitis A fue
originalmente clasificado como Enterovirus tipo 72, aunque
actualmente ha sido separado del grupo, siendo considerado
un género aparte denominado Hepatovirus.
Los enterovirus comparten gran número de características
clínicas, epidemiológicas, físicas y químicas. Difieren entre sí
por el distinto comportamiento en cultivo, antigenicidad y
ciclo replicativo aunque, en todos los casos, el hábitat común y
el lugar de replicación es el tracto intestinal humano. El ciclo
replicativo de los enterovirus es lítico y su receptor celular es
una molécula perteneciente a la superfamilia de las
inmunoglobulinas que se presenta en distintos órganos diana,
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como el corazón (Coxsackievirus), el sistema nervioso central mialgias, cefaleas, dificultad de concentración, parestesias, etc.,
(Poliovirus), el hígado o el intestino. se ha asociado con múltiples agentes etiológicos víricos, siendo
los enterovirus uno de ellos. Son estables a pH ácido,
Son resistentes a todos los antivíricos y quimioterápicos característica que los diferencia de los Rhinovirus (95) y
conocidos, y a la inactivación por solventes de lípidos. propiedad que permite a los enterovirus atravesar la barrera
Presentan una tendencia natural a la agregación espontánea gástrica y colonizar el tracto intestinal.
que los defiende del efecto de los agentes externos. Se
inactivan rápidamente a más de 50ºC, por la luz ultravioleta y Tipo de enterovirus y Entidad que se relaciona
en condiciones de desecación. Son estables a pH ácido,
característica que los diferencia de los Rhinovirus. Se conocen
más de 70 serotipos que causan infecciones, dan lugar a
enfermedades graves del sistema nervioso central, como la
meningitis aséptica, encefalomielitis, ataxia cerebelar,
síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa y poliomielitis,
entre otras.

Clínicamente pueden cursar con fiebre exantema (boca, mano,

pié causado por Coxsackie A 16, A5 o enterovirus 71), pleocitis
mono nuclear. Meningitis viral, sepsis neonatal especialmente
en varones(100) y la más severa se ha visto asociada a
Echovirus que afecta Sistema nervioso, pulmones e hígado y
se ha visto relacionada con enfermedad materna por
enterovirus dos semanas antes del parto, sexo masculino y
prematurez. En las primeras dos semanas que siguen al parto
en recién nacido comienza con fiebre, rechazo a los alimentos,
distención abdominal, letargia e hipotensión y el diagnóstico
diferencial se hará con sepsis bacterianas o por herpes virus.
Al examen físico exantema inespecífico (100), rubeoliforme,
macular, rosado blanquecino sin adenopatías. Vesículas orales
escasas que forman úlceras en paladar, mucosas, encías y
lengua con abundante salivación, erupción anogenital
micropapulovesiculosa que cuando es por enterovirus 71
puede ser severa, la mayoría de las lesiones comienzan en cara
y luego se diseminan. Puede haber síntomas respiratorios,
gastrointestinales y meníngeos.
Existen evidencias de que las infecciones por virus Coxsackie
del grupo B juegan un papel importante en la etiología de la
diabetes mellitus dependiente de insulina (DM-1). Algunos
estudios (97) post-mortem de pacientes con cetoacidosis
diabética han relacionado a determinados virus de este grupo
con esa patología, particularmente el virus Coxsackie B4.
Aunque parece posible su implicación en desarrollo de la DM-
1, queda por determinar si inician los procesos que dan lugar a
la diabetes o bien precipitan la enfermedad en aquellos
pacientes con la función endocrina ya dañada. También se ha
relacionado a los virus Coxsackie B4, B5 y del grupo A con la
pancreatitis en los adultos. Por último, existe una vasta
miscelánea de cuadros clínicos en los que se ha implicado a los
enterovirus. El síndrome de fatiga crónica, caracterizado por
una debilidad del músculo esquelético, acompañada de
Diagnóstico (101), (102),(103)
Puede realizarse el aislamiento del virus a partir de
secreciones respiratorias, heces o líquido cefalorraquídeo
(LCR), por cultivo sobre líneas celulares susceptibles.
Asimismo, se puede aislar de heces fecales o de fluidos
vesiculares, orina, exudado conjuntival y secreciones nasales,
debe recogerse más de una muestra en un intervalo de 24-48 h
ya que la excreción es con frecuencia intermitente. La técnica
de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite
la detección rápida del genoma, es útil en los procesos en los
que un diagnóstico precoz permite establecer un pronóstico y
tratamiento adecuados, como en el caso de las meningitis, en
las que la PCR del LCR puede dar resultado en pocas horas. Las
determinaciones serológicas son poco útiles en el diagnóstico
de las infecciones por enterovirus, puesto que el elevado
número de serotipos existentes, así como la frecuencia de
infecciones inaparentes o subclínica que pueden haber
desencadenado una respuesta inmunológica anterior, no
permite, en muchas ocasiones, la obtención de resultados
significativos. Las determinaciones de anticuerpos pueden ser
de interés en casos de brotes epidémicos .Para la profilaxis de
las infecciones por enterovirus, el gran número de serotipos de
EVNP dificulta la preparación de vacunas adecuadas. En
cambio, frente a los poliovirus se han obtenido vacunas
inactivadas, tipo Salk, y vacunas atenuadas, tipo Sabin, dotadas
de una gran eficacia. Con su utilización se ha conseguido la
eliminación de la poliomielitis en numerosos países y la
Organización Mundial de la Salud ha señalado como objetivo
para un futuro próximo la erradicación de la enfermedad. No
existe ningún antivírico con actividad frente a los enterovirus.

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El tratamiento de las infecciones se limita al sintomático y de
soporte.
La meningitis aséptica, ciertas enfermedades febriles con o sin
exantema cutáneo y el resfriado común también se relacionan
con los Echovirus. El enterovirus tipo 68 causa infección de
vías respiratorias bajas; el enterovirus tipo 70 es el agente de
epidemias de conjuntivitis hemorrágica aguda y el enterovirus
tipo 71 causa meningitis aséptica, encefalitis y síndrome
mano-pie-boca.
Manifestaciones clínicas asociadas con los distintos tipos de enterovirus
Patogenia
Penetra en el organismo el virus por vía oral o nasofaríngea,
con un periodo de incubación que oscila entre 2 y 40 días. Se
multiplica en el tejido linfoide de la faringe y placas de Peyer
y después se disemina por vía sanguínea a tejidos diana, como
la piel, miocardio, meninges, páncreas, en donde se replica. Los
síntomas pueden ser el resultado directo de la destrucción de
células diana en los tejidos (como ocurre en la poliomielitis), o
puede deberse a la respuesta inmune frente al virus (como
ocurre en el modelo murino de miocarditis por virus Coxsackie
tipo B).
La mayoría de las infecciones son abortivas, debido a la
existencia de anticuerpos neutralizantes. Los anticuerpos IgG,
IgM e IgA aparecen con bastante rapidez en el curso de la
infección. La inmunidad es, predominantemente, humoral,
específica de serotipo y duradera persiste durante toda la
vida. Las personas con un déficit de la inmunidad humoral
tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad paralítica
cuando se utiliza para su vacunación la vacuna de antipolio
oral con virus atenuados (Sabin, OPV), siendo recomendable
en esta situación el empleo de la vacuna parenteral de virus
inactivados (Salk, IPV).
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No hay tratamiento específico para estos agentes disponible
hasta la fecha. Gammaglobulina en los agammaglobulinemicos
y con infecciones crónicas.
Fármacos que inhiben su replicación: Pleconaril (104) (VP -
63843) unoxadiazole, nuevo agente antipicornavirus de
espectro amplio en fase experimental IV efectivo en el 90 % de
los serotipos en concentración menor o igual a 0,1 µgrs /ml
que atraviesa la barrera hematoencefalica, de gran afinidad
por el sistema nerviosos y efectivo frente a infecciones severas
del neonato y inmunodeficientes. Vía oral se administra 3
veces por día de 2,5 a 3 mg/kg.
Y finalmente vamos a tocar un tema que aún cuando su
etiología se desconoce existen varios estudios pioneros que
apuntan con consistencia el hecho de la posibilidad de que los
herpes virus estén implicados en la causa de la Esclerosis
múltiples y basado en las observaciones que han realizado
múltiples investigadores se ha planteado la alta probabilidad
que existe en la transmisión sexual sea una de las vía de
adquirir esta invalidante enfermedad.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE / VIRUS / TRANSMISIÓN SEXUAL?
La Esclerosis Múltiples (EM) es de las entidades en la que
múltiples factores están involucrado en su etiología, sin
embargo desde hace algún tiempo se ha ido incrementando el
atesoramiento de un grupo de evidencias que apuntan con una
alta probabilidad de que la de transmisión sexual
posiblemente está imbricada en su mecanismo, quedará para
las futuras generaciones confirmar éste planteamiento o
demostrar que no es tal así. Nosotros consideramos oportuno
hacer la referencia, pues la enfermedad como tal merece la
pena tener en cuenta por los deterioros que provoca.
En 1868 es identificada por el l
Dr Jean Martin Charcot (1825-
1893), un neurólogo francés
como Esclerosis en Placa,
enfermedad desmielinizante,
neurodegenerativa y crónica del
sistema nervioso central. Se distinguen varios subtipos de
esclerosis múltiple y muchos afectados presentan formas
diferentes de la enfermedad con el paso del tiempo. Es la
enfermedad neurológica más observada entre los adultos
jóvenes después de la Epilepsia y la más frecuente de parálisis
después de la erradicación de poliomielitis. Afecta
aproximadamente a 1 de cada 1000 personas, en particular a
las mujeres.
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Se presenta cuando los pacientes tienen entre 20 y 40 años. En
la actualidad, aunque no existe ninguna prueba de laboratorio
que de manera aislada permita confirmar la EM,
particularmente la resonancia magnética, el análisis del líquido
cefalorraquídeo y los potenciales evocados, permiten un alto
grado de seguridad en el diagnóstico, incluso antes de que
haya una confirmación clínica de la enfermedad. El proceso de
diagnóstico se completa con la realización de pruebas para
excluir otras enfermedades que pueden imitar a la esclerosis
como la enfermedad de Devic, la sarcoidosis, la vasculitis y la
enfermedad de Lyme (105).
Clínicamente encontramos la astenia, pérdida de masa
muscular, debilidad muscular, movimientos incordiados,
disartria, disfagia, disnea ,espasticidad
muscular,calambres,espasmos y fasciculación muscular
,nistagmo,visión doble, disfunción sexual, dificultades para
realizar dos tareas a la vez, pérdida de memoria a corto plazo,
labilidad emocional,depresión,ansiedad.Se han descrito
cambios conductuales del tipo de falta de motivación
,apatía,desinhibición,agresividad e infantilismo. Dificultades en
explicar conceptos abstractos, organizar, planificar u olviden
determinadas palabras.
La ira es otro sentimiento que puede ir asociado a la EM.
También se ha informado de la aparición de "risa patológica" y
"llanto patológico". Esencialmente se refiere a una reacción
inapropiada a la situación, tal como risas en un funeral o llanto
al oír buenas noticias. A menudo es consecuencia de la
desmielinización de las áreas del cerebro encargadas del juicio,
entre otros síntomas (105)
En la mayoría de los casos la esclerosis comienza con la
aparición aguda de síntomas en un espacio que varía de horas
a días, habitualmente llamado exacerbación, ataque o episodio.
Más adelante se habla de recaída. En los casos de EM benigna,
tras uno o dos ataques, la recuperación es completa. La
enfermedad no empeora a lo largo del tiempo y suele tener
síntomas menos graves. Estos casos sólo se identifican cuando
queda una incapacidad permanente pequeña a los 10 o 15
años del primer ataque, que fue identificado en su día como
EM con recaídas. Estas recaídas pueden incluir los síntomas
anteriores y/u otros nuevos. Sin embargo, estudios de
resonancia magnética muestran que el daño a los nervios
puede continuar en estos pacientes incluso cuando los
síntomas han remitido. Se sabe desde hace mucho tiempo que
la EM nunca duerme, por lo que la importancia del tratamiento
preventivo es grande. Muchos enfermos permanecen en esta
fase el resto de sus vidas.
Patología: Los orígenes de la enfermedad son desconocidos.
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Los daños reportados en la desmielinización se basan en que la
barrera hematoencefalica que está formada por células
endoteliales tapizando las paredes de los vasos, en la
esclerosis esta barrera se deteriora y células T autoreactivas la
cruzan, provocando una proceso inflamatorio. La inflamación
es facilitada por otras células inmunitarias y elementos
solubles, como la citocina y los anticuerpos. Motivo por este
comportamiento anormal del sistema inmunológico, la
esclerosis múltiple es considerada una enfermedad
autoinmunitaria.
Se ha aceptado por todos que un subtipo especial de linfocitos,
llamados células CD4- Th1-T , tienen función clave en el
desarrollo de la enfermedad. Bajo circunstancias normales,
estos linfocitos pueden distinguir entre células propias y
ajenas. En la esclerosis múltiple, las células reconocen partes
sanas del sistema central como ajenas y las atacan como lo
harían con un virus. En la esclerosis, la parte atacada es la
mielina, una sustancia grasa que cubre los axones de las
células nerviosas y que es importante para una transmisión
nerviosa adecuada.
La inflamación finalmente lleva a la apertura de la barrera
hematoencefalica, lo que puede acarrear problemas como
edemas, activación de macrófagos, de metaloproteinaza y
otras proteasas y citocinas. Finalmente llevará a la destrucción
de la mielina, proceso llamado desmielinización.
El daño a los axones es una de las principales causas del
desarrollo de discapacidades permanentes. Se ha demostrado
que esta lesión interviene no sólo en formas crónicas o en
estadios tardíos de la enfermedad, sino que está presente
desde el inicio. Los mecanismos que llevan a este tipo de daños
no están explicados en su totalidad.
Factores que provocan una recaída: se han descrito factores
que favorecen las recaídas, tienden a ocurrir con más
frecuencia durante la primavera y el verano que en otoño o en
invierno. Infecciones como un refriado o diarrea aumentan el
riesgo de recaída. La vacuna contra el resfriado es inocua y no
provoca recaídas como se ha demostrado en diversos estudios
recientes. La vacuna del tétanos también se considera inocua,
aunque no ha sido estudiada con detalle. En general, las
vacunas con virus vivos atenuados aumentan el riesgo de
recaída. El embarazo por su parte está descrito que mientras
que los primeros meses y especialmente las primeras seis
semanas el riesgo aumenta entre un 20 y un 40%, los últimos
tres meses de embarazo ofrecen una protección natural contra
la recaída según estudios recientes y la esclerosis múltiple no
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aumenta la probabilidad de tener un niño disminuido, aunque
sí existe la posibilidad de transmisión de la enfermedad.
También se desaconsejan maratones ya el deporte pudiera
provocar recaídas, el estrés, el calor y el agotamiento pueden
aumentar los síntomas, fenómeno conocido como síntomas de
Uhthoff.
Una rápida regresión de los síntomas iníciales, edad a la que
aparece la enfermedad por debajo de los 35, sólo un síntoma
inicialmente, desarrollo rápido de los síntomas iníciales y
corta duración de la última recaída indican un buen
pronóstico.
Los estudios que apoyan el posible mecanismo de transmisión
sexual de la esclerosis múltiple se basan en (105)
Etiopatogenia compleja y multifactorial, donde influye
determinada susceptibilidad genética y exposición concertada
a factores ambientales proponiendo entonces que la EM es
una ITS adquirida fundamentalmente (106),(107),(108)
durante la adolescencia a partir de hombres infectados no
necesariamente sintomáticos; la transmisión sexual no será la
única causa, pero factores relacionados con la misma crean
susceptibilidad a agentes neurotrópicos adquiridos
sexualmente; la ocurrencia en zonas de alto riesgo puede
representar un efecto combinado del predominio racial blanco,
valores culturales (particularmente actitudes de moralidad
sexual) y patrones sexuales raciales cruzados y las áreas de
bajo riesgo tales como África Central pueden existir por
competencia con otras infecciones o exposición temprana a
variadas infecciones de tal modo que se produce inmunidad.
La incidencia aumentada en áreas aisladas vírgenes de EM
seguida a exposición a personal militar implica a un agente
transmisible. La similitud de la EM e infecciones por HTLV-
1(107), su transmisión familiar y el cambio de género en su
prevalencia sugieren que el agente infeccioso puede
transmitirse.
La cusa infecciosa que con mayor frecuencia se relacionada
con EM son los virus debido a que el 90 % de los pacientes que
la padecen tienen altas concentraciones de IgG que se
manifiestan como bandas oligoclonales en LCR. Evidencias
indirectas que la EM es causada por un virus es la asociación
de diferentes virus con encefalomielitis desmielinizante en
humanos y la inducción de desmielinización en modelos
animales infectados con virus. Análisis moleculares de
especificidad del gen de IgG en el cerebro y LCR de pacientes
que tuvieron EM han mostrado características de una
respuesta inducida por antígeno: amplificación clonal y
mutaciones somáticas extensas (109).Los virus que se han
aislado en presencia de Esclerosis Múltiple son Virus del
herpes simple I y II, virus de Epstein Barr, Virus SHTLV-1,
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Human herpesvirus-6, 7 y 8, Varicela Zóster, Sarampión,
Parotiditis, Citomegalovirus, Virus JV.
Las posibles relación de ITS y EM se basan en que ITS se
desarrollan en la mujer en edades más tempranas y después
este patrón cambia .Pudiera ocurrir igual en la esclerosis
múltiple La transmisión de las ITS hombre-mujer es más
eficiente que mujer-hombre Ej: HIV, HTLV-1, Hepatitis B,
Herpes simple, Gonorrea y Clamidia (108). La prevalencia de
las ITS y de la EM es mayor las sociedades permisivas.
En cuanto a prevalencia se ha visto que las personas negras
que viven en países en desarrollo tienen inmunidad general a
las infecciones por la repetida exposición a las mismas por lo
cual incrementa su resistencia a la EM de forma no-específica.
En negros africanos no es frecuente la EM y el SIDA en un
mismo paciente. Esto fortalece la teoría de la infección
(venérea o no) como causa de EM (110), (111). Es rara es
poblaciones nativas física o culturalmente aisladas de
poblaciones blancas Ej. Aborígenes australianos, negros
surafricanos
También se ha observado en las categorías del
comportamiento sexual la siguiente relación en cuanto a EM:
A: Pocos partners en la vida tanto para el hombre como para la
mujer: ITS baja, ausencia de EM Ej.: grupos religiosos.
B: La mujer tiene un partner pero los hombres varios: ITS alta,
EM media. Ej Italia.
C: Tanto el hombre como la mujer tienen varios partners: ITS
alta, EM alta Ej. USA.
Como sabemos estos son los pioneros estudios que se han
lanzado a proponer la vía sexual como posible mecanismo de
transmisión para la Esclerosis Múltiple, de ahí a que se
confirme queda mucho camino por recorrer, no obstante
debemos tener esta posibilidad presente.
Reproducción asistida y virus de transmisión sexual
No podemos dejar de comentar algunas consideraciones
importantes en la literatura respecto a las Técnicas de
Reproducción Asistida. (112)
Donación de Gametos Y Preembriones
El screening de enfermedades infecciosas a que deben ser
sometidos los donantes de gametos y embriones queda
establecido en el artículo 4 del RD 412/96, siendo los
siguientes:
Estudios serológicos: sífilis, hepatitis y VIH; b.-Estudios
clínicos para la detección de fases clínicas infectivas de:
toxoplasmosis, rubéola, herpes virus, Citomegalovirus (CMV),
Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. Siendo
necesario realizar estas pruebas en el caso de donantes de
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semen cada 6 meses y siendo imprescindible comprobar la
seronegatividad en ambas pruebas de marcadores de VIH para
la utilización de los gametos masculinos y preembriones. En
las donantes de gametos femeninos, y en base a la actual
imposibilidad de crioconservación de los ovocitos donados, se
considerará suficiente la negatividad de la donante en una
única prueba de marcadores VIH.
Hepatitis B Y Reproducción Asistida (113)
La existencia de una vacuna frente a la hepatitis B facilita la
actitud a tomar en parejas con deseos reproductivos sero
discordantes a la hepatitis B en la que el varón es seropositivo,
pues la vacunación prevendría la transmisión a la mujer. En
parejas donde es la mujer la seropositiva, la transmisión
vertical va a depender de la actividad de la enfermedad, siendo
del 2-15% en mujeres AgHBs+ AgHBe- DNA VHB-, y del 80-
90% en mujeres AgHBs+ AgHBe+ DNAVHB+. Por esto la
actitud a tomar sería retrasar la aplicación de la técnica de
reproducción asistida hasta que la carga viral sea baja, y
previendo la inmuno profilaxis del recién nacido. Cuando los
dos miembros de la pareja son AgHBs+ existe la posibilidad,
aunque rara, de reinfección por otros subtipos deVHB, por lo
que es recomendable la aplicación de técnicas de RA en estas
parejas con deseos reproductivos, además de las medidas
comentadas anteriores.
Hepatitis C Y RA (114), (115)
En caso de parejas sero discordantes al virus de la hepatitis C
(VHC) con deseos reproductivos debemos valorar siempre el
estado de la enfermedad. Así, en el caso de varón seropositivo
a VHC y mujer sero negativa, y dado que al contrario del VHB
no disponemos de una vacuna, se hace necesario un adecuado
procesamiento del semen previo a su uso en TRA (swimup+
gradientes de densidad y comprobación mediante PCR de
ausencia de VHC RNA en la muestra a utilizar), ya que se
encuentra VHC RNA en el semen del 5% de varones
seropositivos (112), (114). La presencia en semen del VHC
depende de la carga viral sérica del paciente, siendo rara su
presencia en semen de varones con menos de un millón de
copias/mL, por lo que algunos autores aconsejan en varones
con más número de copias tratamiento previo a la TRA .La
hepatitis C no empeora con el embarazo ni las gestaciones en
mujeres con hepatitis C presentan más complicaciones que en
las mujeres seronegativas. La transmisión vertical en mujeres
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seropositivas depende de la carga viral y ocurre
principalmente durante el parto (115). En mujeres HCV RNA
negativo la transmisión es <1%, en mujeres con menos de un
millón de copias es del 0-5% y con más de un millón de copias
del 10-20%. Por esto se recomienda que encaso de parejas con
deseos reproductivos y en los que es necesario realizar TRA en
que la mujer es VHCRNA positivo con más de un millón de
copias por mL se debe consultar a un hepatólogo con la idea de
instaurar algún tratamiento que disminuya la carga viral, y una
vez conseguido este objetivo se realice la TRA.
Citomegalovirus Y RA. (117), (118)
Existe alta prevalencia de seropositivos a CMV en parejas de
RA, cuando analizamos el screening de donantes. En un 40%
de varones seropositivos se detecta por PCR DNA de CMV en
semen, teniendo la mitad de estos eyaculados cultivos
positivos. Por lo que a la horade abordar a una pareja con el
varón seropositivo a CMV y la mujer negativa debemos
determinar si es infección activa o reciente (Ig M o
seroconversión IgG reciente) y en caso de serlo esperar unos
meses a que la infección se haga antigua y disminuya
considerablemente la posibilidad de aparecer CMV en semen
El principal problema en la transmisión vertical del CMV
ocurre cuando una mujer seronegativa contrae la enfermedad
estando embarazada, si esto ocurre en mujeres seropositivas
la transmisión vertical ocurre en menos del 1% con leves
consecuencias para el feto. Así toda mujer seropositiva a CMV
Ig Gantigua podrá someterse a RA sin apenas riesgos. Cuando
los dos miembros de la pareja son seropositivosCMV Ig G
existe, aunque remota la posibilidad de reinfección con una
cepa diferente de algún miembro de la pareja. Para hacernos
idea de lo escaso de este riesgo baste comentar que en
trasplante de órganos suele emparejarse donante y receptor
seropositivo a CMV.
VIH y Reproducción Asistida.
A la hora de atender a una pareja serodiscordantes para VIH
siendo el varón positivo y la mujer negativa debemos tener
presente que si desean tener descendencia la posibilidad de
contagio de la mujer mediante relaciones es del 5% (119)
dependiendo este principalmente de la carga viral.
Recientemente Quinn et al. (119) no han observado
transmisión heterosexual cuando el varón tenía menos de
1500 copias/mL.
A pesar de este hecho, se debe valorar el tratamiento al varón
seropositivo con antiretrovirales antes de laIAC ya que este
hace disminuir la cantidad de virus en el semen. Una manera
de disminuir al máximo la posibilidad de contagio sería la
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realización de ICSI a estas parejas, ya que sólo utilizaríamos
unos pocos espermatozoides; no obstante no parece una
aproximación coste-efectiva dado los buenos resultados de
laIAC en estas parejas (120)
En cuanto al tratamiento de parejas serodiscordantes siendo la
mujer la portadora de VIH se ha producido recientemente
opiniones que apelan a una libre e informada decisión de la
pareja (121) más que a un rechazo frontal a someter a estas
parejas a técnicas de reproducción asistida. En una encuesta
realizada a centros de reproducción en 1997 solo el 2% de los
centros franceses y el 5% de los centros británicos se
mostraban favorables al tratamiento con técnicas de
reproducción asistida a estas parejas. El comentado cambio de
actitud se basa en el aumento de la esperanza de vida de las
mujeres seropositivas y la baja tasa de transmisión vertical de
VIH con un adecuado tratamiento y un parto individualizado
(120). La última posibilidad que debemos analizar es la
aplicación de técnicas de reproducción asistida a parejas en
que ambos miembros son seropositivos a VIH, debiendo en
este caso recomendar la realización de dichas técnicas dada la
existencia de multitud de genotipos de VIH con distinta
resistencia a la terapia antirretroviral, lo que posibilita la
reinfección de un individuo con genotipos diferentes. Además,
la mayor incidencia de enfermedades de transmisión sexual
(CMV, hepatitis, VHS) en personas VIH+ hace que la utilización
de técnicas de reproducción asistida sea recomendada en estas
parejas donde ambos miembros de la pareja sonseropositivos
y tienen deseos reproductivos.
Transmisión a Terceros.
Cuando se trata a individuos seropositivos mediante TRA,
existe la posibilidad de transmisión a otros pacientes
sometidos a dichas técnicas en dos momentos claves: durante
la crioconservación de semen o embriones y durante
procedimientos quirúrgicos como el rescate folicular.
la primera posibilidad no se ha descrito en reproducción, pero
si la transmisión de hepatitis B en medula ósea crio
conservadas en nitrógeno líquido (122). Todo individuo que
vaya a congelar algún material biológico debe ser sometido a
estudios serológicos de VIH, Hepatitis. En caso de tener que
almacenar muestras de individuos seropositivos debe
almacenarse en bombonas individuales para cada enfermedad
infecciosa. El riesgo de contaminación es igual en crio tubos
que en pajuelas, e independiente del sellado de estas con
polivinilo u otro material, lo realmente importante es el
cuidado en el llenado de la pajuela o criotubo. Cada
determinado tiempo debe vaciarse y limpiarse las bombonas
de almacenamiento de material biológico (123)
El otro momento clave en la transmisión de enfermedades
infecciosas en la aplicación de TRA es durante la realización de
técnicas quirúrgicas. Así Lesourd et al. (124) han descrito
recientemente la transmisión de hepatitis C a dos mujeres que
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fueron sometidas a punción folicular justo después de ser
sometida a esta técnica una paciente con hepatitis C.Tras un
exhaustivo análisis de estos casos los autores responsabilizan
a procedimientos auxiliares más que al laboratorio de FIV o al
procedimiento quirúrgico en si de dicha transmisión.
Riesgos de Transmisión al Personal Sanitario
El riesgo de infección del personal del laboratorio de
reproducción es 10 veces mayor que la población general y
tres veces mayor que otros trabajadores sanitarios (125)
El riesgo de infección tras una punción accidental es del 2-40%
para la hepatitis B, 3-10%
para la hepatitis C y del 0,2-0,5 % para HIV (126). Ante este
panorama es lógico que se extreme la precaución en el trabajo
cotidiano y no sólo a la hora de tratar a pacientes
seropositivos. Tanto la OMS (127) como lo AFS han editado
guías y recomendaciones para el manejo de material biológico
reproductivo. Nos gustaría destacar dos aspectos uno la
necesidad de vacunación frente a la hepatitis B de todo el
personal sanitario, y la prohibición por AFS y el Instituto
Nacional para la Seguridad y Salud Laboral de Estados Unidos
de pipetear con la boca (128).
En un futuro no muy lejano a la hora de analizar las
enfermedades infecciosas y las TRA deberemos incluir nuevos
patógenos los cuales actualmente desconocemos muchos
aspectos de su epidemiología y transmisión sexual como los
virus de la hepatitis G y TT, virus herpes humano tipo 8,
papiloma virus, virus Linfotrófico T humano o priones. Sin
embargo nunca
debemos olvidar que la decisión de asumir determinado riesgo
debe ser de la pareja, debiendo el clínico informar
objetivamente de todos los pormenores de las enfermedades
infecciosas.
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Publica artículos originales, casos clínicos, revisiones e
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imágenes de interés sobre todas las áreas de la medicina
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ARCHIVOS DE MEDICINA se hace bilingüe
Mother-to-
child transmission of hepatitis C virus: evidence for preventable
Para la versión en inglés los autores podrán elegir entre publicar en
peripartum
Archives of Medicine (http://archivesofmedicine.com) o
International Archives of Medicine (http://www.intarchmed.com)
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Originales

El test de la marcha de los seis minutos en

hipertensión pulmonar de cualquier etiologia

Raquel Ridruejo1, Pedro Serrano1, Isaac Pascual1, Miguel Ángel Suárez1, Begoña Zalba1, Carmen
Tarancón2, Alfonso Perez-Trullén2

1
Unidad de Cuidados Intensivos y 2Servicio de Neumología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. E-mail: raquel.ridruejo@gmail.com

El test de la marcha de los 6 minutos es un test de ejercicio submáximo que mide la capacidad de ejercicio en
pacientes con Hipertensión Pulmonar (HTP). Es fácil de realizar, útil como indicador pronóstico y permite el control
de la eficiencia de tratamientos específicos y monitorizar el curso natural de la enfermedad. Objetivo: Estudiar la
capacidad de ejercicio de todas las etiologías de HTP mediante el test de la marcha de los 6 minutos y los cambios
y potenciales efectos de los fármacos tras 4 a 6 meses. Medidas: frecuencia cardiaca, saturación de O2, Tensión
arterial, fin del test y motivo, tratamientos específicos antes y durante el estudio, clase funcional New York Heart
Association (NYHA) y mortalidad. Resultados: 58 participantes, 6 (10,3%) fallecieron. 38 pacientes (65,5%)
realizaron el primer test, 34 (58,6%) el segundo test y 29 (50%) ambos, de ellos 14 (48,2%) mejoró la distancia
caminada. La distancia media recorrida en primer test fue 386,6+128,1metros (m) y en el segundo 418,6+103,1m.
Esta fue mayor en hombres en ambos test (p 0,049, p 0,006). El número de pacientes en clase funcional NYHA III y
IV fue significativamente menor en la segunda entrevista (p 0,003) y la mejora en la clase funcional NHA se asoció a
distancias recorridas mayores en el segundo test (p 0,002). Solo el inicio de Sildenafilo durante el seguimiento
mostró una mejora de la distancia (p 0,023). Las desaturaciones>10% en el primer test fueron más frecuentes
entre los pacientes que fallecieron (p0,032). Ninguna etiología de HTP caminó una distancia significativamente
menor.

■El test de los seis minutos es la prueba más habitual para la
evaluación la capacidad de tolerancia al ejercicio, en pacientes con
Hipertensión Pulmonar (HTP). Tiene como ventaja ser un ejercicio
sencillo de realizar, sin necesidad de instrumental complejo y la
ausencia de invasividad, pudiendo así repetirse con el fin de
monitorizar la evolución clínica. Además permite una evaluación
de la respuesta a los distintos tratamientos.
Sirve como predictivo para la supervivencia de estos pacientes.
Existiendo correlación directa con el estado funcional
cardiovascular e inversa con la resistencia pulmonar, aunque no
con la presión arterial pulmonar media. También se correlaciona
de modo positivo con el pico de consumo máximo de O2 (VO2
max) durante el ejercicio (1). Asimismo, el descenso de la
saturación arterial de O2 de más del 10% durante la prueba de los
seis minutos supone un incremento del riesgo de mortalidad de
2,9 veces (2-4). Se ha descrito que distancias inferiores a 325m
(5), TA sistólica<120mmHg durante la prueba (6), VO2<10,4
ml/kg/min o clase funcional de la NYHA III y IV en la valoración
inicial de la HTP, suponen datos de mal pronóstico (2), aunque la
mayoría de estos estudios se realizan en pacientes con HTP de
etiología idiopática, familiar o asociada a enfermedades de tejido
conectivo.
Por todo esto, nos proponemos realizar un estudio para valorar el
estado funcional de los pacientes con HTP de cualquier origen,
mediante el test de la marcha de 6 minutos, así como la variación
del mismo y la influencia de los posibles tratamientos tras un
periodo de 4-6 meses.
Material y métodos
Se trata de un estudio descriptivo y longitudinal prospectivo. El
inicio del periodo de seguimiento consideramos que comienza a
partir del 1 de junio de 2006, cuando se comenzó a realizar
entrevistas clínicas a los pacientes que aceptaron telefónicamente
la inclusión en el estudio. Previamente estos pacientes habían sido
diagnosticados de HTP severa según las guías vigentes en la
actualidad ( 2,7,8).

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En dicha entrevista se recopilaban datos clínicos actualizados del
paciente, el tratamiento actual y se realizaba un test de marcha de
6 minutos para una valoración funcional inicial.
Tras un periodo no inferior a 4 meses (salvo fallecimiento o
abandono del estudio), se realizaba nueva entrevista, en la que se
volvían a valorar los mismos parámetros, se realizaba nuevo test
de marcha de 6 minutos, y se contabilizaban ingresos y cambios
de tratamiento si los había habido.
Tabla 1: Etiologías de HTP según clasificación clínica de Venecia
El seguimiento terminaba cuando el paciente completaba el
estudio, fallece, o bien cuando se negaba a continuar ya sea
telefónicamente o por incomparecencia.
El test de la marcha se realizó en un pasillo de 76m de longitud
con subdivisiones cada 6 metros, y todas ellas realizadas por el
mismo investigador.
Para su realización se siguieron las recomendaciones ATS (9).
Previo al inicio de la prueba se guardaban 10 minutos de reposo,
en los que se medía la frecuencia cardiaca (FC), tensión arterial
(TA) y saturación arterial de oxígeno. Posteriormente se caminaba
al máximo de las posibilidades durante 6 minutos monitorizando
frecuencia cardiaca y saturación de oxígeno y al finalizar la
prueba, tras un minuto de recuperación, se volvían a medir los
mismos datos. Además de esto se recogía si el paciente finalizaba
o no la prueba y el motivo y se calcula el Consumo máximo de O2
(VO2 max):
0,1ml/kg/min x distancia (m) / +3,5 ml/kg/min
Tiempo (min)
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Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS
11.5. Inicialmente se realizó una estadística descriptiva de los
datos, obteniendo los siguientes parámetros de cada variable:
medidas de tendencia central (media aritmética), medidas de
dispersión (desviación estandar, rango y varianza), valores
máximo y mínimo.
Todos los valores de la p son bilaterales, y la significación
estadística utilizada es de p<0,05.
Los datos categóricos fueron analizados con el test de chi-
cuadrado o el test exacto de Fisher, según fué lo más adecuado.
Si las variables cumplían las condiciones de normalidad (test de
Kolmogorov-Smirnov y test de Shapiro-Wilks) y
homocedasticidad (igualdad de varianzas, usando test de Levene),
se usó el test de la t de Student para comparación de medias, y si
no fué así, se usó la U de Mann-Whitney.
En el caso de determinaciones de las mismas variables
cuantitativas en dos momentos diferentes, se utilizó el test de
Wilcoxon para datos relaccionados, ó la t de Student para datos
apareados, según cumplieran o no condiciones de normalidad y
homocedasticidad.
Entre variables cuantitativas se usó el analisis de correlación de
Pearson cuando los datos seguían una distribución normal y el de
Spearman cuando no lo eran.
Resultados
Se recogieron datos correspondientes a 58 pacientes, 32 mujeres
y 26 varones, con edad media de 63,88+11,88 años. De ellos el
75,9% de los pacientes tenía más de 60 años. La etiología de su
HTP se muestra en la tabla 1.
El tiempo medio transcurrido entre la primera y segunda visita
fue de 5,1+4,4 meses (mínimo de 1 mes y máximo de 21 meses). El
final del seguimiento se produjo en un 71,4% (n=40) por
finalización del estudio con la segunda entrevista, en un 19,6%
(n=11) por negativa del paciente a continuar y en 10,3% (n=6)
por fallecimiento. De estos, el 50% (n=3) fallecieron por
insuficiencia respiratoria, 16,6% (n=1) por insuficiencia cardiaca
y el 33,3% (n=2) por otros motivos: insuficiencia hepática y
hemorragia masiva.
La clase funcional para la disnea en ambas entrevistas, expresada
según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) se
muestra en la figura 1. En la segunda visita, en los casos de
fallecimiento del paciente se tomó como clase funcional la que
tenía en los días previos al mismo. Asimismo en los casos de
abandono del estudio por parte del paciente, asumimos como
clase funcional la que presentaba en ese momento.
El 24,1% de los pacientes (n=14) mejoraron de clase funcional de
la primera a la segunda visita siendo inferior el número de
pacientes en clase funcional NYHA III o IV en la segunda visita (p
0,003). La presencia de clase funcional III o IV no se asoció
significativamente a una mayor frecuencia de muerte en primera o
segunda visita (p 0,087 y p 0,072 respectivamente).
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del primero al segundo 14 pacientes (48,2%), anduvieron los

25 23
mismos metros 2 (3,4%) y disminuyeron la distancia 13 (22,4%).
(39,7%)
20 21 Hubo 8 pacientes (13,8%) que realizaron el primer test y no el
(36%) 17

15 18 (29,3%) segundo (4 por mala clase funcional, 2 porque rehusaron hacerlo

11
(31%) 1ª visita y los 2 restantes por haber fallecido).
10 10 (19%) 9 2ªvisita
7
Tabla 2: Resultados de los dos test de la marcha de los 6 minutos
(17%) (16%)
(12,1%)
5

0
NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

Figura 1: Clase funcional NYHA en 1ª y 2ª visita.

La mayoría de los pacientes de nuestra serie tuvo algún ingreso

previo relacionado con la hipertensión pulmonar (disnea, dolor
torácico de características no coronarias…) con una media de
3,3+3,9 ingresos por paciente. Además durante el tiempo
relativamente corto de seguimiento entre la primera visita y el fin
del estudio se producen 45 ingresos en 58 pacientes (0,7+0,8
ingresos por paciente).
Solamente el 12,06% (n=7 pacientes) de la población a estudio
llevaba alguno de los tratamientos específicos de HTP en la
primera visita. De ellos, los antagonistas de receptores de la
endotelina 6,9% (4), eran los más frecuentes, seguidos de
sildenafilo 3,4%(2) y prostaciclinas 1,7%(1). Llevaba tratamiento
combinado 1 paciente (1,7%) con sildenafilo más prostaciclinas.

Durante el estudio se añadieron 8 tratamientos específicos de HTP

(5 sildenafilo, 2 antagonistas de receptores de endotelina y 1
prostaciclina).

Al final del estudio en la segunda visita el 13,8% (n=8 pacientes)
llevaba algún tratamiento específico de HTP. De ellos 7 pacientes
(12,1%) con sildenafilo, 3 pacientes (5,2%) con antagonistas de
los receptores de la endotelina (en otras 3 ocasiones se retiró este
tratamiento, en dos ocasiones lo llevaban en primera visita y se
modifica y en otra ocasión se retiró por intolerancia del paciente)
y 2 pacientes con prostaciclinas (3,4%). Llevaban tratamiento
combinado 4 pacientes (6,9%), 2 sildenafilo y antagonista de los
receptores de la endotelina, y 2 sildenafilo más prostaciclina.)
figura 2.
En 3 ocasiones (5,2%), se realizó el segundo test sin haber podido
realizar el primero, siendo las tres veces por mala clase funcional
que mejoró de la primera a la segunda visita.
La distancia caminada fue superior en varones tanto en el primero
como en el segundo test de la marcha (p 0,049 y p 0,006).
Se observó correlación directa estadísticamente significativa entre
los metros recorridos y la talla 0,351 (p 0,031), no así con la edad
o el índice de masa corporal.

Respecto a la necesidad de tratamiento con oxígeno, un 24,1%
(14) lo había llevado en alguna ocasión, el 10,3% (6) lo precisaba
en la primera entrevista y en 3 ocasiones (5,2%) se añadió al
tratamiento durante el estudio. Los test de 6 minutos se realizaron
sin este aporte.
El primer test de la marcha pudo ser realizado en el 65.5% de los
pacientes (n=38), mientras que no fue posible en el 34,5% (n=20),
por mala clase funcional NYHA en 55%(11) y por no acceder a su
realización en 45%(9).
El segundo test lo realizaron el 58,6% de los pacientes (n=34), y
no fue posible en el 41,4% (n=24), por mala clase funcional NYHA
en 33,3% (8), por no acceder a su realización en 45,83%(11) y por
fallecimiento en 20,8%(5). Los resultados obtenidos en ambos
test se muestran en la tabla 2.
Hicieron los dos test de la marcha de los 6 minutos un total de 29
pacientes (50%) de los cuales aumentaron los metros caminados
No se observó que ninguna etiología caminara menos de 325
metros con más frecuencia que el resto.
Se compararon las mediciones de los parámetros en primer y
segundo test encontrando que la saturación de O2 mínima era
más elevada en el segundo test de los 6 minutos de forma
significativa con respecto al primero (p 0,021).
Teniendo en cuenta los parámetros del test de la marcha de los 6
minutos que, según se describe en la literatura, se asocian a mal
pronóstico (descenso de la saturación de O2 mayor del 10%
durante la prueba; distancia recorrida inferior a 325m; Consumo
de O2<10,4 ml/kg/min y TA sistólica<120 mmHg durante la
prueba) decidimos analizarlos mediante la prueba de Chi-
cuadrado o el test exacto de Fisher según fueran los datos. Entre
los pacientes fallecidos se observó una mayor frecuencia de
desaturaciones>10% en el primer test de los 6 minutos (p 0,032),
no así en el segundo test de la marcha (p 1).

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Figura 2: Fármacos específicos de hipertensión pulmonar en nuestra
serie
Respecto a la relación de la clase funcional NYHA con los
parámetros medidos en el test de la marcha, encontramos que la
mejora de clase funcional de la primera a la segunda visita se
asocia de forma significativa a una distancia caminada mayor en el
segundo test (p 0,002). Asimismo los pacientes en clase funcional
avanzada (III o IV) caminaron una distancia significativamente
menor tanto en el primer como el segundo test de la marcha (p
0,006 y p 0.028). La saturación de O2 mínima fue
significativamente menor en los pacientes con NYHA III o IV en el
primer test (p 0,001).
saturación O2 mínima en primer test 6 minutos
En cuanto a los tratamientos en relación con la distancia caminada
en el test de la marcha de los 6 minutos, observamos que los
pacientes en tratamiento con O2 domiciliario en alguna ocasión
caminan con más frecuencia distancias inferiores a 325m en el
primer test (p0,014). No era significativo este dato en el segundo
test ya que de los 5 pacientes que caminaron <325m en el 2º test
de la marcha sólo 2 había llevado O2 alguna vez (p 0,228).
Asimismo en los pacientes en los que se inicio tratamiento con
sildenafilo tras la primera visita se observó una mejora en los
metros caminados del primer al segundo test de la marcha (p
0,023). No fue significativo el inicio de otros tratamientos.
Se realizó estudio de correlación entre la presión sistólica de la
arteria pulmonar (PASP) medida por ecocardiografía y estudio
hemodinámico (tabla 3) y datos obtenidos en los test de los 6
minutos (metros totales recorridos, frecuencia cardiaca máxima,
saturación de O2 mínima y consumo máximo de O2). Se obtuvo
una correlación inversa entre la presión sistólica de la arteria
pulmonar (PASP) medida por ecocardiografía y la saturación de
O2 mínima obtenida durante el primer test de los 6 minutos (-
0,368 (p=0,029)(figura 3).
También se halló una correlación positiva entre los metros totales
caminados en el primer test de los 6 minutos y la saturación de O2
mínima obtenida durante ese test: 0,439 (p=0,006) (figura 4 ).
Discusión
Una revisión de la literatura muestra que la velocidad normal de
caminar es de 83 m/min (10). Asimismo se han propuesto
ecuaciones de regresión según sexo para predecir los metros
caminados en adultos sanos (11).
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Según ese estudio realizado en 173 mujeres 117 varones
y sanos entre 40 y 80 años de edad, la distancia media
recorrida fue de 576m para los hombres y 494m para las
mujeres, con una variación de 42% y 38% en el test de 6
minutos respectivamente.
Se deben considerar factores que generan variabilidad
del test: 1) Reducen la distancia recorrida: Edad
avanzada, sexo femenino, obesidad, baja talla,
enfermedad pulmonar, cardiovascular y
musculoesquelética, deterioro cognitivo, pasillo corto. 2)
Incrementan la distancia recorrida: Talla alta, sexo
masculino, alta motivación, experiencia previa en el test,
pasillo largo y suplementación de oxígeno en pacientes con
hipoxemia inducida por el ejercicio (11).
En nuestro estudio la distancia media caminada fue de
386,6+128,1 en el primer test y de 418,6+103,1 en el segundo test
de la marcha. Ambos valores por debajo de lo considerado normal,
pero más elevados que lo expresado en otros estudios (12-14)
tabla 3. Esto posiblemente se deba al mayor porcentaje de
pacientes en clase funcional avanzada (III y IV) que presentan
dichos estudios, ya que estas clases demuestran de forma
significativa un número de metros recorridos inferior que clases
funcionales I y II tanto en nuestro estudio como en otros como el
Registro Francés(12).
100
90
80
70
60
20 40 60 80 100 120 140
presión sistólica arteria pulmonar (mmHg)
Figura 3: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlación inversa
entre la PSAP por ecocardiografía y la saturación O2 mínima en el primer
test de los 6 minutos.
Aunque dos largas series prospectivas han confirmado la
importancia de la clase funcional NYHA como variable pronóstica
(15,16), la mayoría de los estudios publicados, se refieren a ella en
el momento del diagnóstico de la HTP, siendo con frecuencia
pacientes con etiología idiopática o familiar y menos
frecuentemente con otras causas. Los porcentajes de clase
funcional avanzada son altos en esos pacientes que aún no han
iniciado tratamiento (12,13) (75% en clase III o IV al diagnóstico
en el Registro Francés ó 72,4% en una serie americana).
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En nuestra serie se recogen todas las etiologías de HTP y en
algunos casos los pacientes ya llevaban tratamiento para su
enfermedad, por lo que se modifica la edad media y la clase
funcional.
100
90
80
70
60
0 200 400 600 800
metros totales primer test 6 minutos
Fig 4: Diagrama de nube de puntos mostrando la correlación directa entre
los metros caminados y la Saturación de O2 mínima en ese test.
Aun así, el porcentaje de pacientes en clase funcional avanzada III
o IV en la primera visita resulta elevado (47%). Esto puede estar
relacionado en parte por el elevado número de pacientes con
valvulopatías en grado avanzado unido a los pacientes de nuevo
diagnóstico sin tratamiento. Además del alto porcentaje, algunos
pacientes habían estado ingresados en periodos cercanos a la
primera visita y se trata de una prueba voluntaria lo que podría
explicar en cierto modo que un 34,5% de los pacientes no
realizaran el primer test de la marcha de los 6 minutos.
El hecho de que un 24,1% mejoraran de clase funcional de la
primera a la segunda visita, puede deberse al inicio de
tratamientos específicos para HTP en algunos pacientes, o la
solución o mejora de la causa de la HTP, como podría ser el
recambio valvular, que se realizó en 5 ocasiones durante nuestro
seguimiento o el tratamiento del hipertiroidismo.
Existe un estudio que describe que suplementos de oxígeno
durante el ejercicio en pacientes con EPOC o enfermedad
intersticial, incrementan una media de 83 m (36%) la distancia
caminada el el test de los 6 minutos (17). Asímismo otro estudio
internacional realizado en pacientes EPOC, afirma que la toma de
inhalador con corticoides previo al test de la marcha incrementa
una media de 33m (8%) esa distancia (18).
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Nuestros pacientes realizaron el test de la marcha sin aporte de
O2, ni toma inmediatamente previa de inhaladores, por lo que
desconocemos si hubiera podido influir en la distancia recorrida.
Se observa una correlación directa estadísticamente significativa
entre la distancia caminada y la saturación de oxígeno
mínima obtenida durante la prueba 0,439 (p=0,006), lo que
confirma que a mejor oxigenación se camina más (figura 4).
Varios autores han demostrado el gran valor pronóstico del
test de los 6 minutos en la HTP, aunque se proponen
distintas distancias como marcador de mal pronóstico. En
uno de los primeros estudios controlados de HTP una
distancia <150m fue asociada con muy mal pronóstico (19).
Miyamoto et al demostró que los pacientes que caminaban
<332m presentaban una tasa más baja de supervivencia
que los que caminaban distancias mayores (20). En otro
estudio se estimó una reducción del 18% en el riesgo de
muerte por cada 50m que se camine en pacientes con HTP
idiopática (4) y Sitbon et al reportaban que los pacientes en
clase funcional III o IV de la NYHA que caminaran <250 m
antes del comienzo del tratamiento con epoprostenol o
<380m después de 3 meses con tratamiento con
epoprostenol tienen un peor pronóstico que los que
caminan distancias mayores (21). El hecho de elegir 325m
como punto de corte para nuestro estudio puede ser
igualmente válido y dado que es el presentado en recientes
publicaciones sobre pautas de actuación en esta
enfermedad (5) decidimos usarlo en nuestra serie.
1000
Aunque algunas series publicadas muestran distancias
recorridas diferentes según la etiología de la HTP (12,13),
nosotros no disponemos de una serie de casos tan amplia
como para poder valorar este hecho, y no encontramos que
ninguna etiología se asocie de forma significativa con una
distancia recorrida inferior a 325m.
Los trabajos que han evaluado la utilidad del test de los 6
minutos, han demostrado resultados variables (22-26). Aunque
esta prueba es fácil de ejecutar, la mayoría de los pacientes
aparentemente realizan un trabajo menor (esfuerzo submáximo)
comparado con el cicloergómetro.
En pacientes con EPOC, algunos estudios no han encontraron
diferencias significativas en la ventilación minuto máxima y el
VO2 entre las pruebas de esfuerzo en cicloergómetro y la marcha
de 12 min (23). Hallazgos similares también han sido descritos en
pacientes con insuficiencia cardíaca grave (24-26). Sobre la base
de estos resultados algunos autores sugieren que al menos en
pacientes con enfermedades cardiopulmonares avanzadas la
distancia recorrida durante la prueba de la marcha (usualmente
considerada como índice de capacidad de esfuerzo submáxima),
probablemente refleje la capacidad de esfuerzo máxima.
Respecto a otros parámetros de mal pronóstico, aunque no
hubo hallazgos significativos respecto al consumo de O2 y la
tensión arterial, entre los pacientes fallecidos en el estudio se
observó una mayor frecuencia de desaturaciones>10% en el
primer test de los 6 minutos (p 0,032). No sucedía lo mismo en el
segundo test de la marcha (p 1) (probablemente porque sólo 1 de
los pacientes que falleció durante el estudio llegó a realizar este
segundo test).
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En nuestra serie cifras mayores de PSAP medida por
ecocardiografía se correlacionan con cifras menores de saturación
de O2 mínima. Esto es lógico ya que el intercambio de O2 es peor
con PAP más altas, de ahí el valor pronóstico del test de los 6
minutos. El hecho de no encontrar significación estadística con la
PSAP medida por estudio hemodinámica posiblemente se deba al
menor número de mediciones que se hicieron por este método.
Aunque en nuestro estudio se realizó 2 veces el test de los 6
minutos, este no sirvió en ocasiones para valorar la respuesta a
tratamientos específicos para la HTP, ya que no existía un test
previo al inicio del tratamiento y el paciente ya tomaba la
medicación en nuestra primera visita. De ahí que sólo hemos
podido valorar los casos en los que el tratamiento se inició tras la
primera visita o se disponía de un test de los 6 minutos previo al
inicio del nuevo tratamiento.
Así, se ha objetivado en nuestra muestra, que los pacientes que
iniciaron tratamiento con sildenafilo tras la primera visita
mejoraron la distancia recorrida del primer al segundo test de los
6 minutos (p 0,023). De los 5 tratamientos iniciados 4 de ellos
aumentaron el número de metros recorridos con una media de
131 m (mínimo 35 máximo 280m) y paciente restante falleció
antes de poder realizar el segundo test. Esto concuerda con los
estudios que respaldan el uso del sildenafilo (27,28). Las
distancias descritas en estos estudios varían de 47 a 154 m según
distintas etiologías, edades y dosis empleadas. Es por esto que la
comparación resulta difícil, ya que en nuestro caso las etiologías
de nuestros pacientes eran muy variadas (dos idiopáticas, otra
familiar, uno asociado a fibrosis pulmonar, y otro asociado a
colagenopatía).
Diferentes estudios muestran la mejora de la clase funcional tras
inicio de tratamientos (27-30). No hemos encontrado que el inicio
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de ningún tratamiento específico de HTP se asocie de forma
significativa a una mejora de la clase funcional. Sin embargo se
observa una tendencia a la mejora en el inicio de tratamiento con
sildenafilo (p 0,085). Posiblemente estos datos estén influenciados
por el bajo número de tratamientos específicos registrados, y sean
necesarios estudios y seguimientos más amplios para demostrar
esa tendencia.
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Articulo Original

El valor de la minilaparatomía en la histerectomía total por enfermedades

uterinas benignas: Estudio comparativo con enfoques convencionales de tipo
Pfannestiel y laparoscópico.
Pedro Royo*, Juan Luis Alcázar, Manuel García-Manero, Begoña Olartecoechea, Guillermo López-García.
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Universitaria de Navarra, Universidad de Navarra, España.
*Email: proyo@alumni.unav.es
Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11
Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11

Antecedentes: El objetivo de este estudio es revisar y comparar los resultados obtenidos utilizando los enfoques de tipo Pfannenstiel, paparoscopia
y minilaparotomía para un procedimiento de histerectomía total vinculado a enfermedades uterinas benignas. Métodos: Se realizó un análisis
retrospectivo de datos, realizados en 165 pacientes a las que se les practicó una histerectomía por enfermedades benignas en nuestro centro,
durante el periodo 2004-2006. Resultados: La minilaparotomía fue el procedimiento más rápido con una media de tiempo de 73,4 minutos, rango
(67,85 a 78,94 minutos, p< 0,001). Las estancias en el hospital más cortas fueron para el procedimiento laparoscópico (tiempo medio, 3,24 días,
rango de 2,86 a 3,61 días, p< 0,001). La tasa de complicaciones intraoperatorias y postoperatorias no mostraron diferencias estadísticas en ningu-
no de los tres procedimientos. Conclusiones: El procedimiento de la minilaparotomía se muestra como una opción mínimamente invasiva para una
histerectomía total por enfermedad uterina benigna.

Introducción La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en términos de

Actualmente, los ginecólogos tienen distintas opciones para el trata-
miento quirúrgico de enfermedades uterinas benignas [1]. Para una
operación de histerectomía total, uno de los procedimientos más habi-
tuales de la práctica ginecológica, se ha aceptado de muy buen grado
el procedimiento laparoscópico como mejor alternativa a la laparoto-
mía de tipo Pfannenstiel.
Sin embargo, el procedimiento de la minilaparotomía (incisión abdo-
minal transversal entre el vello púbico de no más de 6 cm. de longitud,
en donde es posible colocar un retractor circular elástico que permite
una mejor exposición de la zona pélvica) es otra opción posible [2-4].
La finalidad de este estudio es comparar los resultados, en términos de
morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparoatomía,
de tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectomía total.
Métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de datos sobre 165 pacientes a las
que se les realizó una histerectomía total sólo por enfermedades benig-
nas (fibroides, adenomiosis, sangrado uterino disfuncional e hiperpla-
sia endometrial) durante el periodo comprendido entre 2004 y 2006. A
Aceptado tras revision externa
morbosidad, obtenidos siguiendo los enfoques de minilaparotomía, de
tipo Pfannenstiel y laparoscopia para una histerectomía total.
1. Datos demográficos: edad, altura y peso, índice de masa corpo-
ral, embarazos anteriores, partos anteriores, y cirugías abdominales
anteriores.
2. Volumen uterino según estimación por ultrasonido, según la fórmu-
la del elipsoide prolato (longitud x altura x ancho x 0,5233, expresado
en cm3) [5]
3. Tipo de patología uterina
4. Hemoglobina en preoperatorio
5. Complicaciones intraoperatorias: lesiones en vejiga, uretra, intesti-
no, y sangrado (con medición distinta de la hemoglobina pre y post
operatorio.
6. Complicaciones en el postoperatorio: infección de lesiones, hema-
toma – serosa o dehiscencia, infección de orina y dolor (medido por
escala análoga visual)
7. Estancia en el hospital y duración del procedimiento.
Tres cirujanos realizaron todas las intervenciones quirúrgicas en el De-
partamento de Obstetricia y Ginecología de la Clínica Universitaria de
Navarra (España) con más de 10 años de experiencia en las tres técnicas
(sólo un cirujano por cada enfoque quirúrgico).

81 pacientes (49,1%) se les practicó el procedimiento de la minilaparo-
tomía, a 46 (27,9%) el procedimiento de laparatomía de tipo Pfannens-
tiel y a 38 (22%), la laparoscopia. La elección del procedimiento fue a
discreción del cirujano en función de su preferencia.
Sin embargo, la minilaparotomía (incisión abdominal transversal entre
el vello púbico de no más de 6 cm. de longitud, en donde es posible
colocar un retractor circular elástico que permite una mejor exposición
de la zona pélvica) es otra opción posible [2-4].
La profilaxis con antibiótico intravenoso que se administró constó de
Cefazolin (2g) o Clindamicina (600 mg/8h) (2500-3500 UI/24h), ocho
horas antes de la cirugía como profilaxis de tromboembolismo. Se in-
trodujo un catéter de Foley dentro de la vejiga y se colocó un manipu-
lador uterino a través del cuello del útero para la movilización del útero.
Después se hizo una pequeña incisión transversal (3 a 6 cm. de longi-
tud) entre la línea del vello púbico. Una incisión de 6 cm. crea una zona
quirúrgica de 28 cm2 [3]. Una vez que se llega a la capacidad pélvica,
se colocó un separador con mecanismo de autofijación (Mobius, Apple
Medical, Marlborough MA), que es un sistema elástico tubular que aísla
de forma atraumática el útero de otros órganos pélvicos (Figura 1).

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FIGURA 2: Histerectomía por minilaparotomía realizada con instrumental quirúrgico con-

vencional (arriba a la izda.). Zona pélvica expuesta durante la operación quirúrgica (arriba a
la derecha y abajo a la izda.). Resultados plásticos tras la cirugía (abajo a la dcha.).

Las variables continuas se compararon utilizando ANOVA con el test

Bonferroni post hoc o los tests Kruskall-Wallis. El test del Chi-cuadrado
se utilizó para comparar las variables categóricas. Todos los análisis de
los datos se llevaron a cabo utilizando una versión 13-0 de SPSS Krus-
kall-Wallis (SPSS, Inc., Chicago IL).

Resultados

Se analizaron 165 histerectomías: 81 (49,1%) fueron con procedimien-

tos minilaparotómicos, 46 (27,9%) fueron con procedimientos de tipo
FIGURA 1: Minilaparotomía e incisión de menos de 6 cm. Se saca un útero grande hacia Pfannenstiel y 38 (23%) fueron procedimientos laparoscópicos.
arriba (arriba a la izda.). Introducción del separador con mecanismo autofijador (arriba a la
dcha.). Introducción del separador con mecanismo autofijador (abajo a la dcha.). Aislamien-
to del útero de otros órganos pélvicos de forma atraumática (abajo a la dcha.). 102 (62%) de las histerectomías se realizaron para tratar la miomatosis
uterina y 63 (38%) se realizaron a resultas de otras enfermedades be-
nignas. No se demostró ninguna asociación estadística entre los enfo-
Los ligamentos uterinos y los pedículos vasculares se ligaron y cortaron
ques quirúrgicos y el tipo de patología uterina (0,578) (Tabla 1).
con LigaSure (Valleylab, Boulder, CO) con ayuda de un segundo asis-
tente que maneja el manipulador uterino (4). El primer asistente pre- Tabla 1. Indicaciones según el procedimiento quirúrgico
sentó la zona pélvica utilizando separadores Sims y Deaver cuando se
necesite. Todas las histerectomías se realizaron de modo extrafascial. Si Minilaparatomía Pfannestiel Laparoscopia Total
Fibroides 56 27 19 102
fuera necesario, una morcelación puede ayudar a la extracción uterina Adenomiosis 4 2 2 8
abdominal (Figura 2). Sangrado disfuncional 18 15 15 48
Hiperplasia endometrial 3 2 2 7
El protocolo de analgesia postoperatorio administrado fue intravenoso TOTAL 81 46 38 165
con Metamizol 2 gr/8 h y Acetaminophen 1 gr/6 h.
Las técnicas laparoscópica y de tipo Pfannenstiel se realizaron con téc-
40 de los 165 (24,2%) de las pacientes ya habían sido tratadas con ci-
nicas estándar mediante el sistema LigaSure vessel-sealing.
rugía abdominal: 21 de 81 (25,9%) de las minilaparatomías, 13 de 46
(28,3%) de las laparotomías tipo Pfannestiel y 6 de 38 (15,8%) de los
procedimientos laparoscópicos. No se demostró ninguna asociación
Análisis estadístico estadística entre los enfoques quirúrgicos y la presencia de cirugías
previas (p 0,366).
Dado que es un estudio retrospectivo, no hicimos un estudio estadísti-
co en función del tamaño de las muestras. Las variables demográficas y los preoperatorios no revelaron una aso-
ciación significativa respecto de los enfoques quirúrgicos (Tabla 2).
Todos los datos se presentaron utilizando un valor medio con una des-
viación estándar y un 95% de intervalos de confianza. Se consideró el La duración media del procedimiento para el enfoque minilaparotómi-
valor p<0,05 como estadísticamente insignificante. co fue considerablemente más corto, (73,4 minutos, SD: 25,1, rango:

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Tabla 2. Datos demográficos de las pacientes según procedimiento quirúrgico

Minilaparatomía Pfannestiel Laparoscopia

Media Rango SD Media Rango SD Media Rango SD
Edad (años) 50 90-40 8 47 78-35 8 48 62-32 6
Altura (cm) 160 172-142 6 162 187-152 6 162 186-150 7
Peso (kg) 64.02 100-47 10.10 64.78 94-35 14.75 64.53 96-40 1.33
Índice de masa corporal (Kg/m2) 25.05 44.44-16.46 4.4 24.84 37.73-14.38 5.70 24.61 37.50-15.03 4.73
Embarazos 1 8-0 2 1 5-0 1 2 5-0 1
Partos 1 6-0 1 1 4-0 1 2 4-0 1
Volumen uterino (cm3) 251.88 1204.79-5.27 235.24 292.38 1708.05-16.18 333.13 173.02 587.14-29.44 132.17
Hemoglobina en preoperatorio (gr/dL) 12.8 15.8-8.4 1.4 12.6 15.5-8.5 1.6 12.4 16.1-8.6 1.6

N.S. para todas las comparaciones

67,8 a 78,9) en comparación con el de tipo Pfannenstiel (101,9 minutos, Discusión

SD: 32,2, rango: 92,4 a 111,5. p<0.001) y laparoscópico (159,3 minutos,
SD: 58,1, rango: 140,2 a 178,5. p <0.001). La histerectomía laparoscó-
pica dio como resultado un menor número de días de hospitalización
(media: 3,2 días, SD: 1,1, rango: 2,9 a 3,6) si se compara con la minilapa-
rotomía (media 3,9 días, SD: 1,0, rango: 3,7 a 4,1. p = 0,023) y con el de
tipo Pfannenstiel (media 5,1 días, SD: 1,5, rango: 4,6 a 5,5. p < 0.001).
El sangrado y complicaciones intraoperatorios fueron similares en los
tres procedimientos analizados (Tabla 3). Las complicaciones postope-
ratorias también fueron similares en los tres procedimientos (Tabla 4).
Tabla 3. Complicaciones en el intraoperatorio según el procedimiento quirúrgico
En el presente estudio encontramos que la histerectomía total por mi-
nilaparoatomía es más rápida que las de tipo Pfannenstiel y la de en-
foque laparoscópico. Estos resultados confirman los datos previos por
Sharma [8] y Hoffman-Lynch [9]. También encontramos que el proce-
dimiento minilaparotómico era más rápido que el laparoscópico y el
procedimiento de tipo Pfannenstiel. Aún así, la estancia en el hospital
más corta fue para el enfoque laparoscópico.
Con relación a las complicaciones intraoperatorias y postoperatorias,
no encontramos ninguna diferencia estadística, así que las tres técnicas
son igualmente seguras, de acuerdo con otros estudios previos [8-10].

Minilaparatomía Pfannestiel Laparoscopia Una cuestión importante es que una zona quirúrgica pequeña supone
Ninguno 80 42 37 un mejor resultado estético [10].
Lesión vesical 0 2 0
Lesión en intestinos 0 0 0
Lesión uretral 0 0 1
Además, el procedimiento minilaparotómico ofrece la posibilidad de
Lesión vascular 0 0 0 que la superficie abdominal quede sin cicatrices (lo que le confiere
Sangrado activo 1 2 0 un mayor valor estético al proceso). Sin embargo, un área quirúrgica
Diferencia principal 2,1 (S.D.1,0) 2,2 (S.D.1,4) 1,8 (S.D.1,2) reducida puede también generar algunas dificultades con respecto al
Hemoglobina (gr/dl) en acceso pélvico (grandes fibroides, presencia de adherencias) o explo-
pre y post operatorio
ración de la cavidad abdominal superior (rutina en el enfoque laparos-
TOTAL 81 46 38 cópico).

N.S. para todas las comparaciones Esta situación hace aconsejable la presencia de un segundo asistente
quirúrgico que utilice un manipulador uterino, al igual que pasaba con
Tabla 4. Complicaciones en el postoperatorio según el procedimiento quirúrgico. el proceso laparoscópico. De hecho, nuestros cirujanos no encontraron
el enfoque minilaparotómico más complicado que los enfoques lapa-
Minilaparatomía Pfannestiel Laparoscopia ratómico y laparoscópico.
Ninguno 76 41 37
Infección de la pared 0 0 0 La técnica minilaparotómica puede considerarse como un “procedimien-
Hematoma - seroma 0 0 1
to atraumático” (8) porque no se utilizan ni separadores abdominales
Dehiscencia de la sutura 2 4 0
Dolor (VAS>7) 0 1 0 fijos ni pneumoperitoneos (10), que son ambos causas potenciales de
Dos o más 2 0 0 dolor postoperatorio (aunque este punto no se midió en este estudio).

TOTAL 81 46 38 Varios estudios han valorado el papel de la técnica minilaparotómica

N.S. para todas las comparaciones
para el procedimiento de la histerectomía, solo o comparándolo con
otros enfoques abdominales o endoscópicos (Tabla 5) [1,3,8,9,11,12].
La mayoría de estos estudios concluyen que la minilaparotomía puede
ser una alternativa a otros enfoques.

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Tabla 5. Resumen de los estudios publicados que valoran el enfoque de la minilaparotomía para una histerectomía total

Hoffman&Lynch9 Panicci1 Sharma8 Fanfani11 Alcaldeh3 Muzii12 Series presentes

Periodo de estudio 1996–1997 1995–2001 1998–2002 1997–2003 2002–2005 2005 2004–2006

Diseño del estudio Retrospectivo Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Restrospectivo Estudio multicentrico Retrospectivo
no- randomizado prospectivo randomizado

Grupos para comparar L, V, LAVH L L - - L, LAVH L, LH

N 26/250 118/148 100/200 67 150 41/82 81/165

Minilaparatomía/Total

Edad Media (años) 54 47 31.9 39.2 45 48 50

(28–84) (38–75) (32–50) (26–52.4) (45.3–47.7) (41–61) (90–40)

Indice de Masa ??? 25 ??? 23.6 24 ??? 25.05

corporal (kg/m2) (18–45) (20.2–26.9) (23.4–24.5) (44.4–16.4)

Tamaño de la Minilap. (cm) 5–6 6–10 <6 4–9 <6 5–9 <6

Separador con mecanismo No Si No Si Si No Si

de separacion

Solo condiciones No Si Si Si Si Si Si
de benignidad

TAH +/- BSO Si Si Si Si No* Si Si

Tempo medio de 84 50 41 84.9 70 58 73.4

Operacion (min) (45–125) (34–88) (30–90) (53.1–116.7) (63.1–70.7) (45–75) (67.8–78.9)

Tiempo medio de alta 3.4 3 4.3 3.11 2.5 3 3.8

(2–8)† (2–5) (3–8) (2.3–3.8) (2.4–2.6) (1–5)† (3.6–4.1)†

Peso medio del utero (gr) 123 285 ??? ??? 131.9 345 251.8‡
(19–275) (148–482)† (113.9–149.8) (180–600)† (1204–5.27)†

Sangrado posoperatorio (gr/dl) 173 < 1.5 240≈ ??? ??? 1.4 2.1
(75–500)≈ (0.2–2.1) (5–0.1)

* 14,6% fue STAH

† Expresado como valor medio..
‡ Expresado como volumen (cm
≈ Expresado en ml

Sin embargo, es difícil comparar el resultado de estos estudios debido
a la heterogeneidad de los diseños de estudio, las distintas condiciones
preoperatorias así como las variables consideradas.
El único ensayo aleatorio multicentros posible realizado hasta ahora
por Muzzi et al concluyeron que LAVH era mejor opción que la minila-
parotomía debido a una estancia más corta y una morbosidad inferior.
dimiento mínimamente invasivo (morbosidad baja, estancia corta en
el hospital, y resultados plásticos buenos) y los beneficios del acceso
abierto (por ejemplo, una curva de aprendizaje más corta que para la
laparoscopia).
Agradecimientos

Agradecemos a Matías Jurado Chacón sus valiosas sugerencias.

Conclusiones

El procedimiento de la minilaparotomía puede considerarse como una

técnica que ahorra tiempo en la totalidad de las histerectomías por pa-
tologías uterinas benignas. Ofrece algunas de las ventajas de un proce-

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Abreviaturas

TAH +/- BSO: Histerectomía abdominal total +/-

salpingoforectomía bilateral
STAH: Histerectomía sub-total abdominal.
L: Laparotomía.
V: Enfoque vaginal
LAVH: Histerectomía vaginal asistida por laparoscopia.
LH: Histerectomía laparoscópica
N.S.: Estadísticamente no significativo

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Articulo Original

Manejo integral de las enfermedades cerebrovasculares en la

Atención Primaria de Salud.

Julio Armas Castro1, Sussette Angell Valdés1, Alexis Monzote López2, Iraimis García Sánchez3, Raysy Ponce Sardiñas3.

1Departamento de Medicina General Integral. Policlínico Universitario “Héroes de Girón”. Universidad de Ciencias Médicas de la Habana. Cuba. Email: julioac@infomed.sld.cu
2Médico de familia. Policlínico Universitario “1ero de Enero”. Cuba.
3Médico de familia. Policlínico Universitario “Rampa”. Cuba.

Resumen: Las Enfermedades Cerebrovasculares incluyen todos los desórdenes en una o varias áreas del cerebro de forma permanente o transitoria
debido a un mecanismo isquémico o hemorrágico que puede afectar varios vasos sanguíneos. Las Enfermedades Cerebrovasculares predominan
en las edades medianas y tardías de la vida. Ellas causan aproximadamente 5.4 millones de muerte al año, así como considerables secuelas neu-
rológicas. En este artículo nos hemos propuesto describir el manejo general de las enfermedades cerebrovasculares en la atención primaria de
salud, incluyendo la terapia prehospitalaria en la fase aguda, la prevención precoz de las discapacidades y los factores de riesgo; y las fases de la
rehabilitación. Si diseñamos mejores estrategias de detección precoz podemos reducir la morbilidad y mortalidad por estas enfermedades en el
primer nivel de atención médica.

Introducción el embolismo cardíaco.10,11 El predominio por sexos es siempre favora-

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) son la patología neuroló-
gica invalidante de mayor prevalencia en la población adulta mayor
de 65 años y la tercera causa de muerte en los países desarrollados. La
cuestión sobre si hay diferencias geográficas o raciales en diferentes
poblaciones y la repercusión de las intervenciones poblacionales sobre
los factores de riesgos en su incidencia obligan a disponer de datos
epidemiológicos comparables que permitan llevar a cabo estrategias
de prevención primaria y secundaria adecuadas.1,2
La incidencia de las ECV, al igual que otras enfermedades, es variable
en diferentes países y entornos y está en relación a factores genéticos,
edad de la población y factores de riesgo asociados. Los estudios entre
poblaciones del Norte y del Sur de Europa revelan importantes diferen-
cias, variando las tasas desde 100 a 270 nuevos casos de ECV por cada
100.000 habitantes. Las tasas medias de la OMS se situan en torno a los
200 casos nuevos por 100.000 habitantes.3,4
La mayor parte de los estudios realizados en nuestro continente co-
rresponden a casuísticas hospitalarias.4,5,6,7 En general los autores de
diferentes países latinoamericanos coinciden en reportar que del nú-
mero total de casos de ECV los subtipos se comportarán de la siguiente
forma: el 17,4% corresponden a hemorragias cerebrales y el 82,6% a
isquemias, distribuidas en: infartos aterotrombóticos 26%, infartos la-
Aceptado tras revision externa
ble a los hombres respecto a las mujeres. Las cifras del cociente varían
de 1,2 a 2,4 veces, dependiendo de las poblaciones valoradas. La edad
es un factor importante, de tal manera que la incidencia se dispara en
la octava y novena décadas de la vida.
En nuestro país, con un nivel primario de atención médica, que debe
dar respuesta al 80% de los problemas de salud, tenemos un arma
esencial para establecer puntos de corte en datos sobre prevalencia
e incidencia. Es el médico de familia el primer eslabón del sistema de
atención a las urgencias y especialmente en el ictus, pues la atención
prehospitalaria es clave para lograr un adecuado diagnóstico y mejorar
el pronóstico definitivo. Este paciente, una vez dado de alta, regresa a
nuestro nivel de atención para recibir los cuidados de rehabilitación y
reinsertarse en la comunidad. Es por ello que si utilizamos los registros
con los que contamos en el consultorio del médico de familia (Análisis
de la situación de Salud, Historias de Salud Familiar, Historias Clínicas
Individuales, entre otros) podremos diseñar estrategias de interven-
ción precoces sobre los factores de riesgo, más individualizadas, más
particulares para cada región o territorio.
Nos hemos propuesto demostrar que utilizando recursos que tenemos
a nuestra disposición en el nivel primario de atención médica podemos
elevar la sensibilidad y especificidad en la identificación temprana de
factores de riesgo para las ECV, así como de la predicción en la apari-

cunares 16%, infartos cardioembólicos 12,4%, isquemia transitoria 9%,
otras causas 3,5%, diagnóstico incierto 12,4%. La incidencia de ataques
isquémicos transitorios (AIT) y de infartos con déficit menor es impor-
tante por la implicación terapéutica.7
Afortunadamente, los estudios de incidencia internacionales han es-
tablecido y demostrado que existe una incidencia anual de 0,80 nue-
vos AIT y de 0,45 nuevos episodios con déficit menor por cada 1000
habitantes.8,9 En los pacientes jóvenes la incidencia de hemorragias es
más alta y entre los pacientes con isquemia existe una gran variedad de
etiologías, siendo importante la patología arterial no aterotrombótica y
ción de complicaciones y posibles crisis paranormativas en el medio
familiar.
Nos proponemos además elaborar una revisión exhaustiva sobre las
características generales de las ECV, con interés particular en su mane-
jo prehospitalario y la función del médico y la enfermera de la familia
en la detección precoz de factores de riesgo, así como en la fase de
rehabilitación.

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Discusión:
Magnitud del problema:
En Cuba no contamos con estudios epidemiológicos ideales sobre el
ictus, solamente tenemos los registros hospitalarios, los registros de
defunción y los análisis de la situación de salud. Podemos estimar que
la incidencia de las ECV en nuestro medio, oscila entre 150-160 casos
nuevos por 100 000 habitantes, de acuerdo con el estudio de Oxford
Shire 12 para países desarrollados, aunque la incidencia ha ido descen-
diendo de manera paulatina en los últimos 20 años. Desafortunada-
mente el método de estimación utilizado no permite conocer la epi-
demiología de los subtipos de ictus, que es una información relevante
para establecer comparaciones, dada las diferentes influencias de los
factores de riesgo en la población general.12
El ictus causa aproximadamente 5.54 millones de muertes alrededor
del mundo cada año y su incidencia se incrementa con la edad. La ex-
pectativa de vida en Cuba alcanza los 76 años, hecho que nos obliga a
enfrentar cada vez con más frecuencia los problemas médicos habitua-
les de los ancianos que se constituyen como grandes síndromes geriá-
tricos: la incontinencia de esfínteres, las caídas, la inmovilidad, la de-
presión, el abuso o el maltrato, la polifarmacia y la demencia, incluidas
además aquellas enfermedades crónicas que aumentan su incidencia
en esta época de la vida, como las ECV.
Nuestra provincia Ciudad de la Habana no escapa a lo que sucede en
nuestro continente, ni siquiera a los eventos demográficos que desde
hace más de 20 años vienen sucediendo en los países desarrollados. Se
considera la provincia más envejecida del país, a lo cual se añade la dis-
minución de los años de vida potencialmente perdidos, la elevación de
la esperanza de vida, la emigración de los jóvenes a partir del período
especial, la mejoría en la calidad de los servicios de salud y el envejeci-
miento satisfactorio, asociado a mejoras concretas en la calidad de vida
del adulto mayor, todo lo cual eleva la prevalencia de las enfermedades
cerebrovasculares y cardiovasculares en la población adulta.
El profesional que mejor aporta una visión global de la situación es el
médico de familia, cuyas acciones deben estar dirigidas a la identifi-
cación de los factores de riesgo para la progresión de la enfermedad
en la población adulta, fortalecimiento del funcionamiento familiar y
aceptación del paciente y las labores encaminadas a evitar y tratar las
consecuencias del estrés en la fase de recuperación de la enfermedad;
además que debe coordinar las acciones multidisciplinarias para la
atención integral al paciente y su familia.
Definiciones:
Las enfermedades cerebrovasculares son consecuencia de una alte-
ración de la circulación cerebral que ocasiona un déficit transitorio o
definitivo del funcionamiento de una o varias partes del encéfalo. Tam-
bién podemos definirlas como todas aquellas alteraciones que afectan
a una parte del cerebro de forma transitoria o permanente por un me-
canismo isquémico o hemorrágico.13
Es una disfunción neurológica aguda de origen vascular, de aparición
relativamente rápida, que causa signos focales o a veces globales de
alteración de la función cerebral que duran más de 24 horas.13
Según el Grupo Español de Estudio de las Enfermedades Vasculares Ce-
rebrales se denomina ictus al trastorno brusco del flujo sanguíneo ce-
rebral que altera de forma transitoria o permanente la función de una
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determinada región del cerebro. El término ictus en español es equiva-
lente a “stroke” en inglés, representando a cada uno o todos los grupos
de enfermedades cerebrovasculares incluyendo al infarto cerebral, he-
morragia cerebral o hemorragia subaracnoidea.14,15
1.3 Clasificación
Las enfermedades cerebrovasculares son muy numerosas; debido a
ello tienen una compleja nomenclatura que depende de los siguien-
tes factores: naturaleza de la lesión, tamaño y morfología de la misma,
forma de instauración y evolución posterior, topografía, mecanismo de
producción y etiología.
Se expone la clasificación de las enfermedades cerebrovasculares y
de un modo especial las isquémicas, según diversos criterios clínicos,
topográficos, patogénicos, diagnósticos y pronósticos partiendo de la
Clasificación del National Institute of Neurological Disorders and Stroke
(NINCDS) que trató de definir sus variadas formas de presentación clíni-
ca, mecanismos etiopatogénicos y diagnósticos.16, 17,18 El objetivo de la
clasificación del NINCDS es determinar los distintos tipos de enferme-
dades cerebrovasculares desde un punto de vista clínico y patológico.
Otras clasificaciones, cada una con parámetros y objetivos diferentes,
son las siguientes:
a) La del Pilot Stroke Data Bank (PSDB)19,20 clasifica los ictus según el
mecanismo de producción en isquémicos y hemorrágicos.
b) Clasificación TOAST (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)21,
que establece los subtipos de ictus isquémico desde un punto de vista
etiológico (aterotrombóticos, cardioembólicos, lacunares, de otra etio-
logía determinada y de etiología indeterminada), y la clasificación de la
Oxford Shire Community Stroke Project (OCSP)22, que divide topográfi-
camente el ictus isquémico en lacunar, localizado en la circulación pos-
terior y en la anterior (ésta a su vez en dos, infartos parciales y totales).
c) La German Classification of Neurological Diseases23 y la clasificación
del Physicians Health Study (PHS)24, analizan categorías etiológicas
de las enfermedades cerebrovasculares, mientras que las ICD-9 y 106
(International Classification of Diseases, 9ª y 10ª revisión) 25 analizan
también categorías topográficas.
1.4 Valoración clínica y sindrómica
La característica clínica más importante de las enfermedades cerebro-
vasculares es su perfil temporal. Una de las manifestaciones más fre-
cuentes de este tipo de enfermedad es la hemiplejía. Esto, al igual que
cualquier otro tipo de déficit neurológico producido por una ECV, tam-
bién puede ser causado por otras patologías, como tumores, abscesos,
enfermedades desmielinizantes, etc. Sin embargo, lo característico de
las enfermedades cerebrovasculares y que va a orientar a ellas el mé-
dico, es la brusquedad del comienzo y la rápida evolución para llegar a
ser máximo el déficit, en segundos, minutos, horas o a lo más unos po-
cos días. De esta evolución característicamente tan aguda es de donde
deriva el nombre “accidente”.18, 22,25
El ictus isquémico en su fase aguda es caracterizado por el inicio abrup-
to de los síntomas de déficit neurológico focal, aunque en algunos pa-
cientes el cuadro clínico se instala de forma progresiva. Los síntomas
comunes que se pueden identificar en el inicio de la enfermedad son:
disfagia, disartria, hemianopsia, debilidad, ataxia, disquinesia, pérdi-
da sensorial, entre otros. Estos síntomas y signos son unilaterales y la
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conciencia es generalmente normal, aunque en ocasiones existe ligera
toma con progresión larvada, excepto en los casos de infarto de circu-
lación posterior.
El proceso diagnóstico del ictus isquémico en la fase prehospitalaria
comprende los siguientes pasos19:
1. Diferenciar entre ictus y otros procesos con clínica neurológica simi-
lar, descartando hipoglucemia, síncope, vértigo periférico, intoxicación
por drogas, crisis epiléptica, crisis hipertensiva, encefalopatía hiperten-
siva, migraña con aura, brote de esclerosis múltiple, hematoma subdu-
ral, parálisis de Bell, hiperventilación, encefalitis focal, tumor o trauma-
tismo craneal, especialmente en los enfermos en estado comatoso.
2. Diferenciar entre ictus hemorrágico e isquémico, basados en la clíni-
ca particular de cada uno de ellos.
3. Valorar la posible existencia de factores sistémicos asociados, com-
plicaciones inmediatas y la gravedad de la lesión cerebral.
La presentación brusca de sintomatología neurológica deficitaria debe
hacer sospechar un ictus. La valoración inicial ha de incluir una adecua-
da historia clínica en la que se haga constar los antecedentes persona-
les, haciendo hincapié en los factores de riesgo vascular (Hipertensión
arterial, diabetes mellitus, dislipemias, tabaquismo), la existencia de
cardiopatía embolígena (fibrilación auricular, miocardiopatia dilatada,
valvulopatía mitral) y los episodios neurológicos previos.26
Es importante hacer constar con la mayor exactitud posible el momen-
to de inicio de la sintomatología, hecho que va a tener trascendencia
terapéutica.
La forma de presentación y los síntomas asociados al déficit neuroló-
gico pueden aportar información acerca de la etiología del mismo 26.
Los ictus aterotrombóticos suelen desarrollarse en horas y durante el
sueño nocturno, lo cual explica que éstos se manifiesten a primera hora
de la mañana. Los infartos cardioembólicos frecuentemente ocurren
durante el día, a veces en relación con la actividad física, se alcanza la
máxima disfunción neurológica en pocos segundos y no es infrecuente
una pérdida de conciencia transitoria o una crisis convulsiva como pri-
mer síntoma. Las ECV hemorrágicas ocurren habitualmente durante la
actividad, el déficit se establece de forma brusca y alcanza su máxima
intensidad en los primeros 30 minutos. Si bien puede aparecer menin-
gismo, suele tardar horas en desarrollarse.
La cefalea y los vómitos son más frecuentes en las ECV hemorrágicas
aunque también pueden aparecer, con incidencia variable, en las ECV
aterotrombóticas, sobre todo en los del territorio vertebrobasilar y los
cardioembólicos. En cualquier caso los síntomas focales deficitarios
orientan a la localización del territorio vascular y topográfico de la le-
sión y la historia clínica debe de ayudar a excluir otros procesos que
cursan con déficits neurológicos tales como trastornos cráneo-encefá-
licos, crisis epilépticas o hipoglucemia.26
El examen físico inicial ha de incluir una valoración de las funciones vi-
tales: función respiratoria, ritmo cardíaco, TA, temperatura, y saturación
de oxígeno ( si es factible). Será precisa una evaluación exacta de las
funciones neurológicas para lo que se realizara una exploración neu-
rológica, que incluirá:
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• Nivel de conciencia, se puede utilizar la escala de Glasgow.
• Orientación en espacio y tiempo.
• Lenguaje: se valorará la compresión, la respuesta a órdenes sencillas
y la expresión.
• Pares craneales: su alteración es frecuente en las lesiones de tronco.
La desviación conjugada de la mirada y a menudo de la cabeza es un
signo localizador. En las lesiones hemisféricas el paciente mira hacia el
lado de la lesión mientras que en las lesiones de tronco la desviación es
hacia el lado hemipléjico, es decir, contrario a la lesión.
• Déficit motor: generalmente uni y contralateral a la lesión cerebral.
Puede ser completa (plejia) o incompleta (paresia). Se caracteriza por
pérdida de fuerza, alteración del tono y signo de Babinski.
• Déficit sensitivo: contralateral en las lesiones hemisféricas y alterno
en las de tronco (afectación facial del lado de la lesión y hemicorporal
contralateral a la lesión)
• Alteraciones cerebelosas: tales como ataxia, incoordinación e hipo-
tonía.
Una vez que se ha establecido la sospecha clínica de ictus y se ha rea-
lizado una valoración inicial es preciso remitir al hospital con la mayor
prontitud posible a todos los pacientes con excepción de los que su-
fran demencia u otros procesos graves en estadios evolucionados con
deterioro funcional importante, donde la valoración ha de ser indivi-
dualizada.
El ictus es una urgencia médica que requiere una intervención diag-
nóstica y terapéutica inmediata. La isquemia tarda varias horas en de-
sarrollarse y este tiempo, denominado ventana terapéutica, supone
una oportunidad para evitar o minimizar el daño cerebral.
Los objetivos generales del diagnóstico en la ECV isquémica son dos:
poder tratar al enfermo precozmente, para evitar o minimizar el daño
cerebral irreversible, y lograr el conocimiento necesario para instaurar
un plan de prevención secundaria que resulte eficaz.
El tiempo es esencial en la fase aguda del ictus isquémico; las medidas
terapéuticas orientadas a la repermeabilización del vaso ocluido (trom-
bólisis) y a incrementar la resistencia del cerebro frente a la isquemia
(neuroprotección) sólo serán eficaces si se aplican durante las primeras
3 (o a lo sumo 6) horas desde el inicio de los síntomas.27
Por ello es necesario acortar lo más posible la duración del proceso
diagnóstico inicial, hasta reducirla a 1 hora como máximo. Por otro
lado, hay que lograr que los pacientes lleguen precozmente al hospital,
educando a la población y a los servicios médicos de emergencia para
que sepan reconocer los síntomas de un ictus. 27,28
1.5 Manejo del paciente en la fase aguda prehospitalaria
El papel del médico de familia es de gran importancia en la asistencia
del enfermo con ECV por varios motivos. Con mucha frecuencia es el
primer facultativo que asiste al paciente con un AIT o un ictus, de lo que
se deduce que su actuación será capital en el devenir del enfermo El re-
conocimiento precoz de los síntomas de enfermedad cerebrovascular
y de sus factores de riesgo por parte de los profesionales de la atención
primaria comporta un tratamiento precoz y, por ende, más efectivo del
AIT o del ictus agudo y de sus recidivas.
El médico de familia tomará con frecuencia contacto con la enferme-
dad cerebrovascular en la fase aguda. El paciente con sospecha de
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enfermedad cerebrovascular aguda será atendido con carácter urgen-
te, teniendo en cuenta en primer lugar la realización de una correcta
anamnesis y un examen físico exhaustivo, y después deberá ser remiti-
do al hospital correspondiente en las mejores condiciones posibles.
Las medidas generales a tomar durante la fase aguda son:
Mantener la vía aérea permeable: En la mayoría de los casos será su-
ficiente con situar al paciente en posición semi-incorporada. (Fowler
45-90º) Si existe disminución del nivel de conciencia o si la ECV afecta
al territorio vertebrobasilar donde la función respiratoria puede estar
comprometida, puede ser necesario realizar una intubación endotra-
queal.
Ante una crisis comicial (aplicable también si hay vómitos) se aconseja
retirar prótesis dentales, colocar al paciente en decúbito lateral y, si es
posible y lo precisa, aspirar secreciones.
Oxigenoterapia: La hipoxemia puede aumentar el área de isquemia
por lo que, si la saturación está por debajo del 92%, debe instaurar-
se oxigenoterapia a bajo flujo. Este es un criterio debatido en la ac-
tualidad, aunque varios autores señalan su impacto terapéutico y
neuroprotector.28,29
Hipertensión arterial (HTA): Es muy frecuente en la fase aguda del ictus.
Puede ser consecuencia del propio estrés del proceso, de la hiperten-
sión intracraneal, del dolor o, incluso, ser la respuesta fisiológica para
mantener la presión de perfusión. En la mayoría de los pacientes la hi-
pertensión no debe ser tratada.28 Un descenso brusco puede deterio-
rar el estado neurológico y aumentar el área de isquemia ya que el flujo
en la zona crítica de penumbra depende pasivamente de la presión
arterial media 28. Por el contrario la hipotensión es excepcional en el
ictus por lo que su presencia nos hace sospechar otras patologías: In-
farto Agudo del miocardio, tromboembolismo pulmonar, hemorragia
digestiva, sepsis, disección de aorta.
En aquellos pacientes con historia previa de HTA se aconsejan cifras de
TA sistólica de 180 mmHg y diastólica de 100-105. En el resto de los pa-
cientes es deseable mantener cifras ligeramente elevadas: TA sistólica
160-180 y diastólica 90-100 mmHg, para el ictus isquémico.28
Cuando las cifras de TA están por encima de 220/120 mmHg en dos de-
terminaciones, separadas 10-15 minutos, debe instaurarse tratamiento
antihipertensivo si se sospecha infarto cerebral 29. Otras indicaciones
para tratar la TA elevada son la coexistencia de insuficiencia cardiaca,
angina de pecho y/o encefalopatía hipertensiva, aún estando por de-
bajo de los límites anteriores. En los ictus hemorrágicos la TA límite es
más baja y se aconseja tratamiento con TA sistólica de 190 mmHg o
mayor.29
Es preferible la vía oral, el fármaco de elección es el Captopril en dosis
no menores de 25mg. Si fuese necesaria la administración por vía en-
dovenosa, es de elección el Labetalol (1-5 mg/min en infusión continua
o bien un bolo de 10-20 mg cada 20 minutos). En aquellos casos en
los que esté contraindicado se puede utilizar Enalapril (1 mg en bolo
seguido de 1-5 mg/ 6horas según respuesta).
No es aconsejable el uso de antagonistas del calcio (Nifedipino oral)
por el descenso brusco de la TA que puede ocasionar y los casos en los
que precipita una enfermedad coronaria.29,30
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Mantener un buen flujo sanguíneo cerebral: Es fundamental para pro-
teger el área penumbra en una ECV. El área penumbra es un territorio
cerebral ubicado alrededor de una zona necrótica y su volumen fre-
cuentemente es mayor al de la necrosis. En esta zona penumbra, las
neuronas están vivas pero funcionalmente inactivas, protegerla per-
mitirá que estas neuronas se reactiven, en caso contrario, pasará a ser
parte del área necrótica. La relación flujo sanguíneo cerebral (FSC) y
presión arterial media (PAM) es de vital importancia. En un paciente
con autorregulación cerebral conservada el FSC no variará con cambios
de PAM entre 50 y 150 mmHg. En cambio, si la autorregulación está al-
terada, como se ve frecuentemente en pacientes con ECV, una baja de
la PAM traerá como consecuencia una caída del FSC, provocando daño
en la zona penumbra, convirtiéndola en zona necrótica.29
Se aconseja no bajar la presión arterial a menos que sobrepase las si-
guientes cifras : 220/120 para infarto y 180/100 para las hemorragias.
El fármaco más aconsejable es Labetalol en infusión contínua, un an-
tagonista alfa y beta de vida media ultracorta, es decir, fácil de titular.
Además no tiene repercusión hidráulica a nivel intracraneano.
Glucosa. La hiperglucemia inicial parece estar relacionada con un peor
pronóstico31, por lo tanto, en pacientes con isquemia cerebral, no se
aconseja la administración de sueros glucosados, salvo en situación de
hipoglucemia. De ser necesario se usará una solución fisiológica isotó-
nica, evitando la sobrecarga de volumen.
Temperatura. La hipertermia parece tener un efecto negativo sobre el
pronóstico del ictus isquémico, aunque en algunas ocasiones es un in-
dicador de infarto cerebral extenso.29-31 Es preciso descartar un proceso
infeccioso concomitante.
Se aconseja iniciar tratamiento con temperatura axilar mayor de 37.5ºC.
Se puede utilizar el Paracetamol (500 mg v.o.) o el Metamizol (Dipiro-
na), ambos se pueden administrar por vía endovenosa si no es posible
la vía oral.
Aunque la clínica y la exploración pueden sugerir un proceso vascular
agudo determinado, mientras no se realice una prueba de neuroima-
gen que permita establecer la naturaleza del proceso no se aconseja
establecer tratamientos específicos, dejándolos para el nivel hospita-
lario.
En los policlínicos deberá establecerse la sospecha clínica y derivar al
paciente al nivel secundario de atención médica con la mayor pronti-
tud y en las mejores condiciones posibles.
El paciente que ha presentado un AIT o un ictus debe ser estudiado
en el medio hospitalario o, en ocasiones, en la consulta especializada.
Tras el alta el paciente debe ser seguido tanto por el médico de fami-
lia como por el especialista, siendo el primero el más frecuentemente
consultado debido a los problemas que la nueva situación del paciente
origina, especialmente en caso de secuelas graves. Se puede hablar de
un antes y un después del ictus, en los que el equipo básico de salud
juega un papel importante.32-34
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CoConclusiones:
El primer contacto entre el médico de familia y el paciente tras el ingre-
so hospitalario debería ser en el propio hospital, o al menos tan pronto
como el paciente regrese a su domicilio. El médico de familia pondrá
en marcha las indicaciones prescritas en el informe de alta hospitalaria
y dispensarizará al paciente teniendo en cuenta la nueva situación clí-
nica. Es importante tener en cuenta que la ECV comienza desde el mo-
mento en que se demuestran lesiones en la vasculatura del SNC, por lo
que los estadíos asintomáticos pudieran pasar inadvertidos.
La misión esencial del equipo básico de salud (EBS) debe estar dirigida
hacia el enfoque de riesgo y la identificación temprana de factores de
riesgo para las enfermedades crónicas no transmisibles, dentro de las
cuales podemos ubicar a las ECV. Debemos despojarnos de la idea que
ante un ictus pocas cosas podemos hacer y tratar de ajustar nuestras
acciones de salud, inicialmente hacia su prevención y una vez sucedido
el evento de injuria vascular, participar activamente en su recupera-
ción, rehabilitación e inserción plena en la sociedad. Es por ello que el
EBS posibilitará las condiciones más favorables para la rehabilitación y,
en su caso, la atención en un hospital de día o mediante un programa
de rehabilitación de base comunitaria, pues en ocasiones será preciso
continuar la asistencia en el propio domicilio del paciente por parte del
médico de familia, el rehabilitador o el especialista en Medicina Física
y Rehabilitación.35
El médico y la enfermera en la atención primaria deberán asesorar a la
familia sobre el manejo del paciente encamado, aspectos concretos de
la rehabilitación, y demás problemas que pueden surgir en los enfer-
mos que han sufrido un ictus, independientemente del grado de auto-
nomía o discapacidad remanente.
Los controles deberían ser al menos mensuales durante el primer tri-
mestre, aunque puede ser preciso un seguimiento más estrecho duran-
te el primer mes, personalizando cada caso. Si existen otros factores de
riesgo vascular el seguimiento posterior debería tener una periodicidad
mensual, que se puede espaciar de no existir éstos. En la entrevista se
tendrán en cuenta: factores de riesgo vascular; déficit residual y capa-
cidad para las actividades de la vida diaria; tensión arterial, pulso y aus-
cultación de troncos supraaórticos; y efectos adversos del tratamiento
farmacológico, entre otros. Se solicitarán las pertinentes pruebas com-
plementarias para controlar los factores de riesgo y los efectos secun-
darios de la medicación. Si el paciente se encuentra bajo tratamiento
anticoagulante, se vigilará el desarrollo de posibles contraindicaciones
y que se le realicen los pertinentes controles hematológicos.
En caso de agravamiento del primer déficit o si apareciesen nuevos
síntomas neurológicos el paciente deberá ser remitido al neurólogo,
lo cual incluye una valoración exhaustiva y revisión de la terapéutica
integral asignada.
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No. 3:2
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Revisión

Cambios en el circadiano del cortisol en

médicos residentes con trastornos de la
afectividad
Miguel Jesús Betancourt Sánchez, Mónica Edith Gálvez López, Clara Lilia Rodríguez Islas, Lidia
Betancourt Hernández
Unidad Médica de Alta Especialidad 189, Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtémoc sin número, colonia Formando Hogar, ciudad y puerto de Veracruz,
Veracruz, México. E-mail: master1@salud.gob.mx

Los trastornos afectivos están íntimamente relacionados con exposición al estrés. Sin embargo,
médicos residentes con exposición baja a estrés desarrollan trastornos de la afectividad. Se
estudiaron médicos residentes con o sin trastornos afectivos cuantificando nivel de estrés y
condición clínica con escalas de Hamilton para ansiedad y depresión. La condición clínica fue
correlacionada con variaciones plasmáticas de cortisol y frecuencia cardiaca en tiempo real durante
un día de guardia y en el descanso habitual contiguo. Médicos residentes con o sin trastornos
afectivos mostraron pérdida del circadiano normal de cortisol. En médicos sintomáticos el cortisol
fue consistentemente mayor y aún durante el lapso de descanso las frecuencias cardiacas se
mantuvieron anormalmente elevadas. Concluimos que el estrés no es causa monogénica absoluta
de los trastornos afectivos en médicos residentes y que las manifestaciones clínicas observadas en
estos médicos no cesan a pesar de la suspensión a la exposición al estrés.

■ Los sentimientos, los deseos, las emociones y las pasiones
son los fenómenos mentales básicos de la afectividad.[1] La
afectividad, vista desde la teoría de Magda Arnold puede
entenderse como la manera en que el sujeto se percibe
afectado por la diversidad de acontecimientos en que discurre
su vida.[2] Así, cuando un sujeto desarrolla trastornos
afectivos estos son interferidos por sus experiencias
individuales.[3] La depresión y la ansiedad son de acuerdo con
la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10) de
la Organización Mundial de la Salud (OMS) los principales
trastornos afectivos, afectando de 3 a 9% de la población
mundial.[4]
Aunque la depresión puede observarse a cualquier
edad, es más frecuente en sujetos entre los 20 y 40 años de
edad. Estudios realizados en población universitaria muestran
que los estudiantes de licenciaturas consideradas difíciles,
entre ellas la de medicina, sufren con frecuencia de
depresión.[5] Recientemente, nosotros mostramos
prevalencias de 39% para síntomas de ansiedad y 40% para
síntomas de depresión en médicos residentes de una Unidad
Médica de Alta Especialidad.[6]
El estrés es el factor exógeno más estudiado como detonante
de los trastornos de la afectividad. Dosis acotadas de estrés
son necesarias para respuestas adecuadas del sujeto ante
experiencias cotidianas amenazantes. Pero la exposición
prolongada a niveles altos de estrés, es la causa más
reconocida de ansiedad y depresión.[7] Sin embargo, nosotros
así como otros autores, identificamos médicos expuestos a
niveles altos de estrés que no desarrollaron trastornos
afectivos y médicos expuestos a niveles bajos de estrés que
mostraron síntomas de ansiedad y/o depresión.[5,6,8] Eric
Kandel y cols., anteriormente propusieron que esta
variabilidad en la expresión de síntomas de los trastornos de la
afectividad se encuentra relacionada con diversos factores
endógenos ligados a la genética y fisiología neuroendocrina.[9]
Entre las respuestas endocrinas al estrés, una de las más
comunes es la elevación en la producción de glucocorticoides.
La secreción de estos compuestos tiene como función preparar
al organismo para la acción. El cortisol es reconocido como la
hormona del estrés en los humanos, actúa inhibiendo la
síntesis de proteínas y proporcionando el sustrato para
diversas funciones del estado de alerta, por lo que su
cuantificación es útil para medir la respuesta fisiológica de los

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organismos ante estímulos estresantes.[10,11] Diversos
estudios clínicos en humanos han establecido las bases de la
relación del estrés con la elevación de las concentraciones
séricas de cortisol.[12,13] Sin embargo, esta relación no ha
sido demostrado en ensayos dinámicos en humanos durante la
exposición cotidiana al estrés en un escenario real.
En este estudio, nosotros mostramos en un escenario real a
residentes en especialización médica con diagnóstico de
trastorno de la afectividad con pérdida del circadiano normal
del cortisol así como frecuencias cardiacas persistentemente
superiores a las basales, en comparación con residentes sin
trastornos de la afectividad.
Material y métodos
Se realizó un estudio prospectivo y comparativo en dos
cohortes de residentes en especialización médica para
determinar la relación entre las variaciones séricas de cortisol
en respuesta a síntomas de ansiedad y depresión. Fueron
excluidos médicos residentes con uso de fármaco para
trastorno psiquiátrico alguno.
Grupos de estudio
Nuestro primer paso fue aplicar las encuestas de Hamilton
para diagnosticar síntomas de ansiedad y depresión en 39 de
90 médicos residentes estudiados (43.5%).[14,15] A partir de
esta clasificación conformamos los grupos de estudio
utilizando un método aleatorio de selección:
Grupo A. Tres médicos residentes hombres y 2 mujeres con
síntomas de trastornos de la afectividad.
Grupo B. Tres médicos residentes hombres y 2 mujeres sin
síntomas de trastornos de la afectividad.
Homologación de variables demográficas
Variables como edad, sexo, estado civil, grado de
especialización y nivel de exposición al estrés fueron
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 4:2 | doi: 10.3823/038
controladas al ser distribuidas de manera
equitativa en ambos grupos a comparar. La
presencia o ausencia de trastornos de la
afectividad, fue la variable diferente y la de
interés central.
Medición de las variables
Demográficas.
Al inicio del estudio en cada médico
residente fue medida la edad en años, el sexo
(hombre o mujer), el estado civil (soltero o
casado), el grado de especialización (1er o
2do grado) y de acuerdo con nuestra
experiencia previa se clasificó el nivel de
exposición al estrés en bajo o alto.[6]
Variables somatométricas como peso (kg),
talla (m) y el cálculo del índice de masa
corporal (%) también fueron medidas al inicio del estudio.
Síntomas de ansiedad y depresión
Para identificar los síntomas de ansiedad y síntomas de
depresión en los médicos residentes y su subsecuente
distribución en las cohortes, se aplicaron las escalas de
Hamilton HARS de 14 ítems y HDRS de 17 ítems.[6,14,15] En
este estudio la decisión diagnóstica para ansiedad fue
considerada con 7 o más puntos de un total de 56 puntos, y
para depresión con 8 o más puntos de un total de 54 puntos.
Cinética de recolección de datos
En cada médico residente los datos fueron obtenidos cada 6 h
durante un periodo que comprende desde el inicio de una
guardia regular (7 am) hasta la noche de un día consecutivo de
descanso regular (19 h). Este diseño proporcionó una cinética
de 7 tomas consecutivas de datos en un lapso de 36 h de
estudio para cada médico residente.
Cortisol plasmático
La determinación de las concentraciones séricas de cortisol se
realizaron a través del sistema automatizado Axsym® system
(Abbott Diagnosis Division, Germany) siguiendo las
recomendaciones del fabricante. Brevemente, 150 μl de suero
obtenido por centrifugación de 3 ml de sangre venosa, fueron
analizados por inmunoensayo de polarización fluorescente
(FPIA). Este sistema ofreció las concentraciones de cortisol en
unidades μg/dl. Los valores normales están determinados por
el circadiano natural de secreción de la hormona.[16]
Electrocardiografía de tiempo real
Para evaluar la respuesta clínica de las variaciones séricas del
cortisol, nosotros realizamos un registro continuo
electrocardiográfico con la grabadora Holter® (Biox
Instruments, Inc. USA). El análisis diagnóstico fue supervisado
por un cardiólogo experto, de esta manera fueron obtenidas
las frecuencias cardiacas (latidos/min) promedio y máximas
relacionadas temporalmente con cada una de las tomas de
cortisol.
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Análisis de datos
En la homologación de variables demográficas entre ambos
grupos, fueron utilizados estadísticos de tendencia central y
dispersión para variables cuantitativas y de proporción de
presencia para variables cualitativas. El análisis de
comparación cuantitativa fue llevado con la prueba t de dos
colas para muestras independientes o ensayos antes – después
y la prueba exacta de Fisher en variables nominales. Los
análisis de probabilidad fueron expresados como riesgos
relativos, cocientes de probabilidad y sus diferencias con la
prueba X2 con corrección de Yates. El comportamiento del
cortisol y las frecuencias cardiacas media y máxima fueron
expresados en gráficos de dispersión y las diferencias fueron
mostradas a una desviación estándar. La hipótesis nula fue
rechazada con un valor alfa menor a 0.05.
Figura 1. Comparación de las variaciones en las concentraciones de cortisol
con las concentraciones promedio del circadiano normal del cortisol. Cada
punto representa la media de las concentraciones plasmáticas de cortisol
(μg/dl) en médicos residentes con trastornos de la afectividad (cuadros
negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los valores
promedios del circadiano normal de cortisol (triángulos grises en línea
punteada) fueron utilizados como control basal. Las diferencias son
expresadas a una desviación estándar. La línea vertical punteada delimita
el final del día de guardia y el inicio de su descanso inmediato.
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Resultados
Homologación de grupos
Diez médicos residentes fueron seleccionados al azar para el
presente estudio, cada grupo fue conformado por 3 hombres y
2 mujeres. En la Tabla I, mostramos que variables como edad,
sexo, peso, talla, índice de masa corporal, estado civil y grado
de especialización, no demostraron diferencia estadística entre
ambos grupos (p > 0.05).
Exposición al estrés
El nivel de exposición al estrés en los médicos residentes fue
calificado en ambos grupos de acuerdo con la carga de trabajo
[6]. La comparación de la exposición al nivel de estrés (Tabla I)
no mostró diferencias significativas entre enfermos y sanos (p
> 0.05). Sin embargo, la calificación en médicos residentes con
ansiedad expuestos a niveles altos de estrés (58 puntos) fue
significativamente mayor (p < 0.001) comparada con los
expuestos a bajo estrés (4 puntos). De igual forma, la
calificación de estrés en médicos residentes con depresión
expuestos a estrés alto (45 puntos) fue mayor que en los
expuestos a nivel bajo (2 puntos). La magnitud de estas
diferencias no fue observada entre los sujetos sanos,
independientemente del nivel de exposición a estrés (Tabla II).
Entre los médicos residentes con trastornos de la afectividad,
los expuestos a niveles de estrés mostraron mayor
probabilidad de mostrar ansiedad (OR = 18.03) y depresión
(OR = 26.80) que los expuestos a nivel bajo de estrés.
Alteración del circadiano del cortisol
Los médicos residentes con trastornos
de la afectividad así como los sanos
mostraron pérdida del circadiano
normal de la secreción del cortisol (Fig.
1). La secreción de la hormona en
médicos residentes sintomáticos fue
significativamente superior a la
observada en los sanos y en
comparación con el circadiano normal (p
< 0.05). La curva de secreción de cortisol
en médicos residentes sin trastornos de
la afectividad no mostró diferencia
estadística con la del circadiano normal
de la hormona (p > 0.05). Para mostrar
el comportamiento de la secreción de
cortisol en relación con la exposición a
estrés, nosotros comparamos las
concentraciones medias de cortisol plasmático durante el
lapso de una guardia habitual contra las concentraciones
medias durante el lapso continuo en un descanso habitual en
médicos residentes con y sin trastornos de la afectividad (Fig.
1). En el grupo con trastornos de la afectividad las
concentraciones medias de cortisol plasmático secretado
durante la guardia fueron significativamente superiores en
comparación con las secretadas durante el descanso contiguo
(p < 0.05). Este comportamiento no fue observado en el grupo
de médicos residentes asintomáticos (p > 0.05).
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Figura 2. Comparación de las variaciones en la frecuencia cardiaca media
con el promedio normal del circadiano para la edad entre 25 a 40 años.
Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas promedio
(Latidos/min) en médicos residentes con trastornos de la afectividad
(diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros grises). Los
valores promedios del circadiano normal de la frecuencia cardiaca para el
grupo de edad entre 25 y 40 años (triángulos grises en línea punteada)
fueron utilizados como control basal. Las diferencias son expresadas a una
desviación estándar. La línea vertical punteada delimita el final del día de
guardia y el inicio de su descanso inmediato.
Alteración de la frecuencia cardiaca
Las curvas de frecuencias cardiacas medias en médicos
residentes con trastornos de la afectividad y en el grupo de
asintomáticos mostraron pérdida del circadiano normal
cuando fueron comparadas con las frecuencias cardiacas
medias esperadas para el grupo de edad (Fig. 2). Sin embargo,
los latidos/min promedio obtenidos en ambos grupos no
fueron significativamente diferentes cuando fueron
comparados con los latidos/min promedio esperados para el
grupo de edad (p > 0.05). Este comportamiento fue diferente
con respecto a los latidos/min máximos (Fig. 3). Los
promedios de latidos/min máximos en el grupo con trastornos
de la afectividad fueron muy superiores en comparación con
los latidos/min máximos esperados para la edad (p < 0.05)
durante todo el estudio. Mientras que los promedios de
latidos/min máximos en el grupo sin trastornos de la
afectividad fueron inferiores en comparación con los
latidos/min máximos esperados para la edad (p < 0.05). En
ambos grupos, los latidos/min promedio y máximos se
mantuvieron inalterados y sin diferencias significativas (p >
0.05) durante la transición de guardia a descanso contiguo.
Discusión
Los trastornos de la afectividad son aquellos en los que el
síntoma predominante es una alteración del estado de ánimo.
El más típico, la depresión, se caracteriza por la tristeza, el
sentimiento de culpa, la desesperanza y la sensación de
inutilidad personal. La prevalencia de estos desordenes
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psíquicos aunque reconocida mundialmente
ente 4.1 a 6.7 % en la población
general[17],varía importantemente entre
países en relación con la estructura
psicosocial. Países como los Estado Unidos
de América, Colombia, Holanda y Ucrania
poseen los estimados de prevalencia más
altos para cualquier tipo de desorden de la
afectividad (promedio 26.5%), mientras que
países como Nigeria, Shanghái e Italia
consistentemente muestran las prevalencias
más bajas (promedio 4.2%)[18]. Nosotros
mostramos una prevalencia de 43.5%, solo
comparable con lo reportado en Israel por
Levinson y cols., en 2007, donde en 1 de cada
2 Israelíes fue posible demostrar algún tipo
de desorden afectivo.[19] Este resultado está
íntimamente ligado a las situaciones que
habitualmente en la vida desencadenan
estrés y que con frecuencia están presentes
en el entorno laboral.
Usando el azar, seleccionamos para este estudio,
independientemente del nivel de exposición al estrés a 5
médicos residentes con trastornos de la afectividad y 5 más
asintomáticos a partir de un marco de referencia reportado
por nosotros en el 2008.[6] Cuando calificamos el nivel de
exposición de estrés encontramos que 1 médico residente
enfermo estuvo expuesto a un nivel bajo de estrés y 2 sujetos
del grupo de los sanos estuvieron expuestos a nivel de estrés
alto (Tabla I). Este fenómeno es consistente con lo reportado
por Blackmore y cols., en el 2007 donde con probabilidad el
estrés relacionado al trabajo favorece trastornos de la
afectividad (OR = 2.38), pero otros pacientes expuestos a
mismos niveles y características de estrés no desarrollan
afección alguna.[20] De igual forma, esta variabilidad
concuerda con la hipótesis del efecto modulador de factores
neuroendocrinos sobre la génesis de los trastornos de la
afectividad en pacientes expuestos a niveles variables de
estrés.[6,21]
En el desarrollo de los desordenes de la afectividad se
han demostrado alteraciones funcionales del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenales y en diversos sistemas autonómicos
fuertemente relacionados con elevación de secreción de
cortisol. Así, el cortisol es considerada la hormona secretada
mayormente relacionada con el estrés en humanos.[16] De
igual forma que lo reportado por Kameda y cols.,[16,17]
nosotros demostramos elevación en la secreción de cortisol en
médicos residentes con trastornos de la afectividad (Fig. 1).
Aún más, nuestros resultados como producto de investigación
en humanos en un escenario real en tiempo y espacio fortalece
la relación causa – efecto. Sin embargo, nosotros observamos a
médicos residentes asintomáticos que también mostraron
pérdida del circadiano normal del cortisol y en 3 de ellos el
nivel de exposición al estrés fue calificado como bajo (Tabla I).
Para explicar este fenómeno, nosotros consideramos la
participación de otros mediadores, además del cortisol, en la
intrincada biogénesis del trastorno afectivo.
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Figura 3. Comparación de las variaciones en la frecuencia cardiaca máxima
con el promedio normal máximo del circadiano para la edad entre 25 a 40
años. Cada punto representa la media de las frecuencias cardiacas
máximas (Latidos/min) en médicos residentes con trastornos de la
afectividad (diamantes negros) y sin trastornos de la afectividad (cuadros
grises). Los valores promedios del circadiano normal de la frecuencia
cardiaca máxima para el grupo de edad entre 25 y 40 años (triángulos
grises en línea punteada) fueron utilizados como control basal. Las
diferencias son expresadas a una desviación estándar. La línea vertical
punteada delimita el final del día de guardia y el inicio de su descanso
inmediato.
De acuerdo con la “hipótesis de las monoaminas en la
depresión” expuesta por Harvey y cols., en 2003[22] y con
diversos estudios preclínicos que han mostrado las
interacciones entre el estrés, el cortisol y liberación de aminas
biógenas como la dopamina en el sistema nervioso periférico y
neuronas mesolímbicas dopaminérgicas como mecanismos
patofisiológicos de trastornos de la afectividad.[23] Nosotros
analizamos el comportamiento de la frecuencia cardiaca en
médicos residentes como un signo clínico en tiempo real
relacionado con la liberación de aminas biógenas. Aquí,
mostramos mediciones de frecuencias cardiacas que
consistentemente fueron anormales en comparación con las
esperadas para el grupo de edad (Fig. 2 y 3). Este hallazgo
concuerda con un estudio realizado en 11 jóvenes de entre 22
y 29 años de edad (5 hombres y 6 mujeres), en quienes fue
inducido estrés durante la aplicación de pruebas.[24] Pero
sobre todo, lo que más llamó la atención en nuestros
resultados fue que las alteraciones en las frecuencias cardiacas
no revirtieron cuando los pacientes ya en el lapso de descanso
dejaron de estar expuestos al estrés laboral.
A esto, nosotros creemos en cuando menos dos
hipótesis, a) El efecto bio-fisiológico inducido por las
sustancias liberadas por estrés debe durar hasta que estas
sean metabolizadas en el sistema nervioso central y periférico.
Para ello proponemos estudiar el comportamiento de estas
variables en médicos residentes durante un periodo más largo
de supresión a la exposición específica del estrés laboral
(vacaciones) y b) En concordancia con el modelo etiológico
integrado propuesto por Nemeroff, quien sugirió en 1999 que
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ARCHIVOS DE MEDICINA | 2009 | Vol. 5 | No. 4:2 | doi: 10.3823/038
los trastornos psiquiátricos podrían seguir un
modo poligénico de herencia de la vulnerabilidad
y/o involucrar influencias ambientales mayores,
nosotros creemos que el estrés no es causa
monogénica que explique el desarrollo de los
trastornos de la afectividad en médicos
residentes.[21] Para ello, nosotros proponemos
el análisis de personalidad como prerrequisito
en el ingreso de médicos que pretenden
especializarse en áreas médicas con exposición a
estrés característicamente alto y el seguimiento
de la cohorte. ■
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doi: 10.3823/037

Articulo Original

Depresión en mujeres con perimenopausia de una comunidad rural de

Huimanguillo, Tabasco, México.
Marco Antonio Zavala-González*, Juana Bautista-Torres**, Elsy del Carmen Quevedo-Tejero**
*Sociedad Mexicana de Salud Pública, A.C. **División Académica de Ciencias de la Salud, Universidad Juárez Autónoma de Tabasco. Tabasco, México. e-mail: zgma_51083@yahoo.com.mx

Estudio transversal, para determinar prevalencia de depresión y factores asociados, en mujeres rurales con perimenopausia de Huimanguillo,
Tabasco, México. Se estudiaron 40 mujeres de 40-59 años de edad, encuestadas previo consentimiento informado, aplicándoseles Apgar Familiar
y Test de Depresión de Zung, recopilándose información sociodemográfica y ginecobstétrica. Se estimaron estadísticas descriptivas y razón de
posibilidades (OR) con 95% confianza (p≤0,05). La media de edad fue 47,7±5,6 años. La prevalencia de depresión fue 55%. Se encontró asociación
significativa con escolaridad: baja OR 13,36 (IC95 1,45-122,88), media-alta OR 0,07 (IC95 0,01-0,69). La prevalencia de depresión fue mayor a la
reportada por otros autores; no encontrándose diferencia en su frecuencia entre premenopausia y posmenopausia, contrario a otros reportes. La
edad concordó con la literatura consultada. La escolaridad es determinante.

Introducción
La Depresión (Clave CIE-10 F32), se define como episodios leves, mo-
derados o graves, de decaimiento del ánimo, con reducción de energía
y disminución de la capacidad de sentir placer, el interés y la concen-
tración, con frecuente cansancio, incluso con esfuerzos mínimos. Habi-
tualmente el sueño se perturba, disminuye el apetito, decae la autoes-
tima y la confianza en sí mismo, y a menudo aparecen ideas de culpa o
de ser inútil, incluso en las formas leves.[1,2] Los problemas depresivos
más comunes son: Depresión Mayor, Distimia y Desorden Bipolar.[3] Es
el padecimiento psiquiátrico más frecuente que el médico de atención
primaria enfrenta.[4,5] Sin embargo, cerca del 50% de los médicos no
muestra buena disposición para la atención de quienes la padecen, por
lo que es subdiagnosticada.[6-9]
En España, afecta aproximadamente 9,6% de los adultos.[10] En Esta-
dos Unidos de América, se estima que cada año, el 10% de la población
adulta la padece; la población más afectada es la de 18-44 años, de este
grupo, las mujeres jóvenes presentan dos veces más episodios que los
hombres.[11] En México, tiene su máxima incidencia en mujeres de 35-
45 años. La prevalencia en población general es 6-12% a lo largo de la
vida, en varones 6%, y 10% en mujeres. En poblaciones de alto riesgo,
como adultos mayores, la prevalencia es más alta, afecta hasta el 37,2%.
[12] En los Estados de la República Mexicana, las tasas más elevadas
de suicidio X 100.000 habitantes, se han registrado en: Querétaro 23,5,
Oaxaca 12,7, Aguascalientes 12,1, Sonora 11,8, Morelos 11,1, Campe-
che 9,0, Durango 8,8, Tabasco 8,7, Colima 8,6, y San Luís Potosí 8,5.[13]
El hecho de que la Depresión sea más frecuente en mujeres “maduras”,
ha sido ampliamente estudiado. La hipótesis más aceptada, explica que
Aceptado tras revision externa
dios llevados a cabo en países de habla hispana; sólo se encontró uno
procedente de España y otro de México. El estudio español, reporta
que 42% de las mujeres con perimenopausia presentan Depresión.[19]
Mientras que el estudio mexicano reportó una prevalencia de Depre-
sión de 57,2% en mujeres de 40-59 años de edad.[20] Esta carencia de
estudios en español, evidencia desconocimiento.
En México, la Secretaría de Desarrollo Social (SEDESOL) implementó en
1997 el “Programa Oportunidades”, dirigido a familias rurales y urba-
nas en situación de pobreza (alimentaria, de capacidades o patrimo-
nial), que padecen mayor deserción escolar, mayores enfermedades
y desnutrición, y menores posibilidades de encontrar empleos más
productivos y mejor remunerados. Su finalidad, es alcanzar igualdad
de oportunidades. Está constituido por los siguientes apoyos a los be-
neficiarios: recursos monetarios bimestrales, becas educativas hasta el
último grado de educación media superior, apoyo económico diferido
para los jóvenes que concluyen la educación media superior antes de
cumplir 22 años de edad, apoyo monetario para adquirir útiles escola-
res al inicio de cada ciclo escolar, paquete básico garantizado de salud
y talleres comunitarios de capacitación para el auto-cuidado de la mis-
ma, complementos alimenticios para niños con desnutrición y mujeres
embarazadas o en período de lactancia, apoyo económico para adul-
tos mayores de 70 años, apoyo para compensar gastos realizados en el
consumo de energía, y apoyo bimestral para gastos alimentarios. Ac-
tualmente existen 5 millones de familias beneficiarias.[21] Para que las
familias beneficiarias reciban los apoyos señalados, es necesario que
sus integrantes asistan mensualmente a los Centros de Salud Comuni-
taria (CSC) para que reciban atención médica preventiva y capacitación
para el auto-cuidado. La falta de uno de los integrantes a cualquiera de

se debe a la disminución de los estrógenos, asociado con la perimeno- estas actividades, constituye una falta familiar y los priva temporalmen-
pausia, que ejerce efecto en el eje hipotálamo-hipófisis, modificando te de los beneficios del programa, mientras que la reincidencia causa
algunas áreas de la conducta.[14] baja definitiva.

Diversos autores, han investigado la prevalencia de Depresión en mu-
jeres con perimenopausia, hallando tasas desde 14,9% hasta 30%, pre-
sentándose habitualmente en una edad media de 49,5 años, variando
su frecuencia de presentación en función del período premenstrual, ci-
clos menstruales regulares, posmenopausia, y trastornos relacionados
con disfunción endotelial.[15-18] Estos hallazgos, han sido obtenidos
en poblaciones de Estados Unidos de América. Son escasos los estu-
Durante la implementación del “Programa Oportunidades” en el CSC
“Río Seco y Montaña 1ª Sección”, ubicado en Huimanguillo, Tabasco,
México, al cual están afiliadas la mayoría de las familias, de ésta y otras
comunidades adyacentes, se observó que las mujeres suelen acudir so-
las a las consultas médicas y preventivas, causándoles aflicción. Asimis-
mo, se apreció que las portadoras de Diabetes Mellitus e Hipertensión
Arterial, no logran mantenerse en control pese a que refieren cumplir

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el tratamiento farmacológico y no-farmacológico. También se observó
en este grupo, frecuentes consultas por crisis conversivas, desencade-
nadas por desencuentros familiares. Este contexto, llevó a centrar la
atención en el grupo, observándose que el fenómeno descrito se pre-
sentaba con mayor frecuencia en mujeres de 40-59 años de edad. Esta
observación, llevó a formular una pregunta, ¿qué característica posee
este grupo, que lo lleva a presentar frecuentemente los sucesos descri-
tos?, la respuesta que explicaba razonablemente el fenómeno, fue una:
“Depresión”. Así pues, se decidió realizar este estudio con el objetivo de
determinar la prevalencia de Depresión y los factores asociados a ésta,
en mujeres con perimenopausia, residentes en la Ranchería Río Seco y
Montaña 1ª Sección, de Huimanguillo, Tabasco, México.
Material y métodos
Se realizó una investigación transversal en la que se estudió una mues-
tra universal de 40 mujeres de 40 a 59 años de edad, residentes en la
Ranchería Río Seco y Montaña 1ª Sección, Huimanguillo, Tabasco, Méxi-
co, sin disfunciones cognitivas ni discapacidades físicas, que aceptaron
participar, y autorizaron su participación mediante firma de consenti-
miento informado.
Se incluyeron las variables: edad, estado civil, ocupación, escolaridad,
ingresos económicos mensuales, número de hijos, embarazos, partos,
cesáreas, abortos, óbitos, e hijos muertos, histerectomía, climaterio,
premenopausia (mujer de 40-59 años de edad que menstrúa, aún en
períodos irregulares), posmenopausia (mujer de 40-59 años de edad,
que ha dejado de menstruar por un año o más, ya sea de forma natural
o como consecuencia de una histerectomía, salpingotomía y/u oofe-
rectomía) – al intervalo entre pre- y posmenopausia en el citado rango
de edad, se le denomina perimenopausia (antes y después de la última
menstruación) –, y terapia hormonal de reemplazo.
Para la recolección de la información, se seleccionaron dos instrumen-
tos validados, el “Apgar Familiar” y la “Escala Autoaplicada de Depresión
de Zung”, para determinar la percepción de la funcionalidad familiar
y Depresión, respectivamente, ambos instrumentos autoaplicados. El
punto de corte para el primero fue una puntuación igual o menor a 6
(para considerar la percepción del funcionamiento familiar como dis-
funcional), y para el segundo se consideró con Depresión una puntua-
ción mayor a 50.
El “Apgar Familiar” evalúa el funcionamiento sistémico de la familia, en
función de la percepción del individuo sobre si ésta puede conside-
rarse un recurso o si por el contrario influye negativamente sobre su
persona. Está integrado por cinco componentes de la función familiar:
adaptabilidad, cooperación, desarrollo, afectividad y capacidad reso-
lutiva. La validación de este instrumento, ha reportado una fiabilidad
de hasta 80% (_=0,8).[22-26] La “Escala Autoaplicada de Depresión
de Zung”, es una escala de cuantificación de síntomas de base empí-
rica, derivada en cierto modo de la escala de Depresión de Hamilton.
Es una escala autoaplicada formada por 20 frases relacionadas con la
depresión, formuladas la mitad en términos positivos y la otra mitad
en términos negativos. Tienen gran peso los síntomas somáticos y los
cognitivos, con 8 ítems para cada grupo, completándose la escala con
dos ítems referentes al estado de ánimo y otros dos a síntomas psico-
motores. El paciente cuantifica no la intensidad sino solamente la fre-
cuencia de los síntomas. Los índices de fiabilidad son buenos (índices
de 0,70-0,80 en la fiabilidad dos mitades, e índice _ de Cronbach entre
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0,79 y 0,92).[27,28] Los índices de correlación con otras escalas (escala
de Depresión de Hamilton, inventario de Depresión de Beck) y con el
juicio clínico global oscilan entre 0,50 y 0,80.[29-30] No se considera
una escala adecuada para detección de casos en población geriátrica,
en la que la escala de Yessavage ofrece mejores índices psicométricos.
[31-33] Si bien esta escala no fue diseñada para cribaje, si muestra unos
aceptables índices de sensibilidad (85%) y especificidad (75%) cuando
se aplica para detección de casos en población clínica o en población
general,[34] y ha sido ampliamente utilizada con esta finalidad.
Adicionalmente, se formularon 15 preguntas para obtener datos socio-
demográficos y ginecobstétricos, para definir el perfil del grupo estu-
diado y obtener datos que permitieran identificar factores asociados a
Depresión.
Los datos fueron recopilados por los investigadores, quienes coordinaron
reuniones con los sujetos de estudio en la Casa Ejidal de la comunidad y
realizaron visitas domiciliarias durante Octubre/2007-Abril/2008. El estu-
dio fue aprobado por el Comité de Investigación correspondiente.
La información recopilada fue analizada mediante medidas de dis-
persión, de preferencia y de tendencia central, además de razón de
posibilidades (OR) con 95% de confianza (p≤0,05), estimadas con el
software Epi-Info‚ versión 3.3.2 (freeware distribuido por el Center of
Disease Control and Prevention [CDC] de E.U.A.). Para la estimación de
las razones de posibilidades, se consideró como grupo de “casos” a los
sujetos con Depresión, mientras que los grupos de “expuestos” fueron
definidos en función de la presencia o ausencia de variables sociode-
mográficas y ginecobstétricas, referidas como factores de riesgo para
Depresión por los autores consultados,[14-20,35-37] para este y otros
grupos etarios, con la finalidad de comprobar o descartar la presencia
de tales asociaciones en la población objeto de estudio en esta serie.
Resultados y Discusión
La edad media de la población fue de 47,7±5,6 años, con una mínima
de 40, máxima de 59, mediana de 47, y moda de 42 años.
En cuanto al perfil sociodemográfico, predominaron las mujeres ca-
sadas (55%), dedicadas a “labores del hogar” (92,5%), con escolaridad
primaria o menor (80%), ingreso promedio mensual menor a $2.000,00
(pesos mexicanos). El resto de características sociodemográficas de la
población se muestran en la Tabla I.
Con respecto al perfil ginecobstétrico, la media de embarazos fue de
4,7±2,9, con un mínimo de 0 y un máximo de 10, los cuales se resol-
vieron por vía vaginal, a excepción de un aborto y dos óbitos. El 25%
manifestó tener hijos fallecidos (sin especificar la edad a la que ocurrió
el deceso o el tiempo transcurrido desde el fallecimiento). Los ante-
cedentes ginecobstétricos de mayor relevancia: histerectomía, meno-
pausia y terapia hormonal de reemplazo, se presentaron en 7,5%, 45%
y 42,5%, respectivamente.
El 52,5% percibió funcionalidad en su núcleo familiar, 30% disfunción
moderada, y 17,5% disfunción severa; en suma, la prevalencia de dis-
función familiar fue de 47,5%.
La prevalencia de Depresión fue de 55%, equivalente a 22 casos, de los
que 42,8% fueron leves, 33,3% moderados, y 23,9% severos. Esta tasa
es mayor a la reportada por otros autores extranjeros, como Bromber-
ger y cols., que informaron una prevalencia de 14,9-18,4% de síntomas
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1,45-122,88), “secundaria o mayor” – factor protector – OR 0,07 (IC95

Tabla I. Características sociodemográficas de la población. 0,01-0,69); el resto de las variables no presentaron asociación estadísti-
camente significativa (Tabla II). Al no encontrar evidencia en esta serie
Característica Frecuencia Porcentaje para afirmar o negar que la posmenopausia es un factor de riesgo para
Depresión, los resultados obtenidos son contrarios a los reportados
Estado civil Casada 22 55 por Wagner y cols.[17], quienes hallaron asociación estadísticamen-
te significativa entre estos dos fenómenos; diferencia que puede ser
Divorciada 1 2,5 atribuida a un error de sistematización del citado autor, quien estudió
Soltera 3 7,5 solamente a mujeres en la posmenopausia, excluyendo de este modo
Viuda 7 17,5 a aquellas en la premenopausia y climaterio, lo que imposibilita saber
Unión Libre 7 17,5 si el fenómeno, en este caso, Depresión, se presenta con igual, menor
o mayor intensidad, en comparación con el grupo de posmenopausia.
Asimismo, este autor, informó asociación estadísticamente significa-
Ocupación Campesina 2 5 tiva en este mismo grupo, entre trastornos endoteliales y Depresión,
Comerciante 1 2,5 tal asociación, no fue buscada en esta serie. En el aspecto contrario,
Labores del hogar 37 92,5 Lara-Tapia y cols.,[35] reportaron asociación estadísticamente signifi-
cativa entre climaterio (premenopausia) y Depresión, la cual aumentó
Analfabeta ante la administración de tratamiento hormonal, ambas asociaciones
Escolaridad 5 12,5
no fueron halladas en esta investigación, al no encontrar evidencia en
Primaria 27 67,5 ésta para afirmar o negar dichas asociaciones. En otro orden de ideas,
Secundaria 7 17,5 en este estudio, no se hicieron indagaciones sobre la influencia de los
Preparatoria 1 2,5 ciclos menstruales regulares sobre la prevalencia de Depresión, aludida
por Freeman y cols.,[18] por lo que se puede afirmar o negar que tal
asociación exista.
Ingresos $500 a $1,000 8 20
económicos $1,001 a $1500 13 32,5
Tabla II. Fuerza de asociación para Depresión con
(pesos mexicanos) $1,501 a $2,000 13 32,5 variables sociodemográficas y ginecobstétricas.
$2,000 a $2,500 3 7,5
$2,501 a $3,000 3 7,5 Factor OR IC95 p

Estado civil unido (casadas, en unión libre) 2,86 0,68 12,08 >0,05
depresivos en este grupo etario (en E.U.A)[15]; Richards y cols., que
Estado civil no unido 0,35 0,08 1,47 >0,05
refirieron 26% (en E.U.A.)[16]; y Barreiro y cols., que comunicaron 42%
Ocupación "labores del hogar" 0,59 0,05 7,07 >0,05
(en España)[19]. Tal diferencia, puede ser atribuida a las divergencias
Ocupación distinta a "labores del hogar" 1,70 0,14 20,42 >0,05
sociodemográficas existentes entre las poblaciones de E.U.A. y España
Escolaridad primaria o menor 13,36 1,45 122,88 <0,05
(países desarrollados) en comparación con México (país en vías de de-
Escolaridad secundaria o mayor 0,07 0,01 0,69 <0,05
sarrollo), y a los instrumentos utilizados en dichos estudios para llegar
al diagnóstico de Depresión, que son diferentes al empleado en este No tener hijos 0,38 0,03 4,58 >0,05
estudio. Asimismo, la prevalencia obtenida en esta serie, es menor a Antecedente de hijo(s) muerto(s) 0,44 0,10 1,92 >0,05
la reportada en el estudio mexicano consultado, realizado por Peral- Antecedente de histerectomía 1,70 0,14 20,42 >0,05
ta-Predero y cols.,[20] quienes informaron una prevalencia de 57,2%, Posmenopausia 0,69 0,20 2,43 >0,05
diferencia que pudiera ser atribuida, por una parte a las diferencias de- Premenopausia 1,44 0,41 5,07 >0,05
mográficas entre las poblaciones, ya que el citado estudio se realizó Antecedentes de haber recibido terapia hormonal 0,87 0,25 3,05 >0,05
en población urbana de nivel socioeconómico medio, mientras que el Percepción disfuncional del núcleo familiar 1,25 0,36 4,36 >0,05
presente se llevó a cabo en población rural de bajo nivel socioeconó-
mico, y por otra parte, también puede ser atribuible a la divergencia
en los instrumentos utilizados, pues los autores referidos emplearon el Con respecto a los factores sociodemográficos investigados, en este
“Cuestionario para estudios epidemiológicos de Depresión”. estudio no se encontró asociación con disfunción familiar, lo que co-
incide con lo reportado por Peralta-Pedrero y cols., en este mismo
Por otra parte, la media de edad a la que se presentaron los casos de grupo etario.[20] No obstante, los citados autores encontraron asocia-
Depresión fue de 46,2±4,1 años, que es similar a la dada a conocer por ción significativa entre Depresión y disfunción familiar en mujeres de
Harlow y cols., quienes la hallaron de 49,5 años,[14] y con la informada 20-39 años de edad. Esto puede ser atribuido a que los jóvenes (en
por Peralta-Predero y cols., quienes señalaron 48,2 años,[20] dicha si- los primeros años de la adultez) presentan mayor sensibilidad a los
militud, es probablemente debida al aspecto biológico de la enferme- cambios y pérdidas personales (ejemplos: disfunciones familiares, rup-
dad, que no varía en gran medida en función de la región geográfica turas familiares, ruptura con un novio/a, cambios de domicilio y/o de
en cuestión. escuela, embarazo, etc.), en comparación con las personas en una edad
más madura. Por último, en lo referente a la asociación Escolaridad/
Al buscar asociación entre Depresión y las variables sociodemográficas Depresión encontrada en esta serie, ésta constituye un hallazgo en
y ginecobstétricas incluidas, sólo se encontró asociación significativa este grupo etario, pues aunque dicha asociación ha sido descrita en in-
con escolaridad: “primaria o menor” – factor de riesgo – OR 13,36 (IC95 vestigaciones realizadas por autores como Chevalier & Feinstein,[36] y

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Zavala-González & Domínguez-Sosa,[37] quienes refieren que el riesgo
de Depresión aumenta hasta en un 20% en sujetos de baja escolaridad
(en población general y adultos mayores, respectivamente), no se en-
contraron referencias que hicieran alusión a dicho hallazgo en mujeres
de 40-59 años (grupo de características específicas estudiado en esta
serie).
Conclusiones
La prevalencia de Depresión en mujeres con perimenopausia de esta
serie, es elevada. Encontrándose también una alta prevalencia de dis-
función familiar, sin asociación con el padecimiento objeto de estudio.
La escolaridad, es un factor determinante para la presencia de Depre-
sión en las mujeres de 40-59 años, cuya frecuencia de presentación es
indirectamente proporcional al nivel de instrucción escolar.
Se requieren estudios más amplios, con muestras más grandes, crite-
rios de inclusión más estrechos e inclusión de otras variables, para pre-
sentar mejores conclusiones.
Los hallazgos de esta investigación, evidencian que Depresión y Dis-
función Familiar, son padecimientos subdiagnosticados, que juegan un
papel importante en el proceso salud-enfermedad de la comunidad.
Por lo que se recomienda establecer lineamientos técnico-médicos
para efectuar tamizajes para éstos entre la población general, con énfa-
sis en los grupos vulnerables, que permitan hacer diagnóstico precoz y
ofertar tratamiento oportuno.
Asimismo, dada la carencia de estudios iberoamericanos sobre Depre-
sión en mujeres con perimenopausia, que constituyen un grupo de
riesgo, cuyo número aumenta a consecuencia de la transición demo-
gráfica, se recomienda reproducir este estudio en otras regiones de
habla hispana, con énfasis en México y Latinoamérica, para mejorar el
conocimiento local y regional que se tiene del fenómeno.
Agradecimientos
Los investigadores agradecen al personal del Centro de Salud Comuni-
tario “Río Seco y Montaña 1ª Sección” de la Secretaría de Salud del Esta-
do de Tabasco (México), las facilidades otorgadas para la ubicación de
la población y el apoyo en la convocatoria de los sujetos de estudio.
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Articulo Original

Lumbalgia en residentes de Comalcalco, Tabasco, México:

Prevalencia y factores asociados.
Marco Antonio Zavala-González *, Rosario Correa-De la Cruz **, Alberto Popoca-Flores ***, Sergio Eduardo Posada-Arévalo**
*Sociedad Mexicana de Salud Pública, A.C.; **División Académica de Ciencias de la Salud, Universidad Juárez Autónoma de Tabasco; ***Hospital General de Zona No. 2, Instituto Mexicano
del Seguro Social, Delegación Tabasco.
CORRESPONDENCIA: Marco Antonio Zavala González. Dirección: Calle principal de la alberca # 24, Col. Ingenio Santa Rosalía, H. Cárdenas, Tabasco, México, C.P. 86500. Tel.: +52(937)-126-
4197. e-mail: zgma_51083@yahoo.com.mx

Estudio de tipo analítico de corte transversal, para determinar la prevalencia de lumbalgia y su asociación con factores de riesgo conocidos, en usua-
rios del Instituto Mexicano del Seguro Social, en Comalcalco, Tabasco, México. Se tomó una muestra polietápica, seleccionándose aleatoriamente un
consultorio de seis, y 100 de 420 usuarios del consultorio seleccionado. Los encuestados fueron elegidos por conveniencia, recopilándose variables
sociodemográficas, antropométricas, de estilo de vida, enfermedades crónico-degenerativas, y lumbalgia, mediante interrogatorio directo y revisión
de expedientes clínicos. Se estimaron estadísticas descriptivas y razón de posibilidades (p≤0,05). Prevalencia de lumbalgia 63 X 100 derechohabientes.
Se encontró asociación significativa con ocupación, edad, sexo, obesidad, hábitos nocivos y enfermedades crónico-degenerativas. Concluyéndose
que la prevalencia es elevada, y que factores de riesgo identificados en otras regiones, no son aplicables a la población estudiada.

Introducción vibraciones intensas, problemas emocionales y conductuales, dolor

La lumbalgia tiene importancia clínica, social y económica ya que es un
problema de salud pública que afecta a la población indiscriminada-
mente. La literatura disponible es heterogénea y contradictoria.
No se sabe exactamente cual es la proporción de afectados en todo el
mundo. A nivel mundial, se estima que 4-33% de la población la pre-
senta.[1] Mientras que en Estados Unidos (E.U.A.), España y África, va de
8% a 56%.[2-4] Datos recientes indican que su incidencia y prevalencia
han permanecido estables durante los últimos 15 años.[5] Sin embar-
go, la prevalencia en población general, es con poca frecuencia mo-
tivo de estudio, comparada con la prevalencia en grupos específicos,
como escolares, adolescentes, estudiantes de medicina, trabajadores
de la construcción, enfermeras, campesinos e indígenas, tan sólo por
mencionar algunos.[6-14]
La mayoría de las investigaciones, han sido desarrolladas en el ámbito
de la medicina ocupacional, aún por encima de la ortopedia, debido
a que las sociedades industrializadas, están presentando una epide-
mia de incapacidad por lumbalgia, con tremendas repercusiones so-
cioeconómicas y laborales que tienden a incrementarse.[15] En México,
Noriega-Elió y cols.[16] reportaron que 10-15% de los dictámenes de
invalidez en el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), son expedi-
dos por lumbalgia.
Dada la frecuencia con que se presenta la lumbalgia, se ha tratado de
Aceptado tras revision externa
abdominal, cansancio, odinofagia, velocidad de crecimiento acelerada,
rigidez tendinosa y del cuadríceps femoral, estudiar y trabajar, episodio
previo de lumbalgia 12 meses antes del actual, edad >25 años, talla alta
(≥1,80 m), sobrepeso, trabajos de construcción, de enfermería, de ofi-
cina, repetitivos y monótonos, posturas torcidas frecuentes, conducir
vehículos diariamente, levantar y transportar cargas pesadas, insatis-
facción laboral, desempleo, y trabajo en el campo.[2-32] Por otra parte,
no siempre se ha logrado corroborar la asociación significativa de estos
factores con lumbalgia, por lo que se recomienda comprobarlos en di-
ferentes poblaciones.
En el IMSS en Tabasco, la lumbalgia es uno de los principales motivos
de solicitud de atención médica. En la Unidad de Medicina Familiar
(UMF) No. 11 del IMSS, Comalcalco, Tabasco, es uno de los 20 primeros
motivos de consulta en adultos mayores de 20 años, y uno de los 20
motivos más frecuentes de incapacidad temporal.[33-35] Por ello, se
realizó una investigación con el objetivo de determinar la prevalencia
de lumbalgia y su asociación con algunos factores de riesgo conocidos,
en derechohabientes usuarios de la UMF No. 11 del IMSS, Comalcalco,
Tabasco, México.
Material y métodos
Se realizó una investigación de tipo analítica de corte transversal, en
la que el universo de estudio fueron derechohabientes usuarios de la
UMF 11 del IMSS, en Comalcalco, Tabasco, México, número finito e in-

identificar su etiología, hasta el momento, se han señalado aproximada-
mente 57 causas.[17] Sin embargo, no existe correlación lineal entre la
clínica y las alteraciones anatómicas, por lo que un diagnóstico etioló-
gico sólo es posible en 10-20% de los casos,[18,19] es decir, 80-90% de
las lumbalgias serán “inespecíficas”. Por ello, aproximadamente 90% son
atendidos y controlados por el médico de primer nivel de atención.[3]
Los factores de riesgo son numerosos, variados y heterogéneos, entre
ellos se encuentran: posturas estáticas prolongadas, herencia, vejez,
trabajos rudos, tabaquismo, obesidad, estrés, bajo bienestar psico-
lógico, sexo femenino, manejo de maquinaria pesada, exposición a
determinado, del que se tomó una muestra polietápica: 1) Subuniverso
de consultorios (6 unidades), muestra probabilística con error máximo
aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 10%, y p=0,05, obte-
niéndose 1 consultorio, seleccionado aleatoriamente por método de
tómbola, “Consultorio No. 6”. 2) Subuniverso de 420 derechohabien-
tes adscritos al consultorio seleccionado, muestra probabilística con
error máximo aceptable 5%, porcentaje estimado de la muestra 25%,
y p=0,05, obteniéndose 100 derechohabientes, elegidos mediante
muestreo no probabilístico por conveniencia. Seleccionándose sujetos
>15 años de edad, de cualquier sexo, que acudieron a recibir atención
médica y/o preventiva en el lugar seleccionado durante Septiembre-

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Diciembre/2007; excluyéndose: embarazadas, portadores de enferme- Tabla II. Características antropométricas de la población
dades cognitivas, discapacidades locomotoras invalidantes y/o malfor-
maciones osteomusculares, usuarios de sillas de ruedas o muletas, y Medida estadística Variables
sujetos con antecedentes de cirugía de columna.
Peso (Kg) Talla (m) IMC (Kg/m2)
Se estudiaron variables sociodemográficas, antropométricas, sobre
estilo de vida y hábitos nocivos, enfermedades crónico-degenerativas
Media 75,8 1,63 28,34
y Lumbalgia. La información se recopiló en una encuesta interpretati- Desviación estándar 12,6 0,08 4,14
va, requisitada mediante interrogatorio directo (previa firma de con- Mediana 74,0 1,65 27,32
sentimiento informado [de los padres/tutores en el caso de menores Moda 68,0 1,65 25,95
de 18 años]) y revisión del expediente clínico. Los datos se analizaron Valor mínimo 52,0 1,42 20,90
usando el software Epi Info® v3,3,2 (freeware distribuido por el Center Valor máximo 112,0 1,88 43,52
of Disease Control and Prevention de E.U.A.) en dos fases: 1) Estadísti-
cas descriptivas para señalar características de la muestra; y 2) Razón
de posibilidades (OR) con 95% de confianza (p≤0,05) para identificar Prevalencia de Lumbalgia
factores asociados a Lumbalgia. La investigación fue realizada previa
aprobación del Comité Local de Investigación 2701 del IMSS. La prevalencia de Lumbalgia fue de 63 X 100 derechohabientes usuarios.

Factores asociados a Lumbalgia

Resultados
Al buscar factores asociados a Lumbalgia, se encontró asociación esta-
Descripción de la población:
dísticamente significativa con: ocupación estudiante, edad >25 años,
sexo masculino, ocupación trabajador asalariado, Obesidad, sedenta-
Se estudiaron 100 derechohabientes, 57% masculinos y 43% femeni-
rismo, tabaquismo, alcoholismo, enfermedad crónico-degenerativa,
nos. La edad media fue 32,5±12,49 años, moda 28, mínimo 17, máximo
Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial Sistémica, y Síndrome Metabó-
76 años. Las características sociodemográficas, de estilo de vida y esta-
lico (Tabla III).
do de salud de la población, se muestran en la Tabla I. Mientras que las
características antropométricas se presentan en la Tabla II.
Tabla III. Razón de posibilidades: Variables independientes/Lumbalgia

Variables independientes OR IC95 P

Ocupación ama de casa 1,80 0,18, 17,94 >0,05

Características Frecuencia Porcentaje Ocupación estudiantes con trabajo asalariado 0,67 0,19, 2,38 >0,05
Talla >1,80m 1,18 0,10, 13,48 >0,05
Sexo Femenino 43 43 Sobrepeso 0,87 0,25, 2,94 >0,05
Masculino 57 57 Actividad física 0,88 0,37, 2,04 >0,05
Dislipidemia 2,58 0,93, 7,15 >0,05
Ocupación Ama de casa 1 1 Ocupación estudiante 0,18 0,65, 0,51 <0,05
Ama de casa con trabajo asalariado 4 4 Edad >25 años 5,59 2,19, 14,23 <0,05
Estudiante 22 22 Sexo masculino 2,93 1,26, 6,79 <0,05
Estudiante con trabajo asalariado 11 11 Ocupación trabajador asalariado 4,30 1,80, 10,25 <0,05
Trabajador asalariado 62 62 Obesidad 3,44 1,46, 8,05 <0,05
Sedentarismo 18,56 3,91, 88,11 <0,05
Estilo de vida Sedentarismo 84 84 Tabaquismo 4,15 1,59, 10,83 <0,05
Tabaquismo 38 38 Alcoholismo 4,83 1,91, 12,22 <0,05
Alcoholismo 44 44 Enfermedad crónico-degenerativa 6,05 2,21, 16,54 <0,05
Actividad física regular 36 36 Diabetes Mellitus 1,69 1,42, 2,01 <0,05
Hipertensión Arterial Sistémica 5,95 1,28, 27,61 <0,05
Estado de salud Sobrepeso 30 30 Síndrome Metabólico 1,66 1,40, 1,95 <0,05
Obesidad 54 54
Enfermedad crónico-degenerativa 40 40
Diabetes Mellitus 10
Discusión
10
Hipertensión Arterial Sistémica 18 18
La prevalencia de lumbalgia en este serie (63%) fue superior a la repor-
Dislipidemia 27 27 tada a nivel mundial (4-33%)[1], en E.U.A. (8-56%)[2] y África (10-14%)
Síndrome metabólico 7 7 [4]. Esta alta prevalencia pudiera estar relacionada con el elevado IMC
de los sujetos (que denota una población con sobrepeso y obesidad),
así como con la gran proporción de personas sedentarias. Ante estos
hallazgos, es necesario investigar al respecto, para identificar causas y
factores asociados.

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En cuanto a los factores asociados, se logró corroborar la asociación
de algunos factores de riesgo descritos en la literatura. El tabaquismo,
concuerda con lo reportado por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7],
Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. El riesgo significativo con Obesidad,
está de acuerdo con lo informado por Manchikanti[1], Latza y cols.[9],
Deyo[30], Croft[31], y Brage[32]. Asimismo, se coincidió con el riesgo
del sedentarismo, señalado por Juul-Kristensen y cols.[22] y por Ozgu-
ler y su grupo[23]. También se concordó con los resultados publicados
por Latza y cols.[9] que señalan al grupo personas >25 años de edad,
como de riesgo. Además se logró corroborar que los trabajadores cons-
tituyen un grupo de riesgo, lo que concuerda con lo reportado por di-
versos autores[2.10,12,22,23,28,29]. Por otra parte, no se encontraron
referencias que aludieran como factores de riesgo: sexo masculino,
alcoholismo, y enfermedades crónico-degenerativas; y asociación pro-
tectora con la ocupación estudiante; por lo que se piensa que son facto-
res asociados particularmente en la población investigada. Finalmente,
no se encontró asociación significativa con: sexo femenino, estudiantes
trabajadores, talla alta y sobrepeso; hallazgos contrarios a lo reportado
por Manchikanti[2], Feldman y cols.[7], Latza y cols.[9], Ozguler y cols.
[23], y Acouffe y cols.[27].
Conclusiones
La prevalencia de lumbalgia en derechohabientes usuarios del IMSS,
en Comalcalco, Tabasco, México, es mayor a la reportada en la literatura
internacional.
La asociación significativa de la lumbalgia con algunos factores de
riesgo identificados en países desarrollados, no se corroboran en los
habitantes de Comalcalco, por lo que los hallazgos epidemiológicos
reportados en diversas regiones no deben ser adoptados por los pres-
tadores de servicios médicos sin que se haya ratificado o descartado tal
asociación dentro de su población usuaria. Esta conclusión y recomen-
dación, es aplicable a otras poblaciones latinoamericanas.
Se requieren estudios más amplios, con muestras más grandes, crite-
rios de selección más estrechos e inclusión de otras variables, para pre-
sentar mejores conclusiones.
Agradecimientos
Se agradece a las autoridades de la UMF 11 del IMSS, Delegación Tabas-
co, por las facilidades otorgadas para la realización de este estudio.
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Articulo Original

Análisis de la relación entre la potencia, la capacidad anaeróbica y la velocidad

desplazamiento en varones entre 50 y 60 años de edad.
Jhon Fredy Ramírez Villada1,2, Carlos Enrique Melo1, Robert Giorgi Laverde1
1Facultad de Cultura Física, Deporte y Recreación, Universidad Santo Tomás, Bogotá (Colombia).
2Correspondencia: Jhon Fredy Ramírez. Email: jhonramirez@usantotomas.edu.co /jhonramirezvillada@gmail.com

Los cambios neurales, estructurales y funcionales acontecidos con el proceso de envejecimiento han llevado a sugerir nuevos regímenes de interven-
ción con la aplicación de cargas aeróbicas y anaeróbicas. Dichas propuestas deben ser analizadas cuidadosamente ya que es posible que perjudiquen,
por las características del proceso degenerativo, en la aceleración de la dependencia funcional. Se valoraron 13 deportistas, entre 50-60 años y adscri-
tos a grupos de atletismo buscando analizar la incidencia de las cargas aeróbicas sobre la composición corporal, la capacidad y potencia anaeróbicas,
así como respecto a la velocidad de desplazamiento. La evaluación antropométrica permitió estimar los compartimientos corporales, y las pruebas de
Wingate y de velocidad sobre diferentes tramos, ayudaron a valorar la trasferencia de la fuerza generada a la funcionalidad.

Los resultados revelan que las características de capacidad y potencia anaeróbicas se ven influenciadas por el peso de los diferentes compartimientos
y el área de sección transversal del muslo. De igual forma, que los tramos de 30 y 45 metros guardan una relación directamente proporcional y positiva
con la potencia media generada, aunque no con el pico de potencia.

En conclusión la relación de las variables antropométricas, de capacidad y potencia anaeróbica (Wingate), así como la velocidad de desplazamiento,
permiten analizar el comportamiento estructural y funcional de los mayores activos, relacionado con el régimen de entrenamiento.

Introducción años), es pertinente analizar la transferencia de dichas adaptaciones a

La velocidad ha sido considerada en términos generales como la ca-
pacidad de recorrer un espacio o realizar un movimiento simple en el
menor tiempo posible (1, 2, 3). Esta capacidad puede ser manifestada
por el tiempo de reacción, la rapidez de ejecución (velocidad gestual)
o la velocidad de desplazamiento generada, aspectos que estarán con-
dicionados por factores neurales (cantidad y calidad de las unidades
motoras) y estructurales (tipo de fibras musculares) (4, 5, 6).
Por otro lado, se debe considerar que las manifestaciones de fuerza
máxima y fuerza dinámica máxima son determinantes para la manifes-
tación de la fuerza explosiva, capacidades en conjunto que guardan
una correlación elevada con los tiempos alcanzados en 60 metros lisos
o con las velocidades en diferentes tramos (2, 7, 8). Estas evidencias
son soportadas sobre la base que las unidades motoras fásicas son más
grandes y están formadas por fibras rápidas (fast twich fibers, FT) que
dependen del metabolismo anaeróbico y que desarrollan tensiones
elevadas con un tiempo de contracción más breve (8, 9).
Con respecto a lo expresado, es importante señalar que existen nue-
Aceptado tras revision externa
tareas comunes como caminar, correr, saltar (13, 14, 15), etc., el proble-
ma es que la mayoría de test relacionados con el tema, se encuentran
validados en población joven activa, pero no en sujetos mayores de 50
años, donde se hace más evidente el deterioro sufrido por el organismo
como consecuencia del proceso de envejecimiento.
Este panorama lleva a considerar la importancia de analizar la recipro-
cidad de la capacidad y potencia de los diferentes sistemas de produc-
ción de energía solicitados bajo condiciones aeróbicas y anaeróbicas,
para llegar a comprender de forma más precisa, los efectos de los mo-
delos de intervención aplicados sobre la independencia funcional, así
como sugerir nuevas estrategias de control diagnóstico que puedan
ser fácilmente aplicadas.
Atendiendo a lo expresado se plantea una primera etapa de esta inves-
tigación que tiene como objetivo el analizar la relación de la velocidad
lisa de desplazamiento en diferentes tramos, la potencia y la capacidad
anaeróbica, en varones entre 50 y 60 años de edad, con historia de en-
trenamiento aeróbico.

vos modelos de intervención con sujetos mayores de 50 años, que

han revelado resultados prometedores con respecto a la capacidad de
manifestar diferentes tipos de fuerza, alterar el área de sección trans-
versal muscular (hipertrofia) y de aumentar el grado de independencia
funcional (10, 11, 12). Ahora bien, dichos modelos no pretenden dete-
ner el proceso natural de envejecimiento, pero si se muestran como
alternativas metodológicas para enlentecer los cambios degenerativos
ocurridos en estas etapas de la vida.
Si tal como plantean los autores es posible modificar la fuerza en sujetos
que inician o están en plena etapa de envejecimiento (mayores de 50
Materiales y métodos
Muestra
Se entrevistaron 40 varones pertenecientes a los grupos máster de
atletismo de la ciudad de Bogotá (Colombia), con una práctica física
no menor a un año, una frecuencia de entrenamiento entre 4-7 días
por semana y enfrentados a cargas aeróbicas de entrenamiento, de los
cuales 17 individuos cumplieron los criterios de inclusión (tabla 1).

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Tabla 1. Características de la muestra seleccionada.
_ La valoración de la composición corporal se realizó siguiendo las indi-
Variables
Edad
Talla
Peso
Índice de masa corporal (IMC)
Masa grasa (Brozek)
Masa muscular (Brozek)
Área muscular muslo
Para iniciar el proceso de selección y organización de las pruebas, los
sujetos fueron valorados clínicamente atendiendo a los siguientes as-
pectos: alteración de la columna vertebral, de miembros superiores o in-
feriores, amputaciones, secuelas de fracturas, prótesis, tratamiento con
esteroides, enfermedades cardiovasculares y afecciones articulares.
Para la participación del proceso, la muestra aporto el formulario de
consentimiento informado donde se detallaban los objetivos, procedi-
mientos y riesgos de la investigación, así como el uso confidencial de
los datos. Este estudio fue autorizado por el equipo de salud y ética de
la Universidad Santo Tomás (Bogotá) y fue conducido de acuerdo a los
parámetros establecidos en la declaración del Helsinki.
De los 17 varones que completaron los criterios de selección, 13 finali-
zaron el estudio, hubo una pérdida muestral del 23,5 %, individuos que
fueron excluidos por su asistencia irregular, abandono parcial o inasis-
tencia a alguno de los controles programados para el estudio. No se
refirieron lesiones, salvo dolores musculares y fatiga subjetiva posterior
a la ejecución de las pruebas.
Diseño Experimental
El protocolo del presente estudio se presenta en la fig.1, donde se ad-
vierte que las pruebas fueron confirmadas entre 2 y 3 ocasiones duran-
te dos semanas, separadas por un intervalo entre prueba y prueba de 2
días, cuyo propósito era reducir el posible efecto aprendizaje y obtener
unos datos de análisis confiables.
Fig. 1. Organización y secuencia de aplicación de las pruebas
Semana 1
I II
AB AB
Pruebas de laboratorio:
A: Evaluación antropométrica (talla, peso, pliegues cutáneos, peímetros, diámetros óseos, entre otros).
B: Evaluación de la potencia y capacidad anaeróbica (prueba Wingate).
Pruebas de campo:
C1: Carrera lisa (15 metros), C2 carrera lisa (30 metros), C3 Carrera lisa (45 metros).
I: primera toma, II segunda toma, III: tercer toma.
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Pruebas de evaluación
Desviación estándar caciones del grupo español de cineantropometría (16, 17). Se deter-
minó el porcentaje graso, el porcentaje magro, el porcentaje óseo y el
porcentaje residual a través de la medición de los pliegues cutáneos,
3,81
bíceps, tríceps, subescapular y supracrestal, siguiendo las ecuaciones
0,06 de Brozek et al, De Rose y Guimaraes, Rocha, 1975, Wurch, 1974, respec-
8,71 tivamente y tomando como referente a Durning y Womersley (1974)
para la estimación de la densidad corporal. De igual forma, se calculó
2,24
el índice de masa corporal y perímetro corregido del muslo como com-
6,43 plemento al estudio (16, 17, 18, 19, 20).
7,95
El instrumental usado para la antropometría constaba de: plicómetro
3,45
Slimguide®, cinta métrica antropométrica Holtain® y paquímetro Ber-
fer®. Para el conocimiento de la función neuromuscular, los sujetos fue-
ron familiarizados con las diferentes acciones (velocidad lisa 15 metros,
velocidad lisa 30 metros, velocidad lisa 45 metros y prueba de Wingate)
7 días antes del primer control.
Para la valoración de la capacidad y potencia anaeróbica fue seleccio-
nado el test de Wingate (21), haciendo uso de una bicicleta modelo
Monark 810, donde se solicito el pedaleo con los miembros inferiores,
durante 30 segundos, contra una resistencia constante (0,075 kilogra-
mos por kilogramo de peso corporal) atendiendo a las consideraciones
internacionales. Previo al inicio de la valoración, se ajusto la altura de
la silla y las correas según la longitud de los miembros inferiores del
paciente, se dio una señal verbal (inicio), un conteo regresivo (3, 2,1)
y una continua motivación verbal que permitiera asegurar la máxima
manifestación de la capacidad física.
En cuanto a la velocidad de desplazamiento, las distancias a analizar
fueron tramos de 15, 30 y 45 metros lisos (22, 23, 24), las cuales fueron
establecidas haciendo uso de una cinta métrica, un dibujo de la línea
de trayecto sobre la superficie (para delimitar el espacio a recorrer) y un
dibujo de la línea de preparación a dos metros antes de la estación de
salida (fig. 2.). Los tiempos se registraron saliendo y girando por el lado
derecho, buscando con ello controlar la calidad de la medición, y se
establecieron puntos visibles para la prueba que permitieran delimitar
el trayecto. En cada prueba se ejecutaron 3 intentos y fue anotado el
más representativo para su posterior análisis, siendo empleados como
instrumentos para las mismas: cronómetros digitales Konus®, pivotes y
una cinta métrica de 30 m de longitud Holtain®.
Fig. 2. Tramos empleados en la valoración de la
velocidad de desplazamiento
2m 15 m
Semana 2
I I I Salida
C1 C2 C3 2m 30 m
Salida
2m 45 m
Salida
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Análisis Estadístico Discusión

Para el cálculo de medias y desviaciones estándar fueron empleados
métodos estadísticos estandarizados, en el caso de la estimación de
la correlación fueron aplicadas pruebas no paramétricas (Sperman y
Kendall), estableciéndose niveles de significación para una p <0,05 y
altamente significativos para una p < 0,001.
Resultados
Atendiendo al concepto físico de la potencia, que determina el valor de
la misma por el producto de la fuerza aplicada y la distancia recorrida
(25), es evidente la relación proporcional y altamente significativa en-
contradas entre el peso corporal total y el pico de potencia en este tra-
bajo (r=0,80; p=0.001). Ahora bien, es necesario considerar que el peso
corporal total (magro, graso, óseo y residual) influye en la fuerza ejerci-
da en algún punto en la fase de descenso en el pedaleo, ya que entra en
acción un valor determinante, como es la fuerza de la gravedad.

Las correlaciones entre las variables antropométricas, la prueba de
Wingate y la velocidad alcanzada en las distancias propuestas de 15, 30
y 45 metros lisos se presentan en la tabla 2. Sobresalen las relaciones
entre las distancias de 30 metros-45metros y la potencia media gene-
rada, con unos valores estrechos y altamente significativos. Destaca de
igual forma, la nula correlación entre la masa magra y el perímetro co-
rregido del muslo, la potencia pico y media generada con la velocidad
máxima alcanzada.
Lo expresado lleva a plantear que la fuerza ejercida por los miembros
inferiores se ve influenciada por la carga expresada en kilogramos del
componente graso, ya que debe ser vencido con la misma cantidad de
masa magra del tren inferior involucrada en la potencia total generada.
Estos datos han sido tenidos en cuenta en varios estudios y en la misma
aplicación de la prueba de Wingate, donde se hace necesario estimar la
masa magra movilizada con el objetivo de aclarar el grado de participa-
ción de la misma en la tarea solicitada (21, 26).

De igual forma pueden apreciarse los comportamientos proporciona- En este sentido, es interesante la correlación registrada entre peso cor-
les y positivos de las variables, donde con el incremento progresivo de poral total, el IMC, el perímetro corregido del muslo y la potencia pico
la potencia media general y potencia por kilogramo de peso, se obser- registrada en los sujetos valorados, que si bien no fue antes de los 5
va una mayor velocidad para la tarea de 30 metros lisos. segundos, si es lineal demostrando que las características de potencia
de lo sujetos se ve alterada por el porcentaje de masa magra solicitada,
Similares observaciones destacan entre la potencia media general o y como señalan varios estudios, por la calidad y cantidad de las fibras
potencia media expresada por kilogramo de peso total movilizado con implicadas (ST/FT) (27, 28, 29, 30).
la velocidad máxima alcanzada en la tarea de los 45 metros lisos.
Los resultados coinciden con estudios donde se demuestra la marcada
Tabla 2. Correlación de las variables analizadas. relación del estado del sistema músculo esquelético con la condición
anaeróbica, y en consecuencia con el grado de independencia funcio-
Variable 1 Variable 2
nal, donde se debe considerar que la calidad y cantidad del comporta-
miento magro sufre incrementos picos entre los 25-30 años, momento
Peso Potencia pico
en que se reporta un deterioro progresivo que se hace notorio a partir
IMC Potencia pico
de los 50 años de edad y que afecta el trabajo en condiciones anaeró-
Perímetro corregido muslo Potencia pico
bicas (31, 32, 33, 34).
Perímetro corregido muslo Potencia pico/Kg
Perímetro corregido muslo Potencia media
Perímetro corregido muslo Potencia media/kg
Ya que el objetivo del estudio era establecer una distancia que permi-
Perímetro corregido muslo Velocidad 15m
ta analizar y diagnosticar el estado saludable de sujetos entre 50-60
Perímetro corregido muslo Velocidad 30m años y que refleje gráficamente la influencia de los métodos de entre-
Perímetro corregido muslo Velocidad 45m namiento aplicados, se procede a discutir los resultados relacionados
Porcentaje muscular (Brozeck) Potencia pico con este aspecto.
Porcentaje muscular (Brozeck) Potencia pico/Kg
Porcentaje muscular (Brozeck) Potencia media Al comparar la potencia pico y potencia media con la velocidad alcan-
Porcentaje muscular (Brozeck) Potencia media/kg zada sobre los 15 metros lisos, no se observan valores significativos.
Porcentaje muscular (Brozeck) Velocidad 15m Por otro lado, al comparar la potencia pico y media manifestada con
Porcentaje muscular (Brozeck) Velocidad 30m la velocidad sobre el tramo de 30 y 45 metros lisos, llama la atención
Porcentaje muscular (Brozeck) Velocidad 45m la relación entre la potencia media y la velocidad alcanzada para cada
Velocidad 15 m Potencia pico tarea, que sugiere por un lado unas características bajas de potencia en
Velocidad 15 m Potencia pico/Kg los sujetos valorados (establecidas por el tiempo hasta alcanzar el pico
Velocidad 15 m Potencia media máximo de potencia), y por el otro, una capacidad elevada y lineal de
Velocidad 15 m Potencia media/kg los sujetos para mantener los esfuerzos en el tiempo sin presencia de
Velocidad 30 m Potencia pico fatiga (potencia media).
Velocidad 30 m Potencia pico/Kg
Velocidad 30 m Potencia media
El análisis propuesto permite relacionar la proporción de fibras rápidas
Velocidad 30 m Potencia media/kg
(fast twitch, FT) frente a las fibras lentas (Slow Twitch, ST) atendiendo al
Velocidad 45 m Potencia pico
tiempo requerido hasta alcanzar el pico máximo de potencia. Los datos
Velocidad 45 m Potencia pico/Kg
permiten reflexionar sobre el deterioro de la capacidad y potencia de
Velocidad 45 m Potencia media/kg
Velocidad 45 m Potencia media
los sistemas energéticos solicitados, que puede explicarse en parte por
el deterioro neural y estructural mencionado por diversos autores, pero

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donde también se evidencia la adaptación fisiológica al tipo de estímu-
lo al cual es sometido el sujeto (31, 32, 33).
Recordamos al lector que la muestra valorada son mayores de 50 años
con una alta participación en actividades aeróbicas, modelos de inter-
vención que si bien colaboran en el mejoramiento de la resistencia car-
diovascular, perjudican cuando son usados en exceso y en estas edades
específicas, la expresión de fuerza y potencia, y consecuentemente la
manifestación de velocidad, elementos claves para el mantenimiento
de la independencia funcional (34, 10).
Ya algunos autores (8, 35, 36) habían explicado como la unidad motora
tónica, constituida por fibras lentas (ST) se caracteriza por una elevada
capacidad de resistencia, mientras que la unidad motora fásica, cons-
tituidas por fibras rápidas (FT), requieren del metabolismo anaeróbico
para llegar a desarrollar tensiones elevadas.
La intencionalidad de la investigación estaba centrada en sugerir un
test estimativo de campo que permitiera analizar la relación fuerza
expresada, metabolismo solicitado y velocidad manifestada, donde
los datos en tramos de 30 metros y 45 metros revelan la capacidad
de los mayores de 50 años entrenados con estímulos aeróbicos, para
mantener la velocidad de la tarea de manera constante, pero no son
definitivos, ya que se hace necesario aplicar un modelo de interven-
ción orientado a la fuerza, que permita afirmar con claridad y certeza el
tramo ideal a emplear, así como el límite de las adaptaciones neurales,
estructurales y metabólicas posibles de alcanzar en estas edades.
Se concluye por tanto, que las características de capacidad y potencia
se ven influenciadas por el peso expresado en kilogramos del com-
ponente magro, graso y el perímetro corregido del muslo en el gru-
po estudio, donde se debe considerar específicamente, el porcentaje
de participación entre fibras lentas (ST) y fibras rápidas (FT). De igual
forma, que el tramo de 15 metros no guarda relación con el pico de
potencia, la potencia media y la mínima, no obstante, en el tramo de
30 y 45 metros las correlaciones de la potencia media y la velocidad,
sugieren que los sujetos pueden mantener la intensidad de la tarea de
manera constante.
Los resultados invitan a sugerir nuevos modelos de intervención,
cambiando los modelos tradicionales orientados exclusivamente al
entrenamiento de la capacidad aeróbica, por modelos mixtos (fuerza/
resistencia) (10, 37, 38). Esta trabajo permitirá aumentar la cantidad
de pruebas para el control diagnóstico de la capacidad y la potencia
anaeróbicos, así como para el análisis del estado saludable en sujetos
sedentarios o intervenidos con cargas de entrenamiento aeróbicas y
anaeróbicas.
Agradecimientos
Queremos brindar reconocimiento a la colaboración activa de las estu-
diantes Diana Lozano y Cindy Castro quiénes apoyaron continuamente
las labores del equipo, de igual forma a la Dra. Luz Cristina López por su
gestión como decana antes los estamentos respectivos.
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Articulo Original

Liberación intracerebroventricular rápida de Cu-DOTA-etanercept después de la

administración periférica demostrada con imágenes PET.
Edward L Tobinick*1, Kai Chen2, Xiaoyuan Chen2

1Institute for Neurological Research, grupo médico privado, inc., 100 UCLA Medical Plaza, Suites 205-210, Los Angeles, California 90095 USA.
2Stanford University School of Medicine, 1201 Welch Rd, P087, Stanford, California 94305-5484 USA.
Artículo Publicado en International Archives of Medicine 2009, 2:11doi:10.1186/1755-7682-2-11. Versión en ingles disponible en: http://www.intarchmed.com/content/2/1/11

Abstract

Antecedentes: Se ha demostrado que las citoquinas interleukina-1 y factor necrosis tumoral (TNF), y el bloqueador de citoquinas antagonista recep-
tor de interleukina-1, entren en el líquido cefalorraquídeo (LCR) después de la administración periférica. Recientes informes de la rápida mejoría clínica
de pacientes con enfermedad de Alzheimer y formas relacionadas de demencia después de administración periespinal de etanercept, antagonista del
TNF, sugieren que etanercept también tiene la capacidad de llegar al LCR del cerebro.
Para investigarlo se etiquetó el etanercept con un emisor de positrones para permitir la visualización de su distribución intracraneal después de la
administración periférica mediante PET en un modelo animal.
Hallazgos: La etiqueta por radio de etanercept con el emisor PET 64Cu fue efectuada con conjugación de DOTA (1,4,7,10-tetraazadodecana-N,N’,N”,N”’-
ácido tetracético) de etanercept, seguida de pruficación de columna y etiquetaje 64Cu. Las imágenes MicroPET revelaron la acumulación de 64Cu-
DOTA etanercept dentro de los ventrículos cerebrales lateral y tercero minutos después de la adminsitración periférica perispinal en una rata normal
anestesiada con isoflurano, con concentración dentro del plexo choroide y en el LCR.
Conclusión: La síntesis de 64Cu-DOTA-etanercept permitió la visualización de su distribución intracraneal con imágenes microPET. Las imágenes Mi-
croPET documentaron la rápida acumulación del 64Cu-DOTA-etanercept dentro del plexo choroide y el líquido cefalorraquídeo dentro de los ventrí-
culos cerebrales de una rata viva después de administración periférica. Más estudios de los efectos de etanercept y del TNF a nivel del plexo choroide
pueden encontrar una valiosa comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes
Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF)
como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1].
Se ha demostrado un exceso de TNF en el líquido cefalorraquídeo (LCR),
con concentraciones 25 veces más altas que en los controles, en AD, y
podría predecir la progresión de la enfermedad [2].
del cerebro de una rata viva seguida por la administración periférica de
64Cu- DOTA-etanercept.
Métodos
Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos
aplicables por el Stanford Animal Care Committee.

Etanercept es una proteína recombinante dimérica de fusión que con-
siste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos
p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funcio-
na en vivo como potente terapéutico anti-TNF. Recientes informes de
una rápida mejoría clínica en pacientes con AD y desordenes relacio-
nados después de la administración periespinal de etanercept (MW =
150,000) sugirieron que etanercept tenía la capacidad de penetrar en
el LCR del cerebro con una concentración terapéuticamente efectiva
[3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro an-
tagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA)
Aceptado tras revision externa
Se compró Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se pre-
pare el ácido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N’,N”,N”’-tetracético
(DOTA)-etanercept según descrito previamente [6]. Se inyectaron 150
microlitros de solución de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la
espina cervical de una rata. Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 6–7 con
una aguja de 30 gauge en una profundidad de 6 mm mientras la rata
estaba anestesiada con 2.5% isoflurano inhalado. Luego se colocó la
rata cabeza abajo suspendida del rabo durante tres minutos, inmedia-
tamente seguido con una posición horizontal en la cama de un escáner
de imágenes microPET (microPET R4 escáner modelo para roedores,

(MW = 17,000)[5].
Para investigar esta posibilidad se conjugó el etanercept con 64Cu,
usando un método desarrollado por uno de los autores [6].
64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando
el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N’,N”,N”’-ácido tetra-
cético (DOTA), se produce una molécula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya
distribución anatómica puede ser puesta en imagen con tomografía de
emisión de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribución intracra-
neal de etanercept radio-etiquetado, se efectuó una imagen microPET
Siemens Medical Solutions USA, Inc.) diseñado para escáneres estáti-
cos de 5-minutos; se iniciaba el escáner dos minutos después de poner
la rata en la cama del escáner y se efectuó entre cinco y diez minutos
después de administrar el etanercept. La rationale para este método de
administración periférica es liberar el etanercept en el sistema venoso
cerebroespinal como discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruían
las imágenes con un algoritmo máximo de 2-dimensiones de expecta-
ción de subgrupos ordenados (OSEM), y no se necesitó corrección para
atenuar o corrección del scatter.

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Resultados
Las imágenes MicroPET revelaban acumulación de 64Cu-DOTAeta-
nercept dentro de los ventrículos cerebrales lateral y tercero pocos
minutos después de la administración periférica perispinal, con una
concentración en le plexo choroide y en el LCR sugerido por las imáge-
nes microPET (Figura 1). Estos resultados PET no-invasivos son bastante
análogos con los resultados de previos estudio autorradiográficos con
[125I] etiquetado TNF, IL-1, y IL1-RA que demostraron una penetración
en el LCR dentro de los ventrículos cerebrales en ratones después de la
administración periférica de cada una de estas grandes moléculas[10].
Imagen PET, sección transversa, de un cerebro de una rata viva después de la administra-
ción perispinal extratecal de 64Cu-DOTA-etanercept, imágenes 5 a 10 minutos después de
administrar etanercept.
El patrono es consistente con la penetración de 64Cu-DOTA-etanercept
en el líquido cerebroespinal en los ventrículos lateral y tercero. Noten el
realce lineal horizontal en los ventrículos laterales que es sugestivo de
la acumulación del trazador en el plexo choroide.
Discusión
La aparente capacidad de etanercept de traspasar la BCSFB y de entrar
en el LCR del cerebro demostrado en este experimento sugiere que
etanercept se reúne con interleukina 1-RA (IL1- RA), interleukina-1 (IL-1)
(MW = 17,000) y TNF (MW = 17,000 como monomero; 51,000 como
trimero soluble) como moléculas grandes que penetran en el líquido
cerebroespinal del cerebro después de la entrega periférica [5,10,11].
Estos hallazgos pueden tener significativas implicaciones para el trata-
miento de ciertos desordenes del cerebro, incluyendo el uso de IL1-RA
para el tratamiento de infarto y el uso de etanercept para tratar la en-
fermedad de Alzheimer [1,3-5,7].
La rápida entrega de etanercept en el LCR dentro de los ventrículos
cerebrales después de la entrega periférica fue subsiguientemente
confirmada en un experimento separado, más tardío en múltiples ra-
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tas, efectuado en la Universidad de British Columbia en Vancouver que
empezó varios meses después de haber completado este estudio he-
cho en Stanford (manuscrito en preparación)[1].
Estos resultados destacan las importantes diferencias funcionales entre
la barrera sangre-líquido cerebroespinal (BCSFB) y la barrera sangre-
cerebro (BBB)[12,13]. La BBB, formada por uniones estrechas entre las
células endoteliales de las capilares del cerebro, previene el pasaje de
esencialmente todas las moléculas grandes, i.e. las con un peso mole-
cular (MW) mayor que aproximadamente 500 daltons [14].
La BCSFB, formada primariamente por células epiteliales del plexo
choroide, aparece ser más permeable con respecto a las moléculas
grandes que la BBB[13]. Por esto es verosímil que IL1-RA, IL-1, TNF y
etanercept entren en el LCR atravesando la BCSFB vía el plexo choroide
[1,10,11]. El no conseguir poner en imagen los ventrículos cerebrales,
o con autorradiografía, o con imágenes PET, como en el experimento
presente (Figura 1), puede haber llevado, en un estudio [15], a un fallo
en la detección de la entrega de las grandes moléculas en el líquido
cerebroespinal y en el plexo choroide.
La entrega de etanercept al plexo choroide (CP) puede tener signifi-
cativas implicaciones fisiológicas. El CP es la fuente de síntesis de nu-
merosas moléculas, incluyendo citoquinas y factores de crecimiento,
incluyendo TNF, TGF-alfa, TGF-beta, FGF2 y IGF-II [12,13,16]. Las células
epiteliales del plexo choroide se conocen como TNF expreso [17]. Se
ha postulado que el CP está centralmente implicado en la patogéne-
sis de AD [12,13,16]. Es posible que cuando el etanercept llegue al CP
tenga efectos intrínsicos en la función celular del PC y en la síntesis
de citoquinas y del factor de crecimiento. Cuando el Etanercept llega
al PC podría tener efectos paracrinos o autocrinos sobre el PC, o po-
dría potencialmente afectar a la parenquima en las regiones cerebrales
periventriculares u adicionales por el bulk flow endocrine-like del LCR
[12,13]. Adicionalmente, cuando el etanercept llega al PC, el LCR podría
tener efectos gliales [1]. La alteración de la modulación glial de la fun-
ción neuronal mediada por el TNF, empezando dentro del PC, podría
potencialmente producir generalizados efectos neuronales y corticales
[1,3,4].
El efecto de la entrega intracerebroventricular de cualquier biológico
anti-TNF ha sido recientemente examinada en dos modelos experimen-
tales que investigaban los mecanismos de la EA [18,19]. En el primer
estudio, la entrega intracerebroventricular de infliximab, un anticuer-
po monoclonal anti-TNF, prevenía la inhibición del LCR en las sinapsis
hipocampales CA1 causada por la inyección intracerebroventicular de
beta-amiloide [18]. En el segundo estudio, la entrega intracerebroven-
tricular de un anticuerpo monoclonal anti-TNF prevenía la nitración de
proteínas en el hipocampo y el deterioro de la memoria de reconoci-
miento en ratones inducida por fragmentos beta-amiloides [19].
Los resultados de estos modelos experimentales adicionales, juntos
con la conocida implicación del PC en la síntesis de citoquinas, sugie-
ren que la rápida entrega de 64Cu-DOTA etanercept en el CP puede
proporcionar una potencial explicación de la rápida mejoría clínica no-
tada después de la administración periespinal de etanercept en la EA
[1,3,4]. Se sabe que el TNF es capaz de producir efectos sinápticos en
cuestión de minutos [20].
Se necesitan más investigaciones respecto los mecanismos con los que
etanercept entra en los ventrículos cerebrales, presumiblemente al cru-
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zar la BCSFB. Por ahora se desconoce el exacto mecanismo con lo que
esto ocurre en el PC. En el PC existe, además de específicos sistemas de
transporte saturable para selectas moléculas grandes, también una vía
de difusión paracelular menos conocida, que pueden utilizar los solu-
bles hidrofílicos para penetrar en el LCR, difundiendo entre las células
epiteliales choroidales, más que a través de ellas [13].
Se ha demostrado que el polisacárido inulina, intravascularmente ad-
ministrada (MW = 5,500), por ejemplo, llega al LCR mediante esta vía de
difusión paracelular a través de la BCSFB en el PC [13,21,22]. Alternati-
vamente es posible que etanercept se trasporta activamente a través
del epitelio del PC.
Se podría postular que esto podría ocurrir vía un mecanismo “pi-
ggyback”, asociado con la unión de etanercept al TNF, mientras el TNF
mismo es activamente trasportado a través del epitelio del PC [10,11].
Este mecanismo “piggyback” podría ser facilitado por la ocurrencia na-
tural de los trimeros de TNF en circulación que presentarían más de
un sitio de unión por ligando. Esta especulación requerirá más estudio
para que surjan respuestas definitivas. La literatura adicional apoya el
argumento que el plexo choroide y las regiones ependimales cercanas
pueden ser los puntos de entrada de las macromoléculas en el LCR, par-
ticularmente después de la postura con la cabeza hacía abajo. Esta lite-
ratura incluye la demostración que la postura con la cabeza hacía abajo,
aunque solo sea por cinco minutos, interrumpe la barrera sangre-LCR
de los conejos, permitiendo que el azul tripano penetre en el SNC [23];
que las proteínas del plexo choroide estén expresadas/localizadas en la
membrana apical mirando de cara al ventrículo y que la producción de
LCR choroidal está incrementada, corto después de realizar la postura
con la cabeza hacía abajo con la suspensión por las patas traseras en
ratas [24]; y que las macromoléculas pueden ganar acceso al cerebro
y al LCR por rutas extracelulares (no-BBB) [25]. Anteriormente se ha-
bía postulado que las macromoléculas, como los anticuerpos dirigidos
contra la proteína amiloide y la eritropoietina, pueden ejercer efectos
del SNC al pasar al cerebro por las vías extracelulares [25]. Etanercept es
altamente potente, y puede tener significativos efectos fisiológicos con
bajas concentraciones [26].
Se necesitará más estudio para aclarar si la distribución de etanercept
por vías extracelulares, en adición a los efectos en el plexo choroide
y en el LCR, contribuye a los efectos fisiológicos observados después
de la administración periespinal de etanercept en condiciones como
con la enfermedad de Alzheimer. Con respecto a la extrapolación de
los resultados del presente experimento en la EA, es necesaria una con-
sideración adicional.
El modelo experimental utilizado en el presente estudio incluía solo
animales normales, pero los cambios en la fisiología del PC y la función
de barrera pueden acompañar tanto el envejecimiento, como la EA, y
estos cambios podrían influenciar más el paso de etanercept a través
de la BCSFB [12,13,16,27]. En los estudios clínicos del etanercept pe-
riespinal en la EA, se utiliza la postura con la cabeza hacía abajo Trende-
lenburg seguida por la inyección cervical periespinal, postulando que
incremente el acceso de etanercept al plexo choroide vía el sistema
cerebrospinal venoso [1,4,9]. Se postula que la postura con la cabeza
hacía abajo, al incrementar la presión venosa en el PC, puede tener el
potencial de influenciar en el trasporte a través de la BCSFB o a través
del ependima o con los órganos circumventriculares al parenquima pe-
riventricular cerebral [1,4,23,28].
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Recientemente se informó de los efectos de la suspensión por el rabo
sobre la ultraestructura ependimal [29]. Se precisa más estudio para
confirmar esta hipótesis. El tiempo limitado de las imágenes del cere-
bro, 10 minutos después de la administración de etanercept en este
estudio, no permite una definitiva declaración respecto la entrega pa-
renquimal más tardía.
Estudios futuros revelarán esto. Se sabe que estas sustancias que alcan-
zan el líquido cefalorraquídeo intraventricular a menudo llegan a las
parenquimas periventriculares del cerebro, incluyendo al hipocampo,
así la eventual entrega parenquimal no puede ser excluida con estos
resultados [12,13,25]. Las macromoléculas que llegan al LCR penetran
de forma característica en los parenquima cerebrales periventriculares
porque las “gap junctions” entre las paredes de las células ependimales
de los ventrículos “pierden”, de allí la popularidad de la entrega intrace-
rebroventricular para pasar tanto la BBB, como la BCSFB[12,13,30]. Al-
ternativamente, es probable que algunos de los efectos fisiológicos del
etanercept periespinal son primariamente mediados a nivel del plexo
choroide. Se necesitarán más estudios para definir los sitios de acción
de etanercept en el cerebro con EA, los efectos de etanercept sobre el
plexo choroide en la EA, y de caracterizar la distribución en el paren-
quimal cerebral de etanercept después de la entrega al LCR.
Abreviaciones
EA: enfermedad de Alzheimer; BBB: barrera sangre-cerebro; BCSFB:
barrera sangre-líquido cerebroespinal; PC: plexo choroide; LCR: líquido
cefalorraquídeo; DOTA: (ácido 1,4,7,10-tetraazadodecano- N,N’,N”,N”’-
tetraacético); FGF2: básico factor de crecimiento fibroblasto2; IGF-II:
factor de crecimiento insulin-like II; IL- 1: Interleukina-1; IL-1RA: Inter-
leukina-1 receptor antagonista; KD: kilodalton; MW: peso molecular;
PET: tomografía por emisión de positrones; TGF-alpha: factor alfa de
crecimiento trasformador; TGF-beta: factor beta de crecimiento trasfor-
mador; TNF: factor-alfa de necrosis tumoral.
Intereses competentes
El autor Edward Tobinick tiene múltiples patentes emitidos y pendien-
tes, asignados a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y peries-
pinal de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otros
desordenes neurológicos, incluyendo, pero no limitado a los patentes
de los EEUU 6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089,
7214658 y de Australia 758523. Posee acciones en Amgen, el fabrican-
te de etanercept. Tiene, además patentes pendientes que describen el
uso de la administración al sistema venoso cerebroespinal y/o peries-
pinal para entregar otros agentes terapéuticos diagnósticos a cerebro,
ojo, espina dorsal y otras estructuras anatómicas. Los otros autores no
tienen intereses competentes.
Contribuciones de los autores
Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. ET hizo el
borrado del manuscrito, concibió y participó en el diseño del estudio e
asistió en la ejecución del estudio animal. KC participó en la ejecución
del estudio animal, incluyendo la adquisición y el análisis de las imá-
genes, y contribuyó al borrador de la versión final del manuscrito. XC
desarrolló el método del radio-etiquetaje del etanercept utilizado en
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el estudio, participó en el diseño del estudio, participó en la ejecución
del estudio animal, ejecutó la adquisición y el análisis de las imágenes y
participó en el borrador de la versión final del manuscrito.
Información sobre los autores
Edward Tobinick MD es Profesor Clínico Asistente de Medicina en la Da-
vid Geffen School of Medicine en:
UCLA. Xiaoyuan Chen, Ph.D. es un Profesor Asociado ( Investigación) en
el Departamento de Radiología en la Stanford University School of Me-
dicine. Kai Chen, Ph.D. es postdoctorado en el Programa de Imágenes
Moleculares en la Stanford University School of Medicine.
Agradecimientos
Patrocinio: Este trabajo fue financiado, en parte, por el National Can-
cer Institute (NCI R01 CA119053, R21 CA121842, P50 CA114747 y U54
CA119367).
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Articulo Original

Rápida mejoría de la fluidez verbal y afasia después de etanercept periespinal en

la enfermedad de Alzheimer.
Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2

1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurológicas, un grupo médico privado, inc., Los Angeles, USA
2Departamento de Neurología, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA

Email: Edward L Tobinick* etmd@ucla.edu

Artículo Publicado en BMC Neurology 2008, 8:27doi:10.1186/1471-2377-8-27.

Versión en ingles disponible en: http://www.biomedcentral.com/1471-2377/8/27

Resumen

Antecedentes: Recientes estudios clínicos apuntan hacía una mejoría rápida y sostenida, clínica, cognitiva y conductual, tanto en la enfermedad de
Alzheimer, como en la afasia primaria progresiva después de la administración semanal periespinal de etanercept, un inhibidor de TNF-alfa que actúa
bloqueando la unión de esta citocina a sus receptores. Este resultado concuerda con recientes estudios de investigación básica que sugieren que el
TNF-alfa funciona en vivo como gliotransmisor que regula la función sináptica en el cerebro. Nosotros postulamos que el etanercept periespinal tuvo
el potencial de mejorar la función verbal en la enfermedad de Alzheimer, por este motivo introducimos varias medidas estandardizadas de la capaci-
dad verbal para evaluar las aptitudes de idioma en una prueba clínica de etanercept periespinal para la enfermedad de Alzheimer.
Métodos: Este estudio fue prospectivo, en un solo centro, abierto y piloto en el que 12 pacientes con leve a severa enfermedad de Alzheimer recibie-
ron etanercept, 25–50 mg, semanalmente mediante administración periespinal durante seis meses. Se presentan dos casos adicionales estudiados.
Resultados: Se condujeron dos t-pruebas (“Two-tailed, paired”) para comparar la actuación en base con la de los 6-meses en todas las medidas neu-
ropsicológicas. Las baterías de pruebas incluían el California Verbal Learning Test-Segunda Edición, Versión para Adultos; Logical Memory I y II(WMS-
LM-II) de la Wechsler Memory Scale-Abreviado; la Comprehensive Trail Making Test (TMT); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y cate-
gorías. Todas las medidas revelaron un significativo efecto, excepto el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo el WMS-LM-II marginalmente significativo
en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras era muy altamente significativo con un p < 0.0007. Se documenta además, la rápida mejoría de la fluidez
verbal y la afasia en dos pacientes con demencia, empezando minutos después de la administración periespinal de etanercept.
Conclusión: En combinación con los resultados anteriormente comunicados del etanercept periespinal en la enfermedad de Alzheimer y afasia pri-
maria progresiva, estos resultados argumentan más que se necesitan para las demencias, estudios a mayor escala de esta intervención terapéutica,
incluyendo estudios Fase 3. Además, estos resultados pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos patofisiológicos básicos subyacentes a la
enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de unos mecanismos patofisiológicos nuevos, rápida-
mente reversibles, TNF-mediados en la enfermedad de Alzheimer que deberían ser investigados en mayor profundidad.

Antecedentes reumatoide, podría ser eficaz en el Alzheimer. Además, al contrario que

Existe cada vez más evidencia científica substancial a nivel clínico, ge-
nético, epidemiológico y básico que apoya un papel central del exceso
Aceptado tras revision externa
los anticuerpos anti-TNF monoclonales, como infliximab, etanercept
también se une a y suprime la acción de linfotoxina (anteriormente co-
nocida como TNF-beta), el significado fisiológico que en el Alzheimer
todavía no está conocido por el momento [21,22].

del factor-alfa (TNF-alfa) de necrosis tumoral en la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer que sugiere que el exceso de TNF-alfa es una
diana terapéutica [1-19].
Etanercept, una proteína de fusión dimérica recombinante que consis-
te en porciones de unión extracelular de dos receptores humanos p75
TNF-alfa conectados con el fragmento Fc de IgG1 humano, se une al
TNF-alfa y bloquea su interacción con la superficie celular de los recep-
tores del TNF-alfa, reduciendo así el efecto biológico del exceso de TNF-
alfa [20]. Hay cada vez más evidencia que apoya un papel central del
TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer que sugiere que, si administra-
do de forma apropiada, etanercept, ya aprobado por la FDA para cier-
tas condiciones inflamatorias mediadas por el TNF-alfa, como artritis
Se había informado previamente que la administración periespinal de
etanercept es rápidamente efectiva (en cuestión de minutos) para pro-
porcionar alivio de dolor intratable asociado con radiculopatía lumbar
y cervical [23-26]. Estos hallazgos que eran consistentes con la idea que
la administración periespinal permitía al etanercept cruzar la barrera
sangre-dural, llevaron a la expansión del concepto del potencial del
sistema venoso cerebroespinal bidireccional como ruta de entrega de
moléculas terapéuticas, tanto a la espina, como al cerebro [1-3,23-27].
Se concibió específicamente que etanercept, y potencialmente otras
grandes moléculas, podrían ser entregadas al cerebro por la adminis-
tración periespinal y el subsiguiente transporte retrógrado al cerebro
vía el sistema venoso cerebrospinal [1-3,25,27].

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En 2006, los autores y sus colegas publicaron un estudio piloto de seis
meses aprobado por el IRB que implicaba una cohorte de 15 pacientes,
que proporcionó una prueba del concepto que la entrega periespinal
de etanercept era efectivo para tratar la enfermedad de Alzheimer [2].
La experiencia clínica sugiere una continuada efectividad clínica con
mantenimiento del tratamiento, continuando durante más de dos
años en algunos pacientes, como se informó en el 2007 [1]. Lo más re-
ciente, una mejoría rápida clínica, cognitiva y conductual, empezando
a los pocos minutos de la administración de etanercept periespinal, fue
documentada en un paciente con moderada demencia que cumplía
los criterios de un probable Alzheimer [3].
En algunos de los estudios arriba mencionados, se informó de una me-
joría en las habilidades verbales después del etanercept periespinal
[1-3]. Este papel proporciona adicionales datos clínicos relevantes con
estos informes, en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, y en una
relacionada forma de demencia en la que los pacientes presentan pro-
minentes efectos de la función verbal, demencia semántica. Se acaba
de publicar un artículo por uno de los autores que documentaba una
rápida mejoría después del etanercept periespinal en otra forma de
demencia con una prominente disfunción del idioma, afasia primaria
progresiva [28].
La demencia semántica, discutida en el primer informe de caso inclui-
do, es considerada por muchos como una variante de demencia fron-
totemporal [29]. Lo mismo pasa con la demencia primaria progresiva,
demencia semántica es una progresiva enfermedad neurodegenerati-
va para la que no hay tratamiento establecido. Un exceso de TNF-alfa
en el fluido cerebroespinal ha sido documentado, no solo en la enfer-
medad de Alzheimer, pero también en la demencia frontotemporal y la
vascular, de manera que todas estas pueden incluirse en la categoría de
demencias mediadas por TNF-alfa [30,31].
Datos clínicos
Los datos clínicos incluidos en este artículo están separados en dos
secciones. En la primera sección se informan los nuevos datos relacio-
nados con la función verbal de un estudio de investigación clínica Fase
2 aprobado por IRB que implicó a una cohorte de 15 pacientes con en-
fermedad de Alzheimer que iban desde leve a severo. Estos datos su-
plementan un informe previo de mejoría en medidas cognitivas están-
dar en esta misma cohorte de 15 pacientes que había sido publicado
previamente [2]. La completa metodología de esta prueba clínica que
utilizó etanercept periespinal ha sido previamente informado [2].
En la segunda sección se incluyen informes del caso de dos pacientes
adicionales. Estos pacientes no eran sujetos control, pero más bien fue-
ron tratados con etanercept periespinal de forma off-label como parte
de nuestra consulta habitual de medicina.
Datos de la prueba clínica
Métodos
Esta prueba clínica aprobada por la IRB fue efectuada antes de, e inde-
pendiente de, los dos informes de caso descritos abajo. La metodología
de este estudio ha sido previamente comunicada [2].
El paciente y su hijo dieron completo consentimiento a ser identifica-
dos en el vídeo que acompaña este artículo y para la publicación del
vídeo.
Brevemente, el autor y sus colegas diseñaron y efectuaron un estudio
abierto, prospectivo, en un solo centro, piloto (probar el concepto) de
15 pacientes con probable enfermedad de Alzheimer que variaba en
gravedad de leve a severa, tratados semanalmente con etanercept
periespinal durante un periodo de seis meses [2]. Esta prueba clínica
empezó en el 2004 después de haber obtenido la aprobación del Con-
sejo Institucional de revisiones (institutional review board) [2]. El estu-
dio también estaba registrado en la base de datos de pruebas clínicas
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mantenida por el National Institute of Health (NCT00203359). Previa-
mente se había informado [2] de una mejoría en las mayores medidas
de resultados, que eran el Mini-Examen de Estado Mental (MMSE) [32],
la escala de Valoración de Enfermedad de Alzheimer -Subescala Cogni-
tiva (ADAS-Cog) [33], y la Severa Batería de deterioro [34].
Durante este estudio piloto de 15 pacientes, además de las medidas
cognitivas estándar arriba mencionadas, se administraron adicionales
baterías de tests neuropsicológicos, muchas de las cuales miden cuida-
dosamente la función verbal. Las baterías de test utilizadas incluyeron
el Test de Aprendizaje Verbal California -Segunda Edición, Versión Adul-
ta (CVLT-II) [35], Memoria Lógica I (LMI) y II (LMII) de la Escala Memo-
ria Wechsler -Abreviada (WMS-a) [36], el Test de Comprensivas Trazas
(TMT) [37,38], Boston Test de Nombres [39], y fluidez de letras (FAS) y
de categorías verbales [40-42].
Mensualmente se efectuaron valoraciones neurocognitivas. Tres de los
15 pacientes en el estudio piloto con severa demencia fueron excluidos
porque no se les podían valorar de forma fiable con estas herramien-
tas.
Resultados
Se condujeron dos tests pareados (Two-tailed, paired t-tests) que com-
paraban la actuación en línea base con la de 6-meses más tarde en to-
das las medidas neuropsicológicas. Se hicieron T-tests para comparar
las puntuaciones de valoración en línea base con los de 6-meses más
tarde. Se utilizaron las puntuaciones estándar-T en el CVLT-II 1–5, TMT, y
los análisis de Fluidez Verbal, y las puntuaciones estándar-z para WMSa,
y secundarios análisis de medidas CVLT-II, mientras se emplearon los
valores crudos para el Boston Naming Test. Como se puede ver en la
figura (Figura 1), todas las medidas revelaron un significativo efecto
excepto para el Boston Naming Test y el TMT-4, siendo WMS-LM-II mar-
ginalmente significativo en p = .05. El FAS test para la fluidez de letras
[40-42] fue de lo más significativo en p < 0.0007.
T-Score Change from Baseline to 6 Months
p<.0007
20
p<.002
15
p<.006
T-Score
p<.04 p<.03 p=.05
10
p<.02
p<.0005 p=ns p=ns
5
0
-5
CVLT-II 1-5
CVLT-II Stope
TMT-Composite
TMT-1
TMT-4
FAS
Animals
WMSa-LM I
WMSa-LM II
Boston naming
Figura 1. Los cambios en la fluidez verbal, aprendizaje y memoria en 6 meses durante el
mantenimiento del tratamiento con etanercept periespinal en un estudio piloto con 12
sujetos, como reflejado por el cambio en la puntuación-T entre línea base y los 6 meses.
Se condujeron dos T-tests pareados (Two-tailed, paired) que comparaban la actuación en
línea base con la de los 6-meses en todas las medidas neuropsicológicas. Abreviaciones:
California Verbal Learning Test-Second Edition, Adult Version (CVLT-II), incluyendo tests 1–5
y el cambio; Logical Memory I (LMI) y II (LMII) de la Wechsler Memory Scale-Abbreviated
(WMS-a); the Comprehensive Trail Making Test (TMT), incluyendo los tests 1 (TMT-1) y 4
(más difícil) (TMT-4); Boston Naming Test; y fluidez verbal de letras (FAS) y categorías (ani-
males).
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Informe de Dos Casos
Informe Del primer caso: afasia progresiva y demencia se-
mántica
El paciente es un hombre de 78 años con un historial de 6 años de pro-
gresiva demencia que empezó con ser olvidadizo, seguido por progre-
sivas pausas en el habla y dificultades asociadas al idioma. Tres años
antes empezó a hablar respondiendo predominantemente con una
palabra a las preguntas. En Julio del 2005 tuvo una evaluación neurop-
sicológica que demostró una variedad de dificultades con el idioma,
con errores parafásicos con sustituciones de palabras y de pronuncia-
ción. Había obvios deterioros de atención, procesamiento lingüístico y
memoria. Tenía disnomia, problemas de fluidez oral y dificultades para
articular. En Septiembre del 2005 se notó que empezó a sustituir pala-
bras, como “hotto” por “honda”, “tea” por “tie” y “burgle” por “verbal”. No
había cambios de ánimo, personalidad o comportamiento, ni depre-
sión, alucinaciones o delusiones. En Abril del 2006 fue evaluado por un
neurólogo local quien encontró una severa afasia. La revisión incluyó
un MRI, que mostró una pérdida global del volumen y una mínima en-
fermedad oclusiva de los vasos pequeños. CBC, RPR, B12, folato y TSH
eran normales. Se hizo el diagnóstico de una posible afasia primaria
progresiva. Se empezó con Memantina. Se obtuvo una segunda opi-
nión de otro neurólogo el 25 de abril del 2006. Su MMSE era 12/30.
Había severa afasia y dificultades para encontrar palabras y compren-
sión severamente deteriorada, puesta de nombres y repetición de pa-
labras. Se diagnosticó demencia semántica, una variante de idioma de
demencia frontotemporal [29,43]. Se aumentó la Memantina a 10 mg,
dos veces el día, pero causó estreñimiento y se discontinuó. En Mayo
del 2006 se empezó con donepezil, 5 mg por día e incrementó a 10 mg
al día al mes siguiente. En Septiembre 2006 las dificultades de memoria
del paciente habían progresado tanto que no era capaz de recordar los
eventos del mismo día. Su habla se limitó a sólo unas pocas palabras
únicas. Se volvió a tomar Memantina. En Febrero 2007 tenía dificulta-
des para efectuar las actividades normales de la vida diaria. Requería
ayuda para ducharse y en el examen estuvo casi mudo. En Mayo 2007
su comprensión de las órdenes orales había empeorado, acompañado
de una marcada apatía. Se dejó de tomar Memantina por una excesiva
somnolencia diurna.
y estaba caminando más deprisa que antes. Un mes más tarde, cuando
volvieron el paciente y su hijo, el hijo informó que todas las mejorías
clínicas informadas habían seguido durante todo el mes.
Archivo adicional 1. Ver Video http://www.biomedcentral.com/con-
tent/supplementary/1471-2377-8-27-s1.mov
Informe del segundo caso: afasia no fluida secundaria a enfermedad
de Alzheimer
Este ingeniero de 80 años, casado, diestro, se presentó en nuestra clí-
nica con un historial de dos años y medio de aumento de dificultades
para encontrar las palabras, que se había hecho mucho más prominen-
te durante los últimos seis meses. Esto iba acompañado por un deterio-
ro menos manifiesto de la memoria a corto plazo durante los últimos
seis a doce meses. Durante los últimos seis meses la mujer también in-
formó de un deterioro gradual de su escritura manual y del incremento
de las dificultades para anotar cosas a mano. Seguía conduciendo el
coche para ir al trabajo. Seguía independiente y capaz de efectuar to-
das las actividades normales de la vida diaria. No se notaron cambios
en su personalidad. Tampoco había historial de alucinaciones, síntomas
motores, ataques o apatía.
El historial médico pasado incluía pericarditis con posible miocarditis
viral, fibrilación atrial, hipertrofia prostática benigna, hipotiroidismo e
incremento del colesterol. No había historial de enfermedad desmieli-
nizante, abuso de sustancias, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de
sangrado, diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sanguínea, hepatitis,
inmunosupresión o exposición a la tuberculosis. Tres años antes el pa-
ciente había tenido un accidente en coche con una breve pérdida de
conciencia. Los actuales medicamentos eran tamsulosin, dutasterida,
diltiazem, donepezil, levotiroxina, atorvastatin y warfarina.
Los tests de laboratorio eran corrientes, con normal recuento de células
blancas, hemoglobina 13.4, hematocritos 39.5, plaquetas 275,000, INR
1.0 y química de suero normal, BUN, vitamina B12 y folato en suero,
RPR, TSH y T4 y RX de pecho. El test PPD de piel para la tuberculosis
era negativo. Un estudio dúplex de la carótida del 22 de Noviembre de

El 6 de Febrero 2008 se trajo el paciente a nuestra clínica para ser eva-

luado. Estuvo casi mudo durante más de cuatro meses. No había his-
torial de trauma craneal, temblores o significativa enfermedad médica
activa. La familia negó específicamente un historial de enfermedad
desmielizadora, fallo cardiaco congestivo, enfermedad de sangrado,
diabetes mellitus, linfoma, enfermedad sanguínea, hepatitis, inmuno-
supresión o exposición a tuberculosis. Hubo un historial previo de ciru-
gía de disco en 1997. Las presentes medicaciones eran donepezil 5 mg
por día y memantina 10 mg dos veces al día. El examen neurológico del
paciente era normal excepto el estado mental. El paciente no mostraba
habla espontánea, no respondió verbalmente a la mayoría de pregun-
tas y fue incapaz de seguir otra cosa que los órdenes más simples. El
examen en laboratorio era corriente, con hemograma, folato en suero,
índice T4 libre, vitamina B12 en suero, creatinina y hemoglobina A1c
normales. El test de piel PPD para la tuberculosis era negativo.

Después de obtener el consentimiento informado por escrito, como

parte de nuestra práctica habitual de medicina, se administró etaner-
cept periespinal (25 mg) mediante inyección en cuello posterior en la
línea media seguido por postura Trendelenburg, como se ha descrito
previamente [2]. Toleró la administración sin dificultades. Diez minu-
tos después de la inyección el paciente fue capaz de repetir números
simples, y se le preguntó si se sentía mejor. Contestó “No lo sé”. El hijo
del paciente, quien habló sobre la mejoría de su padre ese día y ocho
días más tarde (Archivo adicional 1), comentó que fue muy significativo
la mejoría del habla después de la administración periespinal de eta-
nercept. El paciente volvió a nuestra clínica para su seguimiento el 14
de Febrero y su hijo informó que el padre había mejorado en muchos
Figura 2. FDG-PET escáner del cerebro de un paciente con afasia no fluida secundaria a la
aspectos. Su comportamiento había mejorado y también la habilidad enfermedad de Alzheimer (informe de caso 2), anterior al tratamiento, demostrando dis-
para seguir órdenes orales; aumentó notablemente la emisión de pala- minución del metabolismo de glucosa en el globo izquierdo parietal, bilateral temporal y
bras inteligibles, aunque las palabras eran pocas y usualmente únicas; frontal.

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2006 mostró formación de placas en la bifurcación bilateral de la caró-
tida sin estenosis hemodinámicamente significativa. MRI del cerebro
había documentado previamente una moderada atrofia y no especí-
fica periventricular con cambios en la materia blanca consistentes con
cambios isquémicos microvasculares de la materia blanca. FDG-PET del
cerebro el 22 de enero 2008 mostró hipometabolismo fuera de propor-
ción del grado de atrofia en las regiones parietal y temporal izquierdas
(Figura 2). También había hipometabolismo de menor grado incluyen-
do la región de la corteza cingulada izquierda occipital (Figura 2). Estos
hallazgos fueron leídos por un neuroradiólogo como muy consistente
con un proceso primario neurodegenerativo, probablemente enferme-
dad asimétrica de Alzheimer.
En el examen, la presión sanguínea del paciente era 135/77 mmHg, no
tenía fiebre, pulso de 60 lpm e irregularmente irregular, ritmo respira-
torio de 12 rpm y pulmones claros a la auscultación. Era agradable y
cooperativo, con obvia dificultad para encontrar las palabras, incluso
en una conversación casual. Su idioma espontáneo y primario era el
inglés. Había una prolongada latencia de la respuesta verbal a la ma-
yoría de preguntas, con obvia circunlocución con pronombres sustitui-
dos por nombres, asociada con una leve ansiedad. La emoción parecía
ligeramente plana.
Estaba orientado respecto al año y el mes, pero no a la fecha del calen-
dario, el día de la semana, ciudad o sitio. En la prueba de conocimien-
tos, podía nombrar el presidente actual y anterior de los EE.UU. pero
ninguno anterior a Clinton.
Tenía un obvio deterioro para ponerle nombre a los objetos comunes;
específicamente no era capaz de dar el nombre de peine, moneda, ce-
pillo de dientes o llave. No pudo identificar imágenes de un camello o
rinoceronte, pero sí de un león. En los primeros 10 ítems de la formula
corta del Boston Naming Test [39] sólo pudo identificar correctamente
una casa y un porche; utilizó marcadas circunlocuciones para el resto
de los ítems. Fue capaz de declarar exactamente su fecha y sitio de na-
cimiento, edad y la cantidad de minutos en una hora, pero no la canti-
dad de días en un año. En un test de fluidez fonémica (FAS) [40-42] sólo
pudo dar tres palabras que empiezan con la letra S en 60 segundes an-
tes del tratamiento periespinal con etanercept. En una tarea semántica
para la fluidez de categorías únicamente pudo nombrar tres animales
en 30 segundos.
Tenía marcada dificultades con la memoria y precisó cinco repeticiones
para registrar cinco memoranda, pero no pudo recordar ninguno de
estas memorandas a los 90 segundos, a pesar de claves de categorías y
uso de múltiples elecciones. Cuando se le pidió de recitar los días de la
semana al revés, empezando con Domingo sólo pudo decir Domingo
y Sábado.
Los nervios craneales II hasta XII estaban intactos. Tenía examen normal
fundoscópico y los campos visuales estaban llenos a la confrontación.
Los reflejos de los tendones profundos eran simétricos, con supinador
y bíceps ++, tríceps +, cuadriceps + y ausencia de reflejos de tobillo.
Los signos de dedos de pie eran flexores. Había completa fuerza por la
pedestación y ambulación normal. No había atrofia, fasciculaciones o
grasping. Había positivo reflejo palmomental bilateral. Había un leve
temblor de intención, pero no temblor en descanso, rigidez, ataxia o
distonía. La sensación al pinchazo y el tacto leve estaba intacta.
El paciente tenía dificultades con los cálculos matemáticos. Antes del
tratamiento no podía dividir 58 por dos y no podía sumar 29 + 11. La
puntuación MMSE era 18/30. La puntuación de la Valoración Cognitiva
Montreal era de 12/30 [44]. Su puntuación en el Test de habilidades
cognitivas (CASI) [45] era 69.2, todas estaban consistentes con una mo-
derada demencia cortical.
Después de obtener un consentimiento informado por escrito, fue tra-
tado, como parte de nuestra habitual consulta de medicina, con eta-
nercept (25 mg) periespinal administrado en el cuello posterior en la
línea media, seguida por la postura Trendelenburg. Esto fue tolerado
sin dificultades.
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Ocho minutos después del etanercept periespinal, el paciente fue otra
vez examinado. Parecía más alerta. Su habla parecía con menos esfuer-
zo. Era capaz de recitar los siete días de la semana al revés, lo cual no
había sido capaz antes del tratamiento, y podía correctamente calcular
58 dividido por dos.
El paciente y su esposa volaron de vuelta a Nueva York donde viven.
Volvieron tres semanas más tarde, cuando el paciente recibió una se-
gunda dosis periespinal de etanercept 25 mg. La esposa informó que
durante las semanas después de la primera dosis, el paciente había me-
jorado en su capacidad conversacional, atención y ser olvidadizo. Estas
mejorías eran particularmente notables durante la primera semana
después del tratamiento. No se notaron efectos adversos al tratamien-
to. Al examinar la fluidez verbal del paciente se vio que había mejorado
notablemente, hablaba con mayor facilidad y con menos latencia de
respuesta a las preguntas. En la conversación casual parecía tener me-
nos dificultades para encontrar palabras. Diez minutos después de su
segunda dosis su habla parecía haber mejorado más.
El paciente y su esposa volaron otra vez de vuelta a casa en Nueva York
y volvieron a California tres semanas más tarde. Su esposa informó de
la mejoría continuada, pero otra vez notó mayor mejoría durante la pri-
mera semana después de la dosis periespinal de etanercept. Informó
mejoría en su habilidad de anotar cosas a mano y en su habilidad con-
versacional, y también cierta mejoría de sus aptitudes organizacionales.
Además, el examen antes de la tercera dosis de etanercept periespinal
reveló mejoría de la emoción y la atención. Su habla era claramente
más fluida, y el test de su fluidez fonémica (FAS) para la letra S era no-
table (11 palabras en 60 segundos) porque demostró una marcada me-
joría en su actuación antes del primer tratamiento periespinal con eta-
nercept seis semanas antes. Aunque con ciertas dificultades, también
fue capaz de recitar al revés los días de la semana, cosa que no pudo
hacer en absoluto antes del tratamiento. La puntuación de Valoración
Cognitiva Montreal era 14/30 [44]. Fue administrada una tercera dosis
de etanercept 25 mg periespinal. Ya que la mejoría había sido mayor
durante la primera semana después de cada uno de los tratamientos
previos, se aconsejó al paciente de intentar las dosis semanales.
Discusión
Los datos de esta prueba clínica de Fase 2 de seis meses en 12 pacientes
con enfermedad de Alzheimer sugieren mejorías notables en el apren-
dizaje, memoria y fluidez verbal en esta cohorte tratado con etanercept
periespinal. Estos datos son consistentes con la evidencia preliminar de
los dos informes de caso incluidos aquí, y con el estudio de caso infor-
mado hace muy poco por los autores [3,4]. Los datos informados aquí,
junto con la experiencia clínica confirmatoria de más de tres años de
duración en la enfermedad de Alzheimer, sugieren que el tratamiento
periespinal con etanercept de pacientes con demencias mediadas por
TNF-alfa puede resultar en mejorías de la fluidez verbal y relacionadas
funciones del idioma [1-4]. Además, estos datos, combinados con los
de informes previos, sugieren que los efectos clínicos positivos pueden
empezar rápidamente, en pocos minutos, y pueden ser duraderos con
una incesante dosis de mantenimiento [1-4]. El etanercept periespi-
nal puede resultar en una mejoría en el comportamiento, función del
globo frontal y ejecutiva, habilidades conversacionales, habilidades de
nombres y habilidades para comprender y seguir órdenes orales [1-4].
Los efectos clínicos sugieren que este abordaje de tratamiento, además
de su utilidad para otras formas de enfermedad de Alzheimer, puede
ser útil para los pacientes con demencia frontotemporal y frontal va-
riante de la enfermedad de Alzheimer [46]. Se precisarán más estudios
para caracterizar ratios de respuestas, esquemas de dosis y duración de
la respuesta en las demencias no-Alzheimer.
Las observaciones de la familia y los médicos de las mejorías de la cog-
nición, habilidad verbal y conducta del paciente, sugieren la posibili-
dad que el etanercept periespinal puede tener la habilidad de reducir
la tara del cuidador en selectos pacientes con severa demencia. Uno
puede argumentar que son observaciones en sólo una pequeña canti-
dad de pacientes. Pero más que pasar por alto el potencial significado
científico de estas observaciones, sería más científicamente apropiado
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considerar estos resultados como observaciones que merecen más in-
vestigación [47]. Los estudios pequeños y los informes de caso se pres-
tan al examen de individuales respuestas al tratamiento, particularmen-
te con enfermedades que están bien estudiadas y caracterizadas [47].
En un estudio como éste, el primer objetivo es a menudo establecer la
probabilidad de un efecto biológico detrás de la posibilidad de un error
tipo I, i.e., si algún individuo experimentó un significativo efecto de tra-
tamiento [47]. Harán falta más estudios para caracterizar los ratios de
respuesta, esquemas de dosificación y duración de las respuestas.
Como previamente postulado, los actuales resultados sugieren que el
etanercept periespinal puede tener la capacidad de influir en la fun-
ción del cerebro, quizás mediante la entrega vía el sistema venoso ce-
rebroespinal [1,3,25]. Esta forma de entrega puede ser facilitada por la
gran área de superficie del plexo coroide (que puede tener la mitad del
tamaño entero de las capilares cerebrales) y por la disminución de las
características de la barrera del plexo coroide [48,49]. El etanercept que
llega al plexo coroide podría tener generalizados efectos neuronales
debido a su efecto sobre los glias, incluso en ausencia de una entrega
cerebral más profunda, debido a los efectos generalizados ejercitados
sobre las múltiples sinapsis que incluso una simple célula glial puede
control, mediante sus extensas proyecciones [3,50-52].
Como previamente discutidas, las rápidas mejorías clínicas que se ven
después del etanercept periespinal puede deberse a los efectos sinápti-
cos relacionados con el papel del TNF-alfa como gliotransmisor [3,50-52].
Otras moléculas que funcionan como gliotransmisores son adenosina,
glutamato, ATP y D-serina [50-52]. Debido a los efectos pro-inflamato-
rios relacionados del TNF-alfa y IL-1, inicialmente uno puede ser tenta-
do a especular que el IL-1 podría tener efectos sinápticos similares a los
del TNF-alfa. Puede ser necesario tener cuidado, no obstante, porque
estas citocinas pueden tener efectos clínicos bastante divergentes [53].
Efectivamente, es bastante probable que los efectos de diferentes cito-
cinas puedan variar entre las diferentes demencias, e incluso dentro del
espectro de enfermedades que actualmente clasificamos juntos como
diferentes formas de la enfermedad de Alzheimer [54].
Además de los efectos sinápticos, el etanercept puede tener efectos
vasculares que pueden contribuir a la mejoría clínica rápida y sostenida
notada. El etanercept puede tener el potencial de mejorar la disfun-
ción endotelial y así tener un papel vasculoprotector [8]. Además, eta-
nercept puede tener el potencial de mejorar la función microvascular,
particularmente en una enfermedad clínica asociada con un exceso de
TNF [55]. Esto puede ser de particular importancia en los pacientes tra-
tados con etanercept periespinal que tienen un componente vascular
en su demencia, como los pacientes con demencia mezclada de enfer-
medad de Alzheimer y demencia vascular.
La entrega con diana anatómica del etanercept, hecha a medida de la
Diana de enfermedad, puede ser críticamente importante para ase-
gurarse del éxito de la intervención [1,2,23-25,56-58]. La entrega de
etanercept en una estructura anatómica donde no tendría acceso al
sitio primario de la patología, como la administración intradiscal para
el tratamiento de la radiculopatía, puede condenar tal intervención al
fracaso [57]. Esto destaca la preocupación de los autores que los mé-
dicos inexpertos con la administración periespinal de etanercept po-
drían intentar iniciar el tratamiento de etanercept en pacientes con la
demencia utilizando las rutas normalmente utilizadas para tratar a pa-
cientes con artritis y psoriasis reumatoide, i.e. administración subcutá-
nea en abdomen, brazos o muslos. Los datos publicados no apoyan el
concepto que etanercept puede llegar al fluido cerebroespinal en una
concentración terapéutica dado su habitual método de administración
subcutánea en el abdomen [59,60]. El etanercept no cruza la barrera
sangre-cerebro cuando es administrado de forma sistémica [59]. Al
contrario, cuando se administra de forma periespinal en el plexo de
Batson, las grandes moléculas pueden tener la capacidad para llegar
al cerebro vía la entrega retrógrada mediante el sistema venoso cere-
broespinal, una posible ruta anatómica demostrado por primera vez
por Batson en cadáveres [1,27,61].
Aparte de las preocupaciones respecto la entrega del medicamento,
la dosificación y los intervalos de las dosis quizás tienen que ser indivi-
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dualizadas para cada paciente. Esto requiere experiencia con el uso del
etanercept periespinal en el tratamiento de pacientes con demencia.
Los potenciales efectos secundarios del uso de etanercept periespinal
para tratar la demencia, un uso off-label, incluyen todos los riesgos in-
herentes al uso de etanercept para sus indicaciones etiquetadas, que
pueden incluir raros casos de muerte, infecciones, disminución de re-
cuento sanguíneo, fallo cardiaco congestivo, linfoma, enfermedades
desmielantes, y reactivación de la tuberculosis [62]. Hay que hacer un
PPD test cutáneo antes de iniciar el tratamiento con etanercept, y se ha
añadido en el prospecto del envase un aviso (black box warning) que
destaca el riesgo de tuberculosis, sepsis e infecciones severas [62].
Hasta la fecha se han presentado limitaciones. La prueba clínica era
abierta y no controlada. Los datos son limitados. A pesar de estas ad-
vertencias, es urgente la razón fundamental científica para la investi-
gación adicional del tratamiento anti- TNF - alfa para la enfermedad
de Alzheimer, con el apoyo de las evidencias de la ciencia genética,
epidemiológica, clínica y básica [1-19,30,50,52]. Es más, los familiares,
neurólogos independientes y otros observadores independientes han
confirmado la mejoría clínica, cognitiva y conductual que se ha nota-
do [1-4]. No obstante, todavía no hay, datos a doble-ciego, placebo-
controlados, cuya disponibilidad podría reforzar más los resultados
informados. Estos adicionales resultados de la prueba clínica en esta
cohorte de 12 pacientes, junto con estos resultados de informes de
caso, apoyan más la iniciación de estudios a escala más grande de esta
intervención terapéutica, incluyendo ensayos clínicos Fase 3. Además,
estos resultados pueden proporcionar comprensión en los mecanismos
patofisiológicos básicos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer y
formas de demencia relacionadas, y sugieren la existencia de mecanis-
mos patofisiológicos noveles, rápidamente reversibles, mediados por
el TNF, para la enfermedad de Alzheimer y para la demencia semántica
que valen la pena ser investigados más.
Abreviaciones
TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer;
HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imágenes
de resonancia magnética; PET: tomografía de emisión de positrones;
FDG: Fluorodeoxiglucosa; NINCDS-ADRDA: Asociación del Instituto Na-
cional de Enfermedades Comunicativos Neurológicos y Enfermedad de
Alzheimer y Enfermedades Relacionadas; MOCA: Valoración Cognitivo
de Montreal; BUN: nitrógeno de urea en sangre; RPR: test reagin rápido
de plasma para sífilis; PPD: Test Purificado de Derivado de Proteínas en
piel para previa exposición a tuberculosis; Test de Aprendizaje Verbal
de California-Segunda Edición, Versión Adulta: CVLT-II; Escala de Me-
moria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lógica I: LMI; Escala de
Memoria Wechsler-Abreviada (WMS-a) Memoria Lógica II: LMII; Test de
Trazas Comprensivas: TMT.
Intereses competentes
El autor Edward Tobinick tiene múltiples patentes hechas y pendientes,
asignadas a TACT IP LLC, que describen el uso parenteral y periespinal
de etanercept para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras enferme-
dades neurológicas, incluyendo, pero no limitadas a los EEUU patentes
6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y
patente Australiana 758523. Posee acciones en Amgen, el fabricante
de etanercept. Además tiene patentes pendientes que describen el uso
del sistema venoso cerebroespinal y/o administración periespinal para
entregar otros agentes terapéuticos o diagnósticos al cerebro, ojos, es-
pina dorsal y otras estructuras anatómicas.
El autor Hyman Gross no tiene conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores
ELT escribió el texto del presente artículo, con excepción de parte de
un informe de caso; asume la completa responsabilidad de todo el
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contenido del artículo; y aprueba la versión sometida final del artículo.
HG fue primariamente responsable del diseño de las medidas neuro-
cognitivas usadas en el estudio piloto inicial, fue uno de los co-autores
del estudio piloto inicial, y efectuó la evaluación neurológica y escribió
parte del informe del caso en un paciente incluido en la serie de casos.
Aprueba la versión sometida final del artículo.
Agradecimientos
No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agrade-
cer el miembro de la familia de un paciente que generosamente acordó
permitir que sus comentarios en video acompañasen la publicación de
este artículo.
Los autores agradecen Arthur Tobinick por hacer la videografía utiliza-
da para suplementar el artículo.
Se agradece la contribución de David Shirinyan, quien ejecutó el análi-
sis estadístico y creó los gráficos incluidos como parte de los datos de
la prueba clínica.
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Articulo Original

Rápida mejoría cognitiva en la enfermedad de Alzheimer después de administra-

ción periespinal con etanercept.
Edward L Tobinick*1, Hyman Gross2

1Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Neurológicas, un grupo médico privado, inc., Los Angeles, USA
2Departamento de Neurología, Escuela de Medicina USC, Los Angeles, USA

Email: Edward L Tobinick* etmd@ucla.edu

Artículo Publicado en Journal of Neuroinflammation 2008, 5:2doi:10.1186/1742-2094-5-2

Versión en ingles disponible en: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2

Hay evidencias substanciales de la ciencia básica y clínica que sugiere que un exceso de factor-alfa necrótico tumoral (TNF-alpha) está centralmente
implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Además de sus funciones pro-inflamatorias, se ha reconocido recientemente que el TNF-
alfa es un gliotransmisor que regula la función sináptica en las redes neurales. También se ha demostrado recientemente que el TNF-alfa media en
la interrupción de los mecanismos de la memoria sináptica, lo que es causado por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides. La eficacia de
etanercept, antagonista biológico del TNF-alfa, liberado por la adminstración periespinal, para tratar la enfermedad de Alzheimer durante un periodo
de seis meses ha sido informada previamente es un estudio piloto. Este informe detalla una rápida mejoría cognitiva que empieza a los pocos minutos,
utilizando esta misma modalidad de tratamiento de anti-TNF, en un paciente con Alzheimer de comienzo tardío. La rápida mejoría cognitiva después
del etanercept periespinal puede estar relacionada con la mejoría de los efectos del exceso de TNF-alfa en los mecanismos sinápticos en la enferme-
dad de Alzheimer y proporciona un área prometedora para adicionales investigaciones e intervenciones terapéuticas.

Introducción
La neuroinflamación con una sobreexpresión de citocinas es una ca-
racterística estándar de la patología cerebral presente en la enferme-
dad de Alzheimer [1-4]. Durante mucho tiempo se ha sospechado la
implicación de la citocina proinflamatoria factor-alfa necrótico tumoral
(TNF-alfa) en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer [5-9]. Hay
un incremento de evidencias de la ciencia básica, genética y clínica que
ahora apoyan el concepto que un exceso de TNF-alfa juega un papel
central en la enfermedad de Alzheimer [5-25].
En 1998 se aprobó para uso humano el etanercept, potente anti-TNF te-
rapéutico, con la artritis reumatoide como indicación inicial. Etanercept
es una proteína de fusión recombinante dimérica que consiste de por-
ciones extracelulares de ligando de dos receptores humanos de p75
TNF-alfa vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano. Etanercept
se ata al TNF-alfa y bloquea su interacción con la superficie celular de
los receptores TNF-alfa, reduciendo con esto el efecto biológico del ex-
ceso de TNF-alfa. La comunidad médica tiene ahora más de1 millón de
pacientes por año de experiencia con el uso de etanercept para tratar
una variedad de desordenes inflamatorios en los que se ha postulado
que el TNF-alfa juega un papel [26].
En el 2006 los autores presentes publicaron un estudio piloto que pro-
porcionó la prueba del concepto que un método novel de administra-
Aceptado tras revision externa
El estudio piloto de 2006 del autor fue una prueba clínica IRB-aprobada
cuyo protocolo incluía tests cognitivos mensuales. No había provi-
sión para hacer tests con intervalos más cortos. No obstante, duran-
te la duración de seis meses de esta prueba clínica, y ahora durante
un periodo de más de tres años, los autores han notado un fenómeno
clínico inesperado y sobre todo sin precedentes, que han observado
semanalmente en la mayoría de los pacientes tratados. Este fenómeno
inesperado, pero repetidamente observado era una notable mejoría
clínica a los pocos minutos de la administración periespinal de etaner-
cept [21]. Aunque no se podía medir esta rápida mejoría clínica con los
intervalos de valoración que estaban incluidos en el protocolo de la
prueba clínica original, los autores tuvieron recientemente la oportu-
nidad de cuantificar este rápido efecto del tratamiento con varios tests
cognitivos estandardizados en un nuevo paciente tratado como parte
de su consulta médica estándar. Este paciente es el sujeto del presente
informe de caso.
La disfunción sináptica ha ido ganando más reconocimiento como im-
portante componente patofisiológico de la enfermedad de Alzheimer
[28-32]. Hay recientes evidencias que sugieren que el TNF-alfa puede
estar implicado en esta disfunción sináptica [33-37]. Aunque el TNF-alfa
es ampliamente conocido como citocina proinflamatoria, hay estudios
de la ciencia básica que sugieren que el TNF-alfa también puede te-
ner funciones completamente diferentes en el cerebro con Alzheimer:
como regulador de la transmisión sináptica; y como mediador de la in-

ción del etanercept era eficaz para tratar la enfermedad de Alzheimer
[20]. Se postuló que este método novel, la administración periespinal
extratecal en la nuca posterior, mejoraba la liberación de etanercept
al cerebro vía el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. En un estudio
abierto de 15 pacientes tratados semanalmente durante un periodo
de seis meses, la administración periespinal extratecal de etanercept
llevó a una mejoría cognitiva sostenida en esta cohorte de pacientes
con una probable enfermedad de Alzheimer con un rango de gravedad
de leve a severo [20]. El concepto de inhibición del TNF-alfa para tratar
el Alzheimer ha sido revisado recientemente[22], y está apoyado por
adicionales publicaciones recientes [16,18,23-25].
terrupción de _-amiloide y _-amiloide oligomero de los mecanismos de
la memoria [33-37].
El informe presente detalla las observaciones clínicas en este pacien-
te con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. Luego intenta
proporcionar un marco teórico para explorar los mecanismos patofi-
siológicos subyacentes a la rápida mejoría en el comportamiento y la
cognición del paciente, particularmente de los que implican el TNF-alfa
y la función sináptica, que pueden ser culpables de los rápidos efectos
clínicos observados después de la administración periespinal de eta-
nercept.

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Se ha identificado un exceso del factor-alfa necrosis tumoral (TNF)
como diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) [1].
Se ha demostrado un exceso de TNF en el líquido cefalorraquídeo (LCR),
con concentraciones 25 veces más altas que en los controles, en AD, y
podría predecir la progresión de la enfermedad [2].
Etanercept es una proteína recombinante dimérica de fusión que con-
siste en porciones extracelulares ligandas de dos receptores humanos
p75 TNF vinculados con el fragmento Fc del IgG1 humano, que funcio-
na en vivo como potente terapéutico anti-TNF. Recientes informes de
una rápida mejoría clínica en pacientes con AD y desordenes relacio-
nados después de la administración periespinal de etanercept (MW =
150,000) sugirieron que etanercept tenía la capacidad de penetrar en
el LCR del cerebro con una concentración terapéuticamente efectiva
[3,4], una capacidad que recientemente fue demostrada para otro an-
tagonista de citoquina, el receptor antagonista interleukina-1 (IL1-RA)
(MW = 17,000)[5].
Para investigar esta posibilidad se conjugó el etanercept con 64Cu,
usando un método desarrollado por uno de los autores [6].
64Cu es emisor de positrones. Cuando se ata al etanercept, utilizando
el agente quelante (1,4,7,10-tetraazadodecane-N,N’,N”,N”’-ácido tetra-
cético (DOTA), se produce una molécula, 64Cu-DOTA-etanercept, cuya
distribución anatómica puede ser puesta en imagen con tomografía de
emisión de positrones (PET)[6]. Para examinar la distribución intracra-
neal de etanercept radio-etiquetado, se efectuó una imagen microPET
del cerebro de una rata viva seguida por la administración periférica de
64Cu- DOTA-etanercept.
Presentación del caso
Historial de la presente enfermedad
El paciente es un médico de 81 años derivado en Octubre 2007 para
ser considerado para tratamiento periespinal con etanercept por su
internista. El paciente había gozado de buena salud general hasta unos
dos años antes de la presentación, que fue cuando su esposa notó pro-
gresivas dificultades con la memoria y con los cálculos matemáticos.
Su esposa le remplazó para escribir los cheques y el paciente fue eva-
luado por un neurólogo hace 18 meses. Se prescribió Donepezil, pero
no era tolerado y se discontinuó después de cuatro meses. Se prescri-
bieron Memantina y rivastigmina, pero tampoco fueron tolerados por
el paciente. Seis meses antes de la presentación se empezó con Ga-
lantamina, y se continúa actualmente con una dosis de 8 mg por día,
reducido después de un intento con una dosis máxima de 16 mg por
día debido a los efectos secundarios. Ni la familia del paciente, ni su
médico de atención primaria notan efectos beneficiosos con la galan-
tamina.
Los medicamentos actuales del paciente incluyen atorvastatina, bajas
dosis de aspirina y galantamina 8 mg por día.
Pasado historial médico
El historial medico pasado del paciente incluye un disectomía lumbar
y fusión efectuados veinte años antes, con dolor lumbar crónico inter-
mitente y estenosis espinal; hipercolesterolemia; y cáncer de próstata
localizado, tratado con éxito con radiación localizada sin signos de re-
currencia. Para el resto el historial médico pasado era común y corrien-
te, sin historial de diabetes, ataques, ataques isquémicos transitorios,
traumas de cabeza, epilepsia, pérdida de conciencia, alucinaciones,
recientes infecciones, enfermedad desmielinazante o enfermedades
de sangre o sangrado, linfoma, fallo cardiaco congestivo, enfermedad
autoinmune, inmunosupresión, tuberculosis o alteraciones visuales. La
prueba derivativa con proteínas purificadas era negativa. El historial fa-
miliar de demencia o enfermedad neurodegenerativa era negativo.
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ARCHIVOS DE MEDICINA Vol. 5
No. 5:4
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Examen físico
El examen físico general era común y corriente. La presión sanguínea
era 150/90, pulso 80 y regular, sin fiebre, respiraciones 12. El pecho es-
taba limpio a percusión e auscultación. No había murmullos cardiacos,
ni crujidos en el cuello.
Examen neurológico un día antes del tratamiento con etanercept
Los resultados del examen neurológico por el autor HG un día antes de
la administración de etanercept eran como siguen:
Examen del nervio craneal II-XII estaba dentro de los límites normales:
pupilas de 4 mm, redondas y reactivas a luz y acomodación. Los discos
planos. Los campos visuales llenos a la confrontación; los movimientos
extraoculares estaban conjugados y llenos sin nistagmus. El movimien-
to y las sensaciones faciales estaban simétricos y sin déficits. El paciente
era capaz de íir dedo crujiendo en ambas oídos, sin embargo el proce-
samiento auditivo parecía disminuido y intermitentemente pedía de
repetir las preguntas. Weber estaba en la línea media, la conducción del
aire era mayor que la conducción ósea bilateralmente, el paladar era
normal, la fuerza de esternocleidomastoideo era normal, la fuerza del
trapecio era normal y los movimientos de la lengua eran normales.
Ausencia de temblores.
El examen motor y del cerebelo era corriente. Los reflejos profundos de los
tendones eran como sigue: bíceps dos plus y simétrico, tríceps uno plus y
simétrico, supinator a la derecha ausente, a la izquierda uno plus, cuadri-
ceps uno plus bilateralmente, tobillos ausente a la derecha y uno plus a
la izquierda. Signos de dedos de pies flexores. No hay tendencia de pro-
nator, movimientos involuntarios anormales o Romberg. Había simétrico
tono muscular, bulk y desarrollo desde el principio hasta el final. Estación
y deambulación normales, y alternación de movimientos rápido y normal,
dedo a dedo normal, y deambulación normal. No había signos de libera-
ción frontales, excepto para un signo palmomental bilateral positivo.
Las respuestas del examen sensorial eran intactas en todas las posicio-
nes articulares, con molestia pequeña y suave tocamiento. Había leve
disminución de la sensación vibratoria solamente en el halux derecho.
El examen del estado mental efectuado un día antes de la administra-
ción de etanercept reveló un hombre que parece digno y más joven
que su edad declarada, aseado y socialmente extrovertido de modo
cautivador. No había agitación, desconfianza, ni hostilidad. A veces
parecía inapropiadamente eufórico. Tenía dificultades para recordar
información autobiográfica personal, como su fecha de nacimiento o
el trabajo de su padre. No podía recordar los nombres de ninguno de
los médicos que le trataban. No estaba orientado respecto al día del
calendario, de la semana, año, lugar, ciudad o estado.
Su discurso espontáneo parecía fluido con prosodia, articulación y nor-
mal ratio de producción de habla, sin ninguna disartria. En un examen
detallado tenía una marcada afasia anómica, i.e., cuando se le mostra-
ban las primeras diez imágenes del Boston Naming Test [38], el pacien-
te no podía nombrar nueve de las diez, pero utilizaba una marcada
circunlocución. Fue capaz de repetir frases complejas sin dificultades.
En una tarea de fluidez verbal, i.e., al pedirle en 60 segundos una lista
de palabras que empezaban con la letra F, enumeró cinco palabras, con
cinco respuestas perseveratorias y un neologismo. En una tarea semán-
tica, i.e. se le pidió de enumerar todos los animales que podía en 60
segundes, solo fue capaz de nombrar dos, perro y gato.
El paciente fue capaz de copiar un cubo tridimensional, pero cuando se
le pidió de dibujar un reloj y poner las manos en las 11.10h, dibujó un
cuadrado sin números y una línea para la mano de la hora o una para
la de los minutos [ver Figura 1]. No fue capaz de hacer la tarea del trazo
alternado y le abrumó claramente la tarea [ver Figura 1]. Fue capaz de
hacer una pantomima de cuatro de ocho construcciones de dedo de
complejidad en aumento.
Se condujeron estudios en animales de acuerdo con los protocolos
aplicables por el Stanford Animal Care Committee.
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Se compró Etanercept (Immmunex, Amgen) en forma de polvo. Se pre-
pare el ácido 64Cu-(1,4,7,10-tetraazadodecano-N,N’,N”,N”’-tetracético
(DOTA)-etanercept según descrito previamente [6]. Se inyectaron 150
microlitros de solución de 64Cu-DOTA-etanercept (ca. 1 mCi) sobre la
espina cervical de una rata.
Sprague-Dawley de 250gr a nivel C 6–7 con una aguja de 30 gauge en
una profundidad de 6 mm mientras la rata estaba anestesiada con 2.5%
isoflurano inhalado. Luego se colocó la rata cabeza abajo suspendida
del rabo durante tres minutos, inmediatamente seguido con una posi-
ción horizontal en la cama de un escáner de imágenes microPET (mi-
croPET R4 escáner modelo para roedores, Siemens Medical Solutions
USA, Inc.) diseñado para escáneres estáticos de 5-minutos; se iniciaba
el escáner dos minutos después de poner la rata en la cama del escá-
ner y se efectuó entre cinco y diez minutos después de administrar el
etanercept. La rationale para este método de administración periféri-
ca es liberar el etanercept en el sistema venoso cerebroespinal como
discutido previamente [3,4,7-9]. Se reconstruían las imágenes con un
algoritmo máximo de 2-dimensiones de expectación de subgrupos or-
denados (OSEM), y no se necesitó corrección para atenuar o corrección
del scatter.
Figura 1. Rápida y sostenida mejoría en la función Visuoespacial/Ejecutiva después de eta-
nercept periespinal documentada por la Valoración Cognitiva de Montreal. El panel de arri-
ba muestra las primeras 3 tareas de la Valoración Cognitiva de Montreal completada por el
paciente un día antes de la administración periespinal de etanercept. El panel del medio
muestra los resultados del paciente dos horas después de la administración periespinal de
etanercept, mostrando un correcto relleno del rastro alternativo - mejorando la función eje-
cutiva y el dibujo de la cara del reloj. El panel inferior dibuja los resultados del paciente a
las siete semanas, catorce días después de haber recibida su dosis previa de etanercept pe-
riespinal, mostrando una mejoría continuada en el dibujo del reloj, añadiendo los números,
y persistencia en la mejoría de completar la tarea del rastro alternativo. (Las instrucciones
para completar tarea del rastro alternativo eran como sigue: Por favor dibuje una línea que
va de un número a una letra en orden ascendente. Empiece aquí [apunta a (1)] y dibuje una
línea de 1 a A y luego de 2 - etc. Termine aquí [apunta a (E)]).
En el test de la memoria, el paciente no podía recordar el nombre del
médico HG después de 90 segundos, a pesar de unas repetitivas intro-
ducciones en al menos cuatro ocasiones durante el examen. Le llevó
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tres pruebas al paciente registrar cinco palabras y 90 segundos más tar-
de, el paciente no encontró ninguna de ellas, ni siquiera con preguntas
categóricas. Cuando se le dieron respuestas de múltiples elecciones,
fue capaz de encontrar dos palabras.
En una tarea de vigilancia, buscando la atención sostenida, el paciente
cometió cuatro errores de omisión. Fue capaz de dar una lista de cinco
dígitos hacía adelante, pero no pudo dar una lista de tres dígitos en
orden contrario.
El paciente no fue capaz de hacer cálculos simples y no pudo dar series
del siete. Cuando se le preguntó cuanto eran 29 más 11, después de
una pausa marcada, dijo 31.
El paciente no pudo expresar conceptos abstractos como en qué son
similares un tren y una bicicleta, un reloj y una regla, o la música y la
pintura.
En el test de Valoración Cognitivo de Montreal (MOCA) [39] el paciente
puntuó siete sobre 30 posibles puntos, consistente con una demencia
cortical moderada a severa.
El paciente cumplía los criterios NINCDS-ADRDA para una probable
EA[40], y, además, cumplía los criterios de la EA del Manual Diagnóstico
y Estadístico de Enfermedades Mentales, Cuarta Edición (DSM-IV)[41].
Resultados de laboratorio
Un examen MRI en Marzo del 2006 mostró una difusa atrofia central y
cortical relacionada con la edad. En Noviembre del 2006 un escáner
cerebral de tomografía de emisión FDG de positrones en la UCLA mos-
tró atrofia cortical moderada a severa, con hipometabolismo global
cortical asociado con la atrofia y superimpuesto biparietal, temporal iz-
quierdo y hipometablismo en la córtex cingulada posterior, leído como
consistente con enfermedad de Alzheimer.
Un examen en laboratorio antes del tratamiento reveló una elevación
estable, pero cerca del límite de nitrógeno y creatinina en la urea san-
guínea, pero por el resto fue sin nada remarcable, incluyendo RX de
pecho que fue sin nada remarcable, función tiroidea normal, pruebas
de función hepática normal, recuento de sangre completo normal,
electrolitos y glucosa en suero normal, antígeno específico de próstata
normal, colesterol, triglicéridos, nivel de ácido fólico y vitamina B12 en
suero, RPR no-reactivo y FTA-ABS no-reactivo.
Tratamiento
Se obtuvo del paciente y de su esposa un consentimiento informado
firmado para la administración de etanercept después de enumerar
los potenciales riesgos de etanercept, incluyendo infección, citopenias,
posible incremento del riesgo de linfoma y enfermedad desmielizante
muerte, inflamación ocular y fallo cardiaco congestivo; y abordajes de
tratamiento alternativos.
Inmediatamente antes de la administración de etanercept el autor ET
preguntó al paciente. No pudo dar el año, ni el nombre del estado.
Se administró 25 mg de etanercept en 1 cc de agua estéril mediante in-
yección posterior cervical interespinosa en la línea media con una agu-
ja de 27 gauge en el interespacio C6–7 seguido por posicionamiento
Trendelenburg de la cabeza durante cinco minutos, como hemos des-
crito previamente, para hacer efecto sobre la entrada del etanercept en
el sistema venoso cerebroespinal [21,27]. El paciente no tuvo dificulta-
des con esta posición y asumió la postura sentada sin incidentes.
Diez minutos después de administrarle la dosis, se volvió a examinar al
paciente. Estaba notablemente más tranquilo, menos frustrado y más
atento. Era capaz de identificar correctamente el estado como Califor-
nia e identificó el año como 2006. Sus respuestas a las preguntas pare-
cían venir con menos esfuerzo y más rápidas, con menos latencia. Se
fue a la consulta del autor HG para más tests.
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Examen neurológico dos horas después del tratamiento
con etanercept
Dos horas después de administrarle el etanercept, el paciente fue otra
vez examinado por el autor HG. No era capaz de recordar haber esta-
do antes el mismo día en la consulta del autor ET, pero sí se acordaba
del nombre de HG. Ahora estaba orientado respecto al mes, día de la
semana y sitio, y otra vez podía nombrar correctamente el nombre del
estado de California, lo que no podía hacer antes de la administración
periespinal del etanercept. Se equivocó en la fecha del calendario por
dos días y por un año. A medida que pasaba la prueba parecía más
conciente de su deficiente actuación.
La capacidad del paciente para ponerle nombres a las imágenes había
mejorado marcadamente, nombró correctamente nueve de las prime-
ras diez imágenes del Boston Naming Test short form, que requiere pis-
tas fonémicas para tres de los ítems (Calamares, banco, y hamaca), una
marcada mejoría respecto al día anterior cuando solo pudo nombrar
una de las diez imágenes presentadas y utilizando una marcada circun-
locución. En la prueba FAS de fluidez verbal fue capaz de dar en 60 se-
gundos una lista de 8 palabras que empezaban con la letra F y solo dio
una respuesta perseveratoria. En una tarea de categorías semánticas
fue capaz de dar una lista de 5 animales en 60 segundos.
Respecto al funcionamiento visuoespacial el paciente podía copiar un
cubo tridimensional y cuando se le pidió dibujar un reloj, pintó un cír-
culo con una manilla de hora y minutos [ver Figura 1]. Cuando se le
dio el test B de pistas modificadas el paciente era claramente capaz de
secuenciar y de completar la tarea, alternar letras y números de forma
correcta [ver Figura 1]. Fue capaz de hacer una pantomima de siete de
ocho construcciones de dedo con complejidad en aumento.
En la prueba de memoria el paciente no podía recordar ninguno de los
cinco datos después de cinco minutos, ni siquiera con pistas de cate-
gorías. Con opciones múltiples pudo recordar uno de cinco datos. Sin
embargo, como se mencionó antes recordó en nombre del examinador
sin dificultades y sin necesidad de repetir las introducciones durante
todo el examen.
En las pruebas de atención el paciente pudo dar correctamente una
lista de cinco dígitos en orden subiendo y tres al revés. En una tarea A
de vigilancia no cometió errores de omisión o comisión.
Con los cálculos pudo restar correctamente siete de cien, pero no pudo
hacer serie de siete. No fue capaz de dividir 58 entre dos, ni sumar 29
más 11. No pudo decirle al médico HG cuántos céntimos había en un
dólar.
Respecto la capacidad de los conceptos abstractos fue capaz de rela-
cionar en qué eran similares un tren y una bicicleta; que ambos valían
para el transporte. Cuando se le preguntó en qué se parecían un reloj
y una regla, dijo que ambas daban información. Cuando se le pregun-
tó en qué se parecían la mú nica durante la semana, hecho que fue
informado por la familia [ver hoja adicional 1]. Se notó que era menos
renuente a participar en la conversación. Cuando lo volvió a examinar
el autor ET antes de repetir la dosis una semana después de la dosis
inicial, el paciente identificó correctamente año, mes, estación del año,
día de la semana y estado. Parecía responder con menos frustración, y
la impresión del examinador era que había menos latencia de respues-
ta, y que su afectación parecía haber mejorado. En el test FAS para la
fluidez verbal, cuando se le pidió de dar una lista de todas las palabras
que conocía empezando con F, en 60 segundos enumeró 8 palabras
y nombró 5 animales en 60 segundos. El paciente recibió una simple
dosis de etanercept periespinal durante cada una de las primeras cinco
semanas; se omitió la siguiente dosis y el paciente volvió después de
siete semanas y fue otra vez testado. A las siete semanas, catorce días
después de haber recibido la última dosis de etanercept periespinal,
la puntuación de la Valoración Cognitiva Montreal fue de 14, tuvo una
persistente mejoría en la tarea de hacer trazas, y dibujaba mejor la cara
del reloj [ver Figura 1].
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Película Quicktime. Video que describe los cambios que vio la familia en el paciente des-
pués del tratamiento periespinal con etanercept.
Formato: MOV Tamaño: 3.5MB
Bajar video: http://www.jneuroinflammation.com/content/download/
supplementary/1742-2094-5-2-s1.mov
Ver película: http://www.jneuroinflammation.com/content/5/1/2/su-
ppl/S1
Discusión
La hipótesis preferida de los autores para explicar la rápida mejoría
clínica observada se centra en la evidencia emergente, lo que sugiere
que el TNF-alfa es de crítica importancia en la regulación de transmi-
sión sináptica en el cerebro. Los autores son llevados en esta dirección
por la combinación de:
1. La extrema rapidez del efecto;
2. La extraordinaria potencia y selectividad de etanercept como agente
anti-TNF-alfa, debido a su naturaleza biológica y estructura molecular;
3. Las varias líneas de evidencia científica que han sugerido que la dis-
función sináptica puede ser de importancia clave en la patogénesis de
la enfermedad de Alzheimer [28-32];
4. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa regula la transmisión sináp-
tica en el cerebro [33-35,42,43]; y,
5. La evidencia que sugiere que el TNF-alfa media en la disfunción
sináptica subyacente al deterioro cognitivo y conductual producido
tanto por los beta-amiloides y los oligomeros beta-amiloides [36,37].
Una debilidad del estudio presente es el hecho que todos los partici-
pantes, incluyendo los médicos examinadores, eran concientes de la
modalidad de tratamiento empleada lo que, potencialmente, podía
predisponer los resultados, y no se puede excluir un efecto placebo.
Sin embargo hay que denotar que la mejoría clínica, cognitiva y con-
ductual en el paciente presente fue notada por sus familiares, amigos y
ambos autores, y confirmados por el uso de varias medidas objetivas.
La mejoría de ocho puntos del MOCA, de una puntuación de siete a
15, es notable porque excede la variación normal test-retest (0.9+/-
2.5 puntos [44]) en más de tres desviaciones estándar. El MOCA fue
diseñado para medir ocho dominios cognitivos, y es particularmente
sensible a los cambios en la función ejecutiva [44]. Esto es ilustrado por
los resultados del paciente el la parte de trazos del test, y también en el
dibujo del reloj [ver Figura 1].
Según la experiencia de los autores, la mejoría de la fluidez verbal,
como sugerida por esta mejoría del paciente en los nombres de ca-
tegorías, los nombres de animales y los resultados de los Nombres de
Boston, es un efecto característico del etanercept periespinal. Esta ha
sido particularmente notable en los pacientes con una probable en-
fermedad de Alzheimer, como el paciente actual, que presentan di-
ficultades para encontrar palabras, que ha incluido un paciente con
una afasia primaria progresiva tratada por los autores. La mejoría del
comportamiento y la mejoría de la afectación, como se ven en este pa-
ciente, es otro efecto característico del etanercept periespinal según
la experiencia de los autores.
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También había que destacar que la rápida mejoría cognitiva después
del etanercept periespinal no está limitada al paciente del informe ac-
tual, pero ha sido, de hecho, observado comúnmente en múltiples pa-
cientes durante la experiencia clínica de los autores que ahora ya dura
más de tres años con el uso del etanercept periespinal para tratar una
probable enfermedad de Alzheimer [20,21]. La rápida respuesta al eta-
nercept periespinal puede proporcionar una importante clave para los
mecanismos patofisiológicos subyacentes, no solo a la enfermedad de
Alzheimer, pero también a otras enfermedades del cerebro que impli-
can un exceso de TNF-alfa y disfunción cognitiva, incluyendo demencia
frontotemporal [45] y lesiones cerebrales traumáticos [46].
Resolver problemas complejos requiere una función cingulada pre-
frontal y anterior intacta que permite acordarse de actos apropiados y
relevantes, pasados, presentes y futuros, asignar valor emocional a es-
tas y compararlas con la situación presente para arreglárselas con una
secuencia anticipada de eventos de forma flexible y orientada hacía
una meta. El cambio prefrontal neuropatológico de diversas etiologías,
incluyendo la enfermedad de Alzheimer interfiere con tales funciones
complejas. La valoración de semejante disfunción ejecutiva está pobre-
mente reflejada en la mayoría de evaluaciones psicométricas estándar.
Múltiples autores han comentado sobre pacientes con déficits en el
globo frontal que ejecutan bien la mayoría de pruebas psicométricas
estándar, pero tienen una incapacitante discapacidad para funcionar
en una vida real y entorno complejo [47,48]. Valorar dominios cogniti-
vos aislados sin valorar la disfunción ejecutiva mediante pruebas tests,
como el Mini-Examen del Estado Mental o el Instrumento de Valoración
de Capacidades Cognitivas, pueden fácilmente pasar por alto unos dé-
ficits críticos en el funcionamiento ejecutivo en pacientes con implica-
ción de los globos anterior cingulado y prefrontal.
La disfunción ejecutiva es uno de los mayores componentes de la vía
final común de incapacidades en la enfermedad de Alzheimer que pa-
recen mejorar rápidamente con etanercept periespinal como se ha do-
cumentado arriba. Sin cuantificar la función ejecutiva, un médico o la
observación de la familia de una mejoría de la capacidad o el compor-
tamiento del paciente puede ser indebidamente considerado como
una interpretación subjetiva. La Valoración Cognitiva de Montreal tiene
varias pantallas para la disfunción ejecutiva, incluyendo una modifica-
da Trazas B (tarea para hacer trazas alternativas) [ver Figura 1] que refle-
jan le mejoría quantum denotada en el paciente presente, objetivando
así las impresiones de los familiares y médicos del paciente.
La regulación inmune innata de la función cerebral es un área de in-
tenso interés actual [34,42,43,49-51]. La rápida mejoría clínica que es
característica de los pacientes con Alzheimer tratados con etanercept
periespinal y que es descrita en este papel proporciona una nueva clave
para investigar estos mecanismos. Uno sospecha que esta rápida me-
joría clínica está relacionada con el papel del TNF-alfa como regulador
de mecanismos sinápticos en el cerebro, que fue descrito por primera
vez hace más de una década [52]. Ahora se sabe que los glias envuelven
las sinapsis neuronales en el cerebro y liberan moléculas, gliotransmi-
sores, que regulan la transmisión sináptica en estas sinapsis envueltas
[42,50]. TNF-alfa es uno de los poquitos reconocidos gliotransmisores
[33,34,42,50]. En modelos experimentales, el TNF-alfa altera la transmi-
sión sináptica en rodajas del hipocampo de ratas, y produce una rápida
exocitosis de los receptores AMPA en las células piramidales del hipo-
campo [35,52]. Ha sido demostrado que el TNF-alfa liberado por los
glias controla la fuerza sináptica [33,34,53,54].
Se ha sugerido que la escala sináptica está centralmente implicada en la
disfunción sináptica que ocurre en la enfermedad de Alzheimer [30,55].
La escala sináptica implica ajustes uniformes en la fuerza de todas las
conexiones sinápticas para que una neurona responda a los cambios
de la actividad eléctrica en ella [34,53,54]. La escala sináptica es un me-
canismo homeostático necesario para el óptimo funcionamiento de las
redes neurales [34,53,54]. Se ha demostrado que la escala sináptica está
regulada por el TNF-alfa de los gliales [34]. Estos hallazgos experimen-
tales, junto con los rápidos efectos del etanercept periespinal mostrado
aquí, convergen para sugerir que la desregulación sináptica producida
por el exceso de TNF-alfa [5,7-10,12,14,16,18,23] contribuyen a la dis-
función cognitiva y conductual en la enfermedad de Alzheimer. Nues-
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tros hallazgos sugieren, además, que esta disfunción sináptica puede,
al menos en parte, ser reversible con un tratamiento anatómicamente
dirigido al anti-TNF-alfa.
Es de relevancia en este informe la reciente evidencia que la estimu-
lación de una sola neurona puede causar un cambio en el comporta-
miento de un animal [56]. Esto puede ser posible debido a la natura-
leza masivamente interconectada del cerebro: una sola célula cortical
piramidal conecta con varios miles de neuronas postsinápticas [56]. Es
más, los procesos de un astrocito puede hacer contacto con más de
100.000 sinapsis [50]. Por esto los procesos que afectan la interacción
glial-neuronal tienen el potencial de la rápida amplificación de su efec-
to cognitivo y conductual.
Por esto se puede extrapolar de estos hallazgos y teorizar cómo el eta-
nercept periespinal puede tener rápidos efectos generalizados.
Los autores postulan que un exceso de TNF-alfa en la enfermedad de
Alzheimer [5,7-10,12,14,16,18,23] interfiere con las funciones regulato-
rias sinápticas del TNF-alfa. Cuando el TNF-alfa está en un rango fisio-
lógico, la escala sináptica no se permite, preservando así el funciona-
miento óptimo de la red neural del cerebro. Cuando el TNF-alfa está
sobreexpresado, debido a la activación glial se postula que las activi-
dades sinápticas regulatorias del TNF-alfa se deterioran. Se postula que
la disfunción sináptica resulta de esta desregulación, lo que puede pro-
porcionar una base para una reducida conectividad funcional entre las
regiones del cerebro en la enfermedad de Alzheimer [57,58]. Se postula
que los rápidos efectos del etanercept periespinal son el resultado de
la rápida neutralización del exceso de TNF-alfa, el cual con esto mejora
esta desregulación sináptica, permitiendo una comunicación cruzada
normal entre las diferentes regiones del cerebro.
Los autores postulan que ocurre una dualidad del efecto fisiológico
dependiendo de la concentración de las citocinas en la modulación
TNF-alfa de la función sináptica. Esta ha sido observada con respecto
a la regulación interleucina-1(IL-1) de la potenciación a largo plazo de
las rodajas del hipocampo [59]. Estos datos sugieren que se requiere
IL-1 para la LTP, bajo condiciones fisiológicas, pero con dosis más altas,
como se puede encontrar en ciertas condiciones patológicas, la IL-1 in-
hibe la LTP [59]. Los autores sugieren que ocurre una dualidad similar
con respecto al TNF-alfa en la enfermedad de Alzheimer.
Se especula, en base a los resultados clínicos observados y los estudios
citados arriba, que la función sináptica óptima en el cerebro humano
requiere que el TNF-alfa siga dentro de un rango fisiológico; quizás
análogo a la necesidad de mantener el calcio en suero en un estrecho
rango fisiológico para preservar una función neuronal óptima. Los po-
sitivos efectos clínicos que los autores han observado con el etanercept
periespinal para el tratamiento crónico de la enfermedad de Alzheimer
en una base abierta [20,21], ahora durante un periodo que excede los
tres años, sugiere que el mantenimiento de un tratamiento anti-TNF-
alfa puede tener efectos beneficios prolongados. Se espera que estu-
dios futuros puedan aclarar si mantener el tratamiento con etanercept
periespinal ayudará a mantener o restaurar la homeostasis del TNF-alfa
en el cerebro y/o el líquido cerebroespinal de los pacientes con enfer-
medad de Alzheimer.
El exceso de TNF-alfa parece ahora satisfacer de forma preliminar el
equivalente neurológico de las hipótesis de Koch [60] con respecto a
ser un importante componente de la patofisiología de la enfermedad
de Alzheimer, para la que se ha publicado evidencia científica de lo si-
guiente:
1. Se ha documentado un exceso de TNF-alfa, a un nivel 25 veces más
alto que en los controles, en el líquido cerebroespinal de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer (AD); y un elevado TNF-alfa en el LCR
correlacionaba con una progresión del deterioro cognitivo leve a la AD
[7-9];
2. El examen de polimorfismos de TNF-alfa en estudios de población ha
proporcionado evidencia que los polimorfismos genéticos asociados
con un incremento de la producción de TNF-alfa están asociados con
un incremento del riesgo de tener AD y una bajada de la edad de co-
mienzo de la AD [10,16,18];
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3. Un incremento de la producción espontánea de TNF-alfa por las cé-
lulas sanguíneas mononucleares periféricas estaba asociada con el in-
cremento del riesgo de la AD en una población de pacientes seguidos
como parte del estudio de Framingham [23];
4. Múltiples estudios de ciencia básica sugieren la implicación de TNF-
alfa en mecanismos neuroinflamatorios que pueden contribuir a la pa-
togénesis de la AD [5,6,11,15,17,19,24,25,33-37,51,61-72];
5. TNF-alfa es un gliotransmisor [33-35,42,50,51];
6. El TNF-alfa glial puede regular los mecanismos sinápticos que impli-
can la función sináptica en las redes neurales [33-35,50-54];
7. La disrupción de los mecanismos de la memoria por los beta-ami-
loides y oligomeros de beta-amiloides está mediada por el TNF-alfa
[36,37]; y
8. Recientemente se ha publicada evidencia piloto que apoya la efica-
cia del tratamiento con diana anatómica [27] del anti-TNF-alfa para la
enfermedad de Alzheimer [20,21].
El caso presentado aquí proporciona evidencia clínica de un com-
ponente rápidamente reversible, relacionado con el TNF-alfa para la
disfunción cognitiva presente en la enfermedad de Alzheimer. Este
mecanismos reversible preceden necesariamente un daño irreversible
en la estructura neuronal, algo análogo con la reversible penumbra is-
quémica que rodea el infarto cerebrovascular. La rápida respuesta al
tratamiento es consistente con la emergente evidencia que sugiere
que el TNF-alfa derivado de los gliales puede regular los mecanismos
sinápticos del cerebro. Vale la pena investigar más profundamente es-
tos mecanismos, y puede llevar a una más temprana intervención te-
rapéutica que puede tener el potencial de afectar favorablemente la
historia natural de la enfermedad de Alzheimer.
Abreviaciones
TNF-alfa: factor-alfa necrosis tumoral; AD: enfermedad de Alzheimer;
HG: Dr. Hyman Gross, MD; ET: Dr. Edward Tobinick, MD; MRI: Imágenes
de resonancia magnética; PET: tomografía de emisión de positrones;
FDG: Fluorodeoxiglucosa. NINCDS-ADRDA: National Institute of Neuro-
logical Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s disease and
Related Disorders Association; Asociación del Instituto Nacional de En-
fermedades Comunicativos Neurológicos y Enfermedad de Alzheimer y
Enfermedades Relacionadas. MOCA: Valoración Cognitivo de Montreal;
IL-1: Interleucina-1; LTP: Potenciación a largo plazo.
Intereses competentes
El autor Dr. Hyman Gross MD, no tiene intereses competentes. Autor Ed-
ward Tobinick posee acciones en Amgen, el fabricante de etanercept,
y tiene múltiples patentes hechas y pendientes, asignadas a TACT IP
LLC, que describe el uso parenteral y periespinal de etanercept para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neu-
rológicas, incluyendo, pero no limitada a los patentes estadounidenses
6015557, 6177077, 6419934, 6419944, 6537549, 6982089, 7214658 y la
patente australiana 758523.
Contribuciones de los autores
Ambos autores aceptan la plena responsabilidad de todo el contenido
del artículo, y dan su aprobación para la versión sometida final del ar-
tículo; Edward Tobinick fue el autor principal. Hyman Gross efectuó los
exámenes neurológicos antes y después del tratamiento periespinal
con etanercept, contribuyó a la sección de discusión y revisó todo el
manuscrito.
Agradecimientos
No hubo fuentes patrocinadores externas. Los autores quieren agrade-
cer los miembros de la familia del paciente que generosamente acor-
daron permitir que sus comentarios en video acompañasen la publica-
ción de este artículo.
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ARCHIVOS DE MEDICINA Vol. 5
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zu T: Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha regulate amyloid-beta
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iMedPub Journals ARCHIVOS DE MEDICINA Vol. 6
No. 1:1
doi: 10.3823/045

Articulo Original

El arroyo de la vida.
León Garzón1, Ángeles Cavero2

Grupo de procesos biológicos de desarrollo. Universidad de Oviedo. C/ Independencia 13-33004 Oviedo. E-mail: (1) garzonio7@yahoo.es, (2) radonwww@yahoo.es

En este trabajo se presentan los procesos de desarrollo en general y los del embrión en particular con una nueva metodología. Al no existir aún una
teoría que partiendo de las fuerzas operantes entre las células de la materia viva, permita describir, cuantificar e incluso predecir las características del
nuevo ser vivo, se realiza un intento de aproximación a la solución de esta cuestión y se clarifica el significado de la errónea ley de Haeckel.

La filosofía subyacente se puede resumir en el sentido de que los sistemas más favorables para el sostenimiento y mantenimiento de la vida son
aquellos cuyos motivos se repiten: los sistemas fractales coherentes con el darwinismo; concluyéndose que a pesar de que los seres vivos constituyen
las estructuras más complejas del universo, resulta sorprendente que muchas de sus características susceptibles de ser medidas puedan expresarse
mediante sencillas ecuaciones alométricas.

Introducción fuerzas que han actuado a lo largo de las diferentes entidades que fue-
ron apareciendo hasta llegar al momento actual.
El ser humano se ha venido considerando y aún se considera como el
animal histórico por excelencia. Para nosotros, este concepto debe am- Inicialmente, el universo consistió en un conjunto de partículas y radia-
pliarse a todos los objetos del universo. En este sentido, los más próxi- ción (Figura 1), aceptándose que las fuerzas se deben al intercambio de
mos a nosotros, y, en particular, los que constituyen nuestro hábitat, partículas, como ocurre por ejemplo en el juego del ping-pong, en el
llamados inertes y vivos, poseen una historia común y comparten ca- que la pelota que va y viene de un jugador al otro, es la que en realidad
racterísticas comunes, y otras que son muy diferentes. La unidad de la los mantiene unidos, ocurriendo lo mismo en el caso del tenis.
vida es la célula, un sistema abierto que para su sostenimiento y man-
tenimiento (reproducción) intercambia con el ambiente a través de su
superficie limitante materia y/o energía. Su asociación origina los seres
pluricelulares. La conveniencia de mantener en un valor adecuado las
superficies de intercambio, determina muchas de sus características,
en particular la forma del individuo [1,2,3,4].

La evolución de los seres vivos, el darwinismo [5], contempla tanto la

historia de las especies, desde las células primitivas, en la filogenia,
como la historia de los individuos, en la ontogenia-embriogenia.
A pesar de tratarse de fenómenos muy interesantes no han suscitado,
sin embargo, la atención que, creemos, merecen; incluso los conceptos
básicos subyacentes son conocidos solamente por los naturalistas.

Dichos fenómenos consisten en una serie de transformaciones que se

inician con la aparición del zigoto, que resulta de la fecundación del
óvulo por el espermatozoide [6]. La división celular de este zigoto, me-
diante la cual aumenta la población de células descendientes, pasa por
una serie de etapas (mórula, gástrula, blástula,...) hasta alcanzar pobla-
ciones con un número de descendientes del orden de 1013, correspon-
dientes “grosso modo” al individuo formado.

El estudio de este proceso pertenece a la embriología, siendo la huma-

Aceptado tras revision externa

na la que, por diversas razones, ha merecido la mayor atención por par-

te de médicos y/o naturalistas. Tal y como suele ser conocida [7,8,9,10],
consiste en una descripción pormenorizada de ciertas características
asociadas al embrión primero y al feto después a lo largo de su desarro-
llo, descripción que proporciona información pero no explicación y/o
interpretación, dentro de un marco conceptualmente consistente. En
lo esencial, esta fenomenología podría parangonarse con la utilizada
en la era precientífica.
Figura 1 Historia del universo. Es la misma que la historia de la materia. La vida es su
producto más importante.
Resultados y discusión
En primer lugar, se admite que los objetos materiales, cuyo conjunto
constituye el universo se han formado gracias a la acción de ciertas

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No. 5:4
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Las fuerzas son las siguientes (Figura 2) [11,12,13,14,15,16]: superficial del mercurio y la adsorción sobre su superficie de los iones
La nuclear fuerte que mantiene unidos los quarks (principalmente los u existentes en una disolución acuosa de dicromato potásico.
y d) en los nucleones, de los cuales, los más importantes para nosotros
son el protón y el neutrón. Las moléculas más importantes en los procesos vitales son las proteí-
nas [18,19,20, 21,22], que son polímeros de aminoácidos y se presen-
tan en disolución acuosa generalmente como cadenas plegadas. Estas
moléculas están cubiertas por un manto de moléculas de agua gracias
El universo a los puentes de hidrógeno existentes tanto en ramificaciones de la
molécula como en la propia molécula de agua. Una molécula de las di-
mensiones de una proteína exhibe una superficie de grupos químicos
Acción de fuerza y de los correspondientes electrones, es decir, se trata de una superfi-
cie eléctrica, en la que un electrón exterior puede desplazarse como lo
de fuerzas hace un objeto masivo sobre una superficie accidentada. El proceso de
la catálisis se debe a que alguno de estos accidentes puede poseer una
forma parecida a la de otra molécula exterior, como si se tratara de una
Nuclear Fuerte Ravitatoria llave y la correspondiente cerradura, con el resultado de facilitar enor-
memente la reacción correspondiente. Los procesos vitales consisten
Electrodébil en la repetición de reacciones entre proteínas, en las que el electrón es
el principal protagonista. La enorme variedad de proteínas explica la
gran diversidad de los procesos vitales. Por otra parte es conocido que
Coulomb las proteínas son producidas mediante una serie de procesos molecula-
(electromagnética) res en los que intervienen las moléculas ADN y ARN [23,24] que forman
fuerzas moleculares los genes característicos de cada especie. Dicho con otras palabras, las
proteínas del juego de la vida en una determinada especie deben ser
las mismas que las proporcionadas por la maquinaria citada, maquina-
ria que utiliza ciertos y determinados genes. El mantenimiento de este
Efectos en la acoplamiento podría estar relacionado con la expresión genética.
materia viva
Los mecanismos citados, que podrían parecer cosa de magia, no son
exclusivos de la materia viva, sino el resultado de ciertas restricciones
Fenómenos electrocapilares: impuestas por el medio.
corazón de mercurio
La hipótesis de trabajo consistió en comprobar que el comportamiento
de la materia viva es susceptible de ser descrito cuantitativamente de
Fuerzas moleculares de pequeña escala: la misma o parecida manera a como se realiza con la materia ordinaria
ley de poiseuille, anillos de liessegang, coloraciones
(inerte).

Las fuerzas gravitatorias formaron la Tierra y modelaron su superficie

Figura 2. Las fuerzas de la materia. Son las que actuaron en la evolución de la materia, sien- transportando sus materiales. Podemos decir que prepararon un asen-
do las moleculares las más importantes para los seres vivos. tamiento adecuado para la materia viva.

Brevemente, los acontecimientos que ocurrieron en la formación de la

La electrodébil, que incluye la de Coulomb, llamada electromagnética. Tierra fueron los siguientes (Figura 3).
Esta es la fuerza más importante en el contexto de este trabajo y de ella
nos ocuparemos con detalle más adelante.
Formación de la tierra
La gravitatoria que domina la dinámica del universo, desde las gran-
des masas, que incluyen supercúmulos y cúmulos de galaxias, estrellas,
Eón hadeano
hasta los planetas, satélites y grandes meteoritos [17].

Se considera, a continuación, el papel desempeñado por las fuerzas en Orogenia externa y

las diferentes entidades del universo y en particular a las responsables transporte de materiales
Eón arqueano Vida unicelular

de la existencia de la materia viva.

En los átomos, moléculas y cuerpos de nuestro entorno más inmediato, Acontecimientos

las fuerzas nucleares se hallan secuestradas debido al apantallamiento ciclos geológicos ausencia de O2

ejercido por los electrones negativos (efecto Faraday). El papel de los

núcleos consiste en proporcionar el sostén necesario para que las fuer-
zas electrodébiles puedan ejercer su función, y en particular, la fuerza Primeras tierras emergidas Temperatura 100ºc Arcos de islas volcánicas

de Coulomb. Recordemos que esta fuerza es formalmente idéntica a la

fuerza gravitatoria, solo que se refiere a las cargas. Mares
Cratones
Océanos
Para nosotros las fuerzas llamadas generalmente moleculares (así lla-
madas porque se ejercen entre los dipolos moleculares) son las más
importantes en la materia viva y derivan de la fuerza de Coulomb. En el Rocas y minerales

caso de la molécula de agua ocurre que al ser asimétrica, no coinciden

las cargas positivas con las negativas y se tiene un dipolo. Al aplicar a
los dipolos la ley de Coulomb, se obtiene un resultado diferente del Silicatos

caso en que las cargas fuesen puntuales. Una gran variedad de fenó-
menos están relacionados con la presencia de dipolos en las moléculas,
como los electrocapilares, algunos tan llamativos como el llamado “co- Figura 3. El diagrama de flujo contiene la información de los acontecimientos que modela-
ron la Tierra como resultado de las fuerza operantes.
razón de mercurio”; en las oscilaciones del cual intervienen la tensión

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Tras el eón Hadeano (hace 3800 millones de años) la Tierra entró en una
era de mayor tranquilidad. Se trata del eón Archeano, que llega hasta
hace 2.5 Ga. Los acontecimientos consistieron en la aparición de las pri-
meras tierras emergidas (más adelante, cratones) y posteriormente en
la aparición de rocas y minerales, cuya mayor complejidad se alcanzó
en los polímeros llamados silicatos.
Cuando en el enfriamiento del planeta se alcanzaron temperaturas in-
feriores a unos 100ºC, el vapor de agua que lo rodeaba se condensó
formando mares y océanos.
A consecuencia de la actividad volcánica, emergieron los llamados “ar-
cos de islas volcánicas” que más adelante formarían los cratones, antes
o durante la aparición de las células prokariotas (hace unos 3.8 Ga).
A favor de las fuerzas actuantes (principalmente las gravitatorias) co-
menzaron los procesos de orogenia externa y eventualmente el trans-
porte de materiales, debido a las diferencias de nivel existentes.
El agua formó estructuras análogas a las cuencas fluviales, siguiendo
los pasos que se dan a continuación:
Movimiento inicial caóticoficapilar(más organizado)fihilillos de
aguafivenas de agua fiarroyuelosfiarroyosfiafluentesfirío principal (Fi-
gura 4).
Figura 4. En esta figura podemos apreciar el sistema utilizado en la evolución, tanto cósmi-
ca como planetaria y biológica: la formación de estructuras repetitivas.
Nótese la filosofía subyacente: se trata de un mismo motivo que se re-
pite a escalas diferentes.
En la formación de los volcanes ocurrieron mecanismos análogos.
Hay que tener presente que durante estos procesos la atmósfera no
contenía oxígeno libre. Esto fue de gran transcendencia en muchos as-
pectos.
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El oxigeno atmosférico libre apareció hace unos 2000 millones de años,
que corresponde al eon Proterozoico, comprendido entre 2500 y 542
millones de años BP.
Durante un periodo tan dilatado de tiempo la atmósfera pasó de re-
ductora a neutra-oxidante. Los mares y océanos eran reductores con
contenidos importantes de iones ferrosos y uraninita.
A escalas mucho más pequeñas, próximas a las moleculares, pueden
presentarse fenómenos locales, sobre todo en el transporte de fluidos,
principalmente del agua, y gracias a su gran poder de disolución para
los compuestos iónicos, derivado de su elevada constante dieléctrica.
Estos últimos procesos se llaman de autoorganización geoquímica o
sinergética [25].
Los anillos de Liessegang, el color dorado de algunas areniscas y las
coloraciones en insectos y aves son manifestaciones actuales de esos
mismos procesos locales de transporte y precipitación.
Una vez alcanzada una adecuada temperatura, que permitía la presencia
del agua en sus tres estados, aparecieron las primeros microorganismos
en mares someros: las células prokariotas [26,27,28,29,30,31,32,33,34].
Se ignoran los mecanismos abióticos que originaron el ADN. Uno de
nosotros, ha desarrollado una teoría nuclear para explicar el origen de
las proteínas.
Considerando los estromatolitos (Figura 5) como una arquitectura cos-
tera y comparándolos con el modelado precedente de la superficie se
puede pensar que algo nuevo entró en escena.
Figura 5. Testigos de la actividad vital de los primeros organismos, como cianobacterias,
los estromatolitos son un ejemplo de asociación biológica y geológica, que nos recordaría
las placas dentarias y en general los filmes de bacterias.
La célula eukaryota apareció en la Tierra hace unos 2000 millones de
años [35,36,37,38]. Entre la primitiva célula prokariota y la fauna edia-
carense (Figura 6) (que al parecer exhibe un auténtico muestrario de
fósiles) y, sobre todo, la del precàmbrico, transcurrió un enorme inter-
valo de tiempo, del cual no se conocen yacimientos fósiles.
Como si se tratase del triunfo de la vida sobre la Tierra podemos ob-
servar estructuras tubulares, movimientos coordinados, ojos, etc., que
nos hablan de neuronas y de sus conexiones.
Una estructura tan compleja como la de la célula eukariota explica
que tardara tanto tiempo en encontrar su hábitat. Para preservar esta
colonización parece lógico suponer que la célula eukariota adoptara
la estrategia de la repetición del mecanismo que tanto tiempo había
necesitado para desarrollarse.
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Figura 6. Mostramos aquí un escenario de la fauna ediacarense que puede servirnos como
ejemplo de las diversas formas que adoptaron los cuerpos vivientes en su evolución hasta
formas y floras más recientes.
Desde un punto de vista lógico parece más razonable admitir una es-
trategia de duplicación que cualquier otra, considerando que la misma
es una característica singular de las moléculas del tipo DNA-RNA. Los
enlaces de hidrógeno, son los únicos, quizás, que pudieron proporcio-
nar los elementos de la cremallera (o piezas de un puzzle) que une las
dos hebras de esos polímeros. Mucho antes de que se supiera ésto, se
les había llamado puentes de hidrógeno.
A partir de esta base de seres vivos se formaron todos los demás de
acuerdo con el darwinismo [5].
Las células deben absorber nutrientes de su medio ambiente y expul-
sar los desechos producidos. En un estado estacionario o cuasi-esta-
cionario debe ocurrir que la velocidad de producción de desechos sea
igual a la velocidad de su expulsión.
Como la producción de desechos es proporcional al volumen y su elimi-
nación proporcional a la superficie, en el crecimiento de la célula puede
ocurrir una acumulación de desechos y su envenenamiento [39].
Como hemos indicado, los organismos multicelulares aparecieron hace
unos 580 millones de años con la fauna de Ediacara, anterior a la explo-
sión cambriana (hace 542 millones de años) [40,41,42]. En estos orga-
nismos los aportes de nutrientes y del oxígeno dependen de la difusión
a través de las superficies disponibles al efecto.
Este proceso es gobernado por la primera ley de Fick, según la cual la
velocidad de transporte es proporcional a la superficie atravesada por
el fluido y al gradiente de concentración.
Comparado con otros procesos de transporte, particularmente con el
movimiento turbulento, la difusión es un proceso lento. Para amino-
rar esta lentitud los seres vivos construyeron grandes superficies con
la disminución de su espesor: ciertos gusanos y algas; tubos huecos
(coral); invaginación [6].
A pesar del aumento de la velocidad de absorción del oxígeno y de
los nutrientes, debido a la mayor superficie de intercambio, el proceso
de la difusión (desde el exterior), globalmente considerado, puede no
ser suficiente, en muchos casos, para satisfacer las necesidades de una
numerosa población de células (algunos miles de millones).
En esta situación, la solución, casi universal, consiste en adoptar la es-
trategia del transporte natural de materiales, como el caso de la cuenca
de un río, debiendo tener en cuenta el hecho de que para las células
debe hacerse mediante las conducciones más finas, lo que nos lleva a
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pensar en los capilares y en las leyes que gobiernan el movimiento de
los líquidos a lo largo de los mismos.
Estas leyes se explican con el concurso de las llamadas fuerzas mole-
culares. El comportamiento del movimiento de los líquidos a través de
capilares obedece a este tipo de fuerzas y en este caso se habla de la
ley de Poisseuille.
Esta ley ha sido utilizada por algunos autores para modelizar la corrien-
te sanguínea en mamíferos y en el cálculo del exponente de escala en
el metabolismo basal [43].
En resumen, las diversas y sucesivas estrategias utilizadas fueron las
siguientes:
Escisión celular, mitosis, creación de superficies (láminas y/o cintas ex-
tendidas, tubos huecos), superficies fractales, ramificación del trans-
porte de materia-energía y ramificación para el transporte de infor-
mación [44,45,46].
En la evolución de los seres vivos no hemos mencionado la tempera-
tura de los diferentes sistemas que han ido apareciendo. Se sabe que
la temperatura media ambiental (de unos pocos grados centígrados)
era probablemente la correspondiente a los seres vivos, por razones
de equilibrio. Hace unos 200 millones de años dicha temperatura ex-
perimentó un cambio brusco con la aparición de los mamíferos. Por
ello, se produjo un aumento notable de la velocidad de especiación,
como si se tratara de una nueva explosión precámbrica (que podemos
caracterizar por el crecimiento del cerebro y cerebelo con relación a
la masa corporal). Aproximadamente hace unos 2.5 millones de años
apareció nuestra especie.
El crecimiento
El crecimiento va acompañado de una ocupación del espacio dispo-
nible y, por lo dicho anteriormente, esta ocupación debe facilitar los
intercambios materiales y energéticos [47]. En los animales, como es
el caso de los embriones en el huevo, el espacio disponible para el
crecimiento se halla lleno con el material de reserva, el cual va siendo
sustituido por él [48,49,50,51,52]. Si el espacio disponible se llenara de
materia, los intercambios estarían limitados debido a que la difusión
a través de la materia condensada es un proceso lento (es la difusión
molecular). Esta es la explicación de que el vegetal desarrolle una es-
tructura fractal que no es compacta, pero que posee la suficiente fron-
dosidad que facilita la difusión turbulenta con la finalidad de que los
nutrientes alcancen fácilmente la superficie de las hojas [53,54,55].
La imagen de la fractalidad vegetal sería ésta: de un tronco salen ramas
y de éstas, otras ramas y así sucesivamente hasta la yema terminal. El
éxito de los vegetales quizá sea debido al hecho de la disponibilidad
del espacio aéreo exterior y también, aunque en menor grado, la del
espacio terráqueo, en el seno del cual las raíces constituyen también
una estructura fractal, sí bien, no tan claramente como en el caso de
las hojas.
Para los animales el espacio disponible es el del huevo y/o útero, por
lo que el crecimiento en este caso está fuertemente constreñido.
Mientras el tamaño del embrión es pequeño en relación con el de su
contenedor, nada se opone al crecimiento, pero al cabo de un cierto
tiempo se puede advertir la precariedad del espacio disponible, que
coincide grosso modo con la aparición de las somitas. Cuando el em-
brión ocupa casi todo el espacio, el crecimiento tiene lugar “hacia den-
tro” originándose, por las mismas causas señaladas para los vegetales,
estructuras fractales, la más fácil de visualizar es la de los pulmones,
que podría considerarse como un “árbol interior” (Figura 7). El sistema
circulatorio es otra estructura fractal, fácilmente localizable [56,57,58].
El crecimiento fractal es coherente con el darwinismo puesto que su
estructura repetitiva implica una programación genética comparati-
vamente muy simple, un aspecto que hace notar Dawking en su libro
“ El Río del Edén” [59].
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Figura 7. El esplendor que muestran los vegetales en la exhibición de los fractales en el
desarrollo de la vida, es sin embargo posterior a su implementación en el embrión y en los
pulmones de los seres vivos superiores.
Si conociéramos la relación entre el tiempo t y la masa m, es decir, m
versus t, dispondríamos de una valiosa información acerca de la his-
toria del proceso, pudiéndose deducir cómo han ido variando ciertas
características del mismo, tales como la velocidad. Aunque no se men-
cione explícitamente, se supone que estos procesos transcurren a tem-
peratura prácticamente constante. Necesitamos previamente disponer
de los conceptos necesarios para abordar este estudio. El metabolismo
nos proporciona una valiosa ayuda al respecto [60,61,62].
En efecto, pues como es sabido, se trata de la energía emitida por uni-
dad de tiempo (B Julios/seg) y que se representa en la forma de una
ecuación alométrica (B=B0 ¥ mb) en la que la masa del animal está ele-
vada a la potencia b, cuyo valor es alrededor de 0.7.
Pero ¿cuál es el significado y alcance de la potencia b?. Para resolver
esta cuestión hay que aplicar el principio de conservación de la energía
para diversos tipos de animales, por ejemplo entre los mamíferos. Dicho
principio significa que cualquiera que sea el animal, la energía canjeada
durante su tiempo medio de vida debe ser el mismo para la unidad
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de masa, esto es, el gramo. Aceptando que ese tiempo de vida venga
dado por una ecuación alométrica (t=t0 ¥ mc) [63,64 ,65,66,67,68], re-
sulta que se verifica que b+c~1. La hipótesis precedente viene apoyada
por las medidas experimentales.
Al ser c un valor del orden de 0.3, encontramos una relación entre el
tiempo de gestación y la masa del feto a término. Y más general, si
conocemos b y c, podemos considerar la ecuación anterior como si la
masa fuese una función del tiempo transcurrido. Vamos a estudiar ex-
perimentalmente este proceso de desarrollo.
Los datos proporcionados por la literatura se han ajustado mediante
el MATLAB [69,70]. La bondad del ajuste se puede expresar de distin-
tas maneras, de acuerdo con la estadística. La más sencilla e intuitiva
a nuestro juicio la proporciona r2, coeficiente de determinación, en el
sentido de que dicho valor representa el porcentaje de la totalidad de
los valores de m que caen dentro de la recta; el resto de valores, o sea
(1 – r2)% caerán a cada lado de la misma, y son los llamados valores
residuales. La recta es logaritmo de m versus logaritmo de t.
En la figura 8 se incluyen los valores del coeficiente de correlación y del
exponente c, para las aves que se citan.
Figura 8. En la figura se muestra un resumen del material empírico referente al comporta-
miento del desarrollo del embrión en aves, comparándose los valores del exponente de
escala en la ecuación de la esperanza de vida y el coeficiente de correlación.
Resumiendo, diríamos que en los casos considerados la función de la
forma explicada anteriormente es la más idónea, por no decir la úni-
ca. Lo más notable del estudio anterior es la aparente ausencia del
periodo embrionario, o su difícil seguimiento, desde el tiempo cero
en adelante.
Embrion-feto humano
Los datos proporcionados por la literatura se refieren a tamaños (en
mm) del embrión-feto en función del tiempo transcurrido (en días). Al
término de unos dos meses, los valores del individuo se dan en gra-
mos.
Con la ayuda del Matlab hemos ensayado ajustes a ecuaciones con
el menor número de parámetros. Las mejores ecuaciones fueron la
exponencial y la potencial, siendo esta última la que mejor se adap-
ta a los valores experimentales y a los extrapolados. La ecuación es
d=3.106*!0-4 t2.747 mm (t en días). La misma serie de valores muestra
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que 470 mm corresponden a 3100 gramos. Tomando para la masa de la
célula media el valor 6*10-10 gr, se obtiene:
N=1.1*1010 *d células, y D=1.44*log(N) divisiones.
El hábito de la ecuación anterior (D versus t) indica un comportamiento
inicial caracterizado por un ascenso prácticamente instantáneo, que
con el transcurso del tiempo va disminuyendo, como indica claramente
la presencia de una curvatura. Consideremos primeramente lo que su-
cede hasta la aparición de la curvatura. Este comportamiento es la tra-
ducción de los sucesivos procesos que tienen lugar en los comienzos
del desarrollo embrionario, el más importante de los cuales consiste en
un apelotonamiento compacto de células que recordaría a una esfera o
balón de football [71,72,73]. Para una sola célula, la relación superficie/
volumen es enorme, de manera que inicialmente no existen problemas
de intercambio. Al dividirse la célula y apelotonarse (Figura 9) crece la
superficie, pero no tanto como si las células no sufrieran este proceso,
por lo que a medida que el tiempo aumenta, la relación entre la super-
ficie de intercambio y el volumen disminuye, poniendo en peligro la
subsistencia debido a la acumulación de residuos.
Figura 9. La figura muestra una mórula que representa una etapa fugaz de un apelotona-
miento de células. Esta estructura no es suficientemente estable debido a que la ganancia
de superficie obtenida es bastante menor que la suma de las células componentes, puesto
que éstas en el contacto mutuo pierden superficie.
El problema se resuelve gracias a la invaginación, proceso que consiste
en la transformación del apelotonamiento esférico en una estructura
celular con doble pared, con lo cual la superficie aumenta a valores
que facilitan la subsistencia del sistema, que pasa del último apeloto-
namiento, llamado mórula, a los siguientes. Mencionemos aquí que los
organismos que podríamos llamar morulares, no existen o son muy
raros. La ralentización que se produce a continuación se debe a los pro-
cesos de emigración de las células madre.
En el desarrollo embrionario las variables utilizadas son masas y/o tama-
ños y tiempos transcurridos, cuya relación es la de la expresión anterior.
Si en lugar de utilizar estas variables hacemos uso de las reducidas, que
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se obtienen dividiendo cada una de ellas entre el valor correspondiente
al término final, ocurre que para un mismo o aproximado valor de c,
obtenemos la misma ecuación, o dicho de otra manera, “para los mis-
mos valores del tiempo reducido, las características del embrión-feto
son aproximadamente idénticas”. Aplicadas al embrión y al feto propor-
cionan resultados diferentes, porque los embriones se parecen mucho
más entre sí que los fetos entre ellos, o dicho en otros términos, las ca-
racterísticas de unos y otros para los mismos tiempos reducidos siendo
las mismas, son menos evidentes en el embrión que en el feto, pues el
embrión de un elefante no exhibe pico y el ave no exhibe trompa.
Todo lo anterior se puede resumir en el sentido de que, para el caso
del embrión humano y en general para todos los mamíferos, el fenó-
meno de crecimiento desde la fecundación al nacimiento consta esen-
cialmente de dos etapas, la embrionaria y la fetal. El hecho de que el
mamífero más conspicuo sea el Homo sapiens, induce a pensar que
el comportamiento de los mamíferos sea análogo, lo cual nos lleva a
considerar que el tiempo reducido correspondiente a todos ellos sea el
mismo, o en otras palabras, que todos los embriones se parezcan entre
sí (Figura 10), y por lo tanto, exhiban formas análogas, pero que los fetos
correspondientes sean completamente diferentes.
Figura 10. Obsérvese la gran semejanza entre los embriones para diferentes animales,
lo que es una consecuencia de la casi universal ecuación que gobierna el crecimiento.
Cuando se expresan las magnitudes de manera relativa a los valores del embrión-feto a
término. Para los mismos valores de los tiempos reducidos, las características son idénticas
para todas las series. Este es el significado que para nosotros tiene la ley de Haeckel.
Macroscópicamente consideradas las diferencias entre los fetos con-
trastan con la semejanza entre los embriones. Lo extraordinario de este
comportamiento se explica por la emigración de las llamadas células
madre, es decir, que una vez terminada la fase de embrión, haya células
que tomen caminos diferentes para formar tejidos diferentes: un pico
en las aves, una trompa en el elefante y un boca en el homo-sapiens.
¿Quién dicta a las células indiferencias del embrión maduro las órde-
nes para que “sepan” qué camino tomar de tal manera que no haya
elefantes con pico o ratones con trompa? La respuesta es evolución y
expresión genética [74,75,76].
Ley de Haeckel
Comparando un tanto arbitrariamente las formas embrionarias de algu-
nas especies (Figura 11), Haeckel enunció que “La ontogenia recapitula la
filogenia”, entendiendo que la primera se refiere al crecimiento y desarro-
llo de un individuo y la segunda a la historia de la evolución de la corres-
pondiente especie. En otras palabras, cada sucesivo estadio en el desarro-
llo actual de un embrión-feto, corresponde a un antepasado adulto de la
historia de la especie considerada. Refiriéndonos, por ejemplo, a la especie
homo-sapiens, y considerando que en la evolución de las especies ha sido
precedida por los peces, anfibios y reptiles, las diferentes formas que ex-
hibe el desarrollo embrionario corresponden, según Haeckel, a las formas
adultas de las especies citadas y en el mismo orden [77].
A pesar de que la teoría mencionada ha sido desacreditada por la mo-
derna Biología, su influencia ha sido muy notable, habiéndose incluso
ampliado a otros campos. Por nuestra parte, creemos que los con-
ceptos introducidos acerca de la sincronía y diacronía tienen mucho
en común, no solo en el lenguaje, sino en otros campos, como es por
ejemplo el de la tabla periódica [78] en la cual la estructura electrónica
de un elemento (sincronismo) recapitula (diacronismo) la serie de to-
das las estructuras anteriores. Nuestra posición al respecto es que la ley
de Haeckel no existe.
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Figura 11. Esta es la célebre serie de embriones-fetos utilizada por Haeckel para demostrar
la ley que lleva su nombre.
Estos deben ser, en todo caso, algunos conceptos importantes relacio-
nados con los intentos de Haeckel para extrapolar la gran semejanza
entre los embriones que estudió.
Admitiendo la actual doctrina acerca del universo y la universalidad de
las fuerzas operantes (magnitudes primarias), se introduce un nuevo
modo de descripción coherente para todos los objetos formados en
el curso de su evolución y en particular para los correspondientes a
nuestro entorno más próximo. Esta metodología globalizadora e inte-
gradora, contribuye a clarificar conocimientos muy importantes acerca
del universo en general y de la Tierra, como el único asentamiento más
próximo del fenómeno vida, en particular.
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