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SECCION X
. QUIMIOTERAPIA DE LAS
ENFERMEDADES NEOPLASICAS
INTRODUCCION
Paul Calabresi y Bruce A. Chabner
Entre todas las subespecialidades de la medicina interna, la oncología médica es quizá la que
más ha contribuido al avance de la práctica médica en los últimos 20 años, gracias a la
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identificación de tratamientos curativos en diversos cánceres mortales, como el testicular,
los linfomas y las leucemias. Nuevos medicamentos se han incorporado al uso clinico contra
om
cuadros patológicos que antes no admitían tratamiento o se prestaban sólo a formas locales
de terapia, como cirugía y radiación. En la actualidad la quimioterapia coadyuvante es el
método que complementa sistemáticamente el tratamiento local de los cánceres de mama,
s.c
colon y recto, y la modalidad de dosis altas suele aplicarse en sujetos con sarcoma de tejidos
blandos, así como en niños y en casos de recidiva de cáncer mamario y linfoma. La natura
leza del tratamiento oncológico y sus métodos fundamentales cambia constantemente. Los
ico
protocolos clínicos exploran ahora geneterapias, manipulaciones del sistema inmunitario,
estimulación de los elementos hematopoyéticos normales, inducción de diferenciación en
tejidos tumorales, e inhibición de la angiogénesis. La investigación en estos nuevos terrenos
ed
péutico más estrecho y una mayor probabilidad de ocasionar efectos adversos dañinos, que
los que muestran los fármacos antineoplásicos. Para su uso innocuo y eficaz en seres huma
w.
nos resulta esencial conocer en gran detalle sus características e interacciones farmacológi
cas así como su farmacocinética cllnica.
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METOIREXAlO
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RNA (de transferencia,
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mensajero y ribosómico)
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es
Fig. X-l. Resumen de mecan;SI1l()3' y siti()s de acción de quim;oterápicos úti/e�i wntra enfermedades lIeoplásicflS.
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nas con cáncetde cab:eza y cuello. Los buenos resultados iniciales para identificar antígenos
tumorales peculiares en células de melanoma y productos de oncogenes como las proteínas
ww
p53 o ras mutadas, blindan la probabilidad real de obtener vacunas antineoplásicas, misma
que ha sido explorada en ensayos en seres humanos. Los ejemplos anteriores destacan que la
atención de cancerosos probablemente cambie en forma revolucionaria con la identi ficación
"
Nombres genéricos
Clase Tipo de agente y otros Enfermedad·
r
Clorambucil Leucemia linfodtica crónica, macroglobulinemia
.a
primaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas no
Hodgkin
om
Hexametilmelamina Ovario
Etileniminas y
s.c
metilmelaminas
Tiotepa Cánceres de vejiga, seno y ovario
Agentes de
alquilación
Alquilsulfonatos Busulfán
ico Leucemia granulodtica crónica
ed
Cannuslina (BCNU) Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tu-
mores cerebrales primarios, mieloma múltiple,
melanoma maligno
sm
Nombres genéricos
Clase Tipo de agente y otros Enfermedad·
- . _ -- ---
- ------�
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Vinblastina (VLB) Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cán-
.a
cer mamario y testicular
om
-- ------
s.c
Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumor pulmonar
de células pequeñas
Etopósido
ico Tumores de testículos, de células pequeñas de pul-
món y otras neoplasias pulmonares, glándula ma-
Epipodofilotoxinas Tenipósido maria, enfennedad de Hodgkin, linfomas no
ed
Hodgkin, leucemia granulocitica aguda, sarcoma
de Kaposi
sm
----
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un
----
naturales
Doxorrubicina Sareomas de tejidos blandos, osteógeno y de otros
tipos; enfermedad de Hodgk:in, linfomas no Hodg-
w.
neuroblastoma
Antibióticos
Bleomicina Tumores de testículos, cabeza y cuello, piel, esófa-
go, pulmones y vías genitourinarias; enfennedad
de Hodgkin y linfomas no Hodgkin
Nombres genéricos
Clase- Tipo de agente y otros Enfermedad·
--
Interferón alfa ,
Tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, melanoma carci-
Productos naturales
(continuación)
Modificadores de
respuestas biológicas I noide, tumor de células renales, de ovario, vejiga,
linfomas no Hodgkin, micosis fungoides, mieloma
múltiple, leucemia granulocítica crónica
---�- - -- - _ .. -
r
Antracendiona Mitoxantrona Leucemia granulocítica aguda, tumor de mamas
.a
-- -
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-
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om
Urea sustitutiva Hidroxiurea Leucemia granulocítica crónica, policitemia vera,
trombocitosis esencial. melanoma maligno
Agentes _._- -� --- ---- - - ----
diversos
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Derivados de Procarbazina Enfermedad de Hodgkin
metilhidrazina (N-metilhidrazina, MIH)
ico
Mitotano (o,p '-DDD) Corteza suprarrenal
Supresor de corteza
1------ -
ed
suprarrenal
Aminoglutetimida Cáncer de senos
- -
sm
mas
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medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
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bomba de salida general para fármacos como la glucoproteína P, que confieren resistencia a
.a
muy diversos productos naturales utilizados en oncoterapia. En fecha más reciente se obser
vó que las mutaciones que son punto de partida de la transformación cancerosa (p. ej., la
om
pérdida del oncogén supresor p53), podrían originar resistencia a medicamentos. (Resulta
esencial un gen supresor para el control normal de la proliferación celular, y su pérdida o
mutación permite la transformación maligna de las células.) La mutación de p53, su pérdida
s.c
o la expresión excesiva del gen bcl-2 translocado en los linfomas nodulares noHodgkin,
inactiva una vía fundamental de muerte celular programada (apoptosis) y permite la prolife
ico
ración y supervivencia ininterrumpidas de células tumorales altamente mutadas, con la ca
pacidad de sobrevivir al daño de su DNA. Los esfuerzos en la identificación de fármacos se
han orientado a restaurar la apoptosis en células tumorales, porque este proceso o su ausen
ed
cia parecen influir profundamente en la sensibilidad de células tumorales a fármacos. Cada
uno de los temas referentes a la resistencia medicamentosa se analiza en mayor detalle en el
capítulo 51.
sm
Al diseñar regímenes específicos para emplear en seres humanos hay que tomar en consi
deración diversos factores. En términos generales los fármacos son más eficaces en combi
te
frecuencia posible, para anular la nueva proliferación tumoral y llevar al máximo la intensi
dad de las dosis (la dosis administrada por unidad de tiempo es un parámetro fundamental
w.
para obtener buenos resultados con la quimioterapia). Con base en modelos oncológicos
experimentales se necesita erradicar todas las células neoplásicas. La fracción de células
ww
destruidas con cada ciclo terapéutico es constante y hay nueva proliferación entre uno y otro
ciclos; de ese modo, es conveniente que la destrucción neoplásica sea máxima en cada ciclo,
para lo cual se requiere utilizar la máxima dosis posible y repetirla con la frecuencia máxima
con que sea tolerada. La población de células tumorales en sujetos con enfermedad visible
excede de I g, o 10' células, y cada ciclo de tratamiento destruye menos de 99% de éstas; por
ambas razones se necesita repetir los tratamientos en ciclos múltiples, para destruir todas las
células tumorales.
El ciclo celular. Resulta esencial conocer a fondo la cinética de los ciclos celulares para el
empleo adecuado de la generación actual de antineoplásicos. Muchos de los agentes cito
tóxicos más potentes actúan en fases específicas del ciclo, y por consiguiente actúan sólo
contra células que están en proceso de división. Por ello las neoplasias del ser humano que
muestran mayor susceptibilidad a las medidas quimioterápicas son las que tienen una gran
fracción de proliferación y crecimiento, es decir, un elevado porcentaje de células que están
en proceso de división. Asimismo, los tejidos normales que proliferan con rapidez (médula
ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal) pueden ser lesionados por algunos de estos anti
neoplásicos potentes, toxicidad que suele limitar la utilidad de los productos farmacológi-
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Introducción 1307
COSo Por otra parte, las neoplasias de crecimiento lento con una fracción de proliferación
pequeña (como serían los carcinomas del colon o pulmones) a menudo no reaccionan ni son
destruidas por citotóxicos. Entre células de diversos tipos se advierten diferencias en la
duración del ciclo, pero todas muestran un patrón semejante en el proceso de división. Dicho
ciclo puede describirse en la forma siguiente (fig. X-2): 1) fase presintética (G,), 2) fase de
síntesis de DNA (S), 3) fase postsintética, un intervalo que sigue al término de la síntesis de
DNA (G,), Y 4) aparición de la mitosis (M), es decir, las células en fase G" que contienen un
doble "complemento" de DNA, se dividen en dos células hijas G,. Cada una puede reanudar
inmediatamente el ciclo celular o pasar a una etapa no proliferativa conocida como Go. Las
células de algunos tejidos especializados se diferencian en células funcionales, que ya no se
dividen. Por otra parte, muchas células, en particular las de neoplasias de crecimiento lento,
pueden permanecer en el estado Go por largo tiempo, sólo para ser "reclutadas" y emprender
el ciclo de división en una fecha ulterior. Casi todos los antineoplásicos actúan de manera
específica en procesos como la síntesis de DNA o el huso mitótico. Otros bloquean la sínte
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sis de precursores de DNA o dañan la integridad de dicho ácido nucleico. Casi todos los
antineoplásicos conocidos tienen su mayor eficacia contra células en fase de proliferación
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M
S ico PROFASE
METAFASE
síntesis de DNA preml ANAFASE
tático
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hidroxiurea PARA
ACCION ESPECIFICA PARA FASE M:
es
G1
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Go
fase de reposo
o inactividad
Fig. X-2. Ciclo celular y su relación con el efecto antilumoral de los fármacos.
01 es el periodo que media cntre la mitosis y el comienzo de la síntesis de DNA Se dice que las células en reposo (inactivas, que aún no se
preparan para la división celular) están en la subfase Go de la fase G1. S es el periodo de síntesis de DNA, G2 el intervalo premitótico, y M el
periodo de mitosis. En letra azul, debajo de la fase en que actúan, se dan ejemplos de fármacos antineoplásicos que dependen del ciclo celular.
Los f{¡nnacos que son citotóxicos para células que están en cualquier punto del ciclo reciben el nombre de inespecíficos para la fase del ciclo.
(Con autorización de Pratt y col._1994.)
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1308 .\/'ccir)ll.r QUlIl1iO/I'UljJia de /(/,1 c/!lcrnl('drldC\ n¡'ujI/ásl"il.\
activa, pero algunos (llamados "con especificidad de fase del ciclo celular", como serían el
arabinósido de citosina y el metotrexato) afectan las células únicamente durante la fase S o
en la mitosis (p. ej., el paclitaxel y los alcaloides de la Vinca, que se comentan más adelante)
y no destruirán células que no estén en fase de división. Las células dañadas que cruzan el
umbral G,/S experimentarán apoptosis o muerte celular programada, si el gen p53 está in
tacto y ejerce su función normal de control cronológico. Si hay mutación del gen menciona
do y no se lleva a cabo la desviación hacia la vía de la apoptosis, las células lesionadas y
potencialmente mutadas proseguirán a través de la fase S y así aparecerán como una pobla
ción farmacorresistente. Por tal razón, es de máxima importancia conocer la cinética de los
ciclos celulares y los elementos que regulan la proliferación de células normales y cancero
sas, para diseñar los regímenes terapéuticos actuales y la búsqueda de nuevos fármacos.
Equilibrio y eficacia terapéuticos. Aunque no es el tema de este capítulo, hay que desta
r
car que el tratamiento de los enfermos de cáncer obliga a realizar una integración hábil de
.a
conocimientos sobre los pacientes y los fármacos, así como al empleo inteligente de otras
modalidades terapéuticas. No todos los fármacos ni todos los regímenes son innocuos o
om
adecuados para todos los enfermos, a pesar de que existan semejanzas en el cuadro inicial y
las etapas de su enfermedad. Hay que considerar factores obvios, como serían las funciones
de riñones e hígado, la reserva de médula ósea y el estado de función general del individuo,
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así como problemas médicos coincidentes. Sin embargo, más allá de estas consideraciones
están otros factores menos cuantificables, como el posible curso natural del tumor que se
ico
intenta tratar, la voluntad del enfermo para someterse a tratamientos rigurosos, y los benefi
cios y riesgos a largo plazo.
En el capítulo 51 se pone especial énfasis en los fármacos por sí mismos; parece apropia
ed
do seguir este criterio en un libro de texto de farmacología, aunque también resulta esencial
destacar la parte que desempeña el paciente. En términos generales se acepta que en los
enfermos que tienen un estado nutricional satisfactorio, sin alteraciones metabólicas graves,
sm
infecciones ni otras complicaciones, es más factible obtener una mejoría notable con los
antineoplásicos que en personas con debilidad profunda. En circunstancias óptimas el pa
te
ciente también debe tener funciones renales, hepáticas y de médula ósea adecuadas, no su
frir deterioro por la invasión tumoral, no haber sido sometido a quimioterapias previas ni a
un
radiación (en particular de la columna o la pelvis). Sin embargo, se han obtenido mejorías
impresionantes con la quimioterapia, incluso en sujetos con enfermedad avanzada. Aún es
tán en fase de estudio los métodos que permitirían pronosticar con precisión la reactividad
ap
tratamiento. A pesar de los esfuerzos para prever la aparición de complicaciones, los anti
neoplásicos, a semejanza de otros fármacos potentes que tienen sólo selectividad moderada,
ww
pueden causar efectos tóxicos profundos. En dichas circunstancias el médico debe contar
con medios adecuados para emprender medidas vigorosas de sostén; algunas de ellas se han
adoptado ampliamente (p. ej., transfusión de plaquetas, alopurinol para evitar la hiperurice
mia como complicación, antieméticos más potentes, como son los antagonistas selectivos de
los receptores 5-HT" y el uso empírico de antibióticos de amplio espectro en el paciente
neutropénico con fiebre); otras se utilizan ya con frecuencia creciente (p. ej., trasplante de
médula ósea, transfusión de células hemáticas precursoras periféricas, y factores del creci
miento hematopoyético [véase cap. 54]).