Professional Documents
Culture Documents
[Turk]
Derleme
Özet
Santral Sinir Sistemi hastalıklarının tedavisindeki en önemli problem, aktif maddelerin beyne
sınırlı geçişleridir. Bu sınırlı geçişin nedeni ise beyin kapiller endoteli tarafından oluşturulan
kan beyin engelidir. Son yıllarda, kan beyin engelinin aşılmasına yönelik çeşitli farmasötik
stratejiler geliştirilmiştir. Bunlardan en önemlisi, nanopartiküller gibi kolloidal aktif madde
taşıyıcı sistemler kullanılarak beyne ilaç hedeflendirilmesidir. Bu derlemede; kan beyin
engelinin fizyolojisi ve yapısı ile beyine hedeflenen aktif madde taşıyıcı sistemler olarak
kullanılan nanopartiküller, teknolojileri ve beyne geçiş mekanizmaları değerlendirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Nanopartiküler İlaç Taşıyıcı Sistemler, Beyin, Kan Beyin Engeli
Nanoparticulate Drug Delivery Systems For Targeting The Drugs To The Brain
Abstract
A major problem in the treatment of Central Nervous System diseases is the limited entry of
the drugs into the brain. The basis for that restricted access is the blood brain barrier, which is
formed by the brain capillary endothelium. In recent years, several pharmaceutical strategies
have been developed to overcome blood brain barrier. The major of them is a drug targeting
to the brain using colloidal drug carrier systems such as nanoparticles. In this review;
physiology and structure of blood brain barrier and nanoparticles, its technologies and
transport mechanisms to the brain used as brain targeted drug delivery systems were
evaluated.
Keywords: Nanoparticulate Drug Delivery Systems, Brain, Blood Brain Barrier
254
J.Neurol.Sci.[Turk]
engeli; beyin kapilerlerinin luminal arasında yer almaktadır (11,37). Kan beyin
yüzeyini oluşturan ve sıkı kavşaklar ile engeli varlığında, santral sinir sistemi
birbirine bağlanan endotel hücrelerinden hastalıklarının tedavisi için keşfedilmiş
meydana gelen bir engeldir (2,23,24,29,37). aktif maddelerin %98'inden fazlası
Kan beyin engeli, beynin, patojenlere ve sistemik uygulamayı takiben beyin içine
toksinlere karşı geliştirdiği homeostatik bir geçememektedir. Bir aktif maddenin kan
savunma mekanizmasıdır. Kompleks ve beyin engelinden geçebilmesi için;
oldukça düzenli yapıdaki kan beyin engeli, • Lipitte çözünür olması,
periferindeki maddelerin biyokimyasal, • Fizyolojik pH'da iyonize olmamış
fizikokimyasal ve yapısal özelliklerini durumda bulunması,
koruyarak beyin parankiması içine istenen • Düşük molekül ağırlıklığına sahip olması,
moleküllerin geçişinde bariyer seçiciliğini • Serum proteinlerine düşük oranda
oluşturmaktadır. Bir başka deyişle kan bağlanması,
beyin engeli, merkezi sinir sisteminin gerekmektedir.
normal fonksiyonunun devamını sağlayan Bu fizikokimyasal özelliklere sahip olan
temel difüzyon engelidir ve beyin hacmini aktif maddeler, kan beyin engelini
devam ettirir. Serebrovasküler endotel difüzyon mekanizması ile geçebilirler. Kan
tarafından oluşturulan fiziksel, aynı beyin engelinden aktif maddelerin
zamanda sinirsel ve humoral uyarılardan geçişinde lokal serebral kan akımı hızının,
etkilenen dinamik bir engeldir. Bu bariyer değişim yapılacak kapiller yüzey alanının
seçici, dinamik bir filtre görevi görerek ve kan beyin engelinin bütünlüğünün de
antibiyotikler, antineoplastik ajanlar, önemi vardır (2,9,11,13,14,29,37,42,48). Şekil 1'de
peptit-proteinler özellikle de nöropeptitler farklı aktif maddelerin, kan beyin
ve diğer oligo- ve makro-moleküler aktif engelinden geçişlerinde rol oynayan çeşitli
maddeler gibi çok sayıdaki, çoğu suda geçiş mekanizmaları yer almaktadır.
çözünür aktif maddelerin merkezi sinir Küçük lipofilik moleküller kapillerlerden
sistemine geçişini engellemektedir. Bu en kolay geçenlerdir. Suda çözünen
maddeler beyne geçseler bile beyindeki ajanların geçişleri kan beyin engelinde yer
dağılımlarının kontrol edilmesinde alan sıkı kavşaklar nedeniyle oldukça
belirsizlikler ortaya çıkmaktadır (2,9,13,14,22- sınırlandırılmıştır. Hekzos yapısındaki
24,29,37,42)
. şekerler (D-glikoz gibi), bazı aminoasitler,
Kan ve beyin arasında seçici geçirgen bir pürinler ve monokarboksilli asitler gibi
bariyer olduğu ilk kez 1880 yılında Paul- çeşitli endojen maddeler veya yapıca
Ehrlich tarafından bulunmuştur. Ehrlich, bunlara benzeyen aktif maddeler beyin
tripan mavisi adlı doku boyasını damar kapillerlerini aktif transport veya
içine vererek, tüm organların boyandığını, kolaylaştırılmış difüzyonla geçmektedirler.
yalnızca beynin boyanmadığını Beyin kapiller endoteli membranında; D-
göstermiştir. Bu deney kan ve beyni ayıran glikoza ve belirli hekzoslara, büyük
seçici geçirgen bir zar olduğunu moleküllü nötral, asidik ve bazik
göstermiştir (22,29). aminoasitlere özgü çeşitli taşıyıcı
Kan beyin engelinde yer alan sıkı proteinler yer almaktadır.
kavşaklar, endotel hücreleri arasındaki Bununla birlikte, kan beyin engelinin
elektriksel direnci artırmak suretiyle endotel hücrelerinden kolayca geçebilmek
transsellüler yol ile beyin içine madde için gerekli lipofiliteye sahip pek çok aktif
girişini kısıtlamaktadır. Bozulmamış madde, MAOT (multiple organic anion
sağlam yapıdaki kan beyin engelinde transporter), Pgp ve OAT gibi aşırı
elektriksel direnç 8000 Ω/cm2 ve daha derecede aktif olan geri akış pompaları
yüksek değerlerde bulunurken aralıklı tarafından kan dolaşımına hızla geri
endotelde bu direnç 100-200 Ω/cm2 pompalanmaktadır (23,24,37).
255
J.Neurol.Sci.[Turk]
256
J.Neurol.Sci.[Turk]
Bir diğer strateji olan beyinde bulunan özel tanınması engellenir. Bu şekilde
taşıma sistemleri, kanda sirküle eden besin nanopartiküllerin beyine ulaşılabilirliği
ve peptitlerin beyine taşınması için artırılır.
kullanılan şimerik peptitler, modifiye • Diğer kolloidal taşıyıcı sistemlerle
edilmiş proteinler ve peptidomimetik kıyaslandıklarında polimerik
monoklonal antikorlar gibi vektörlerdir. nanopartiküller biyolojik sıvılarda çok
Bunlar kan beyin engelinde yer alan daha yüksek stabiliteye sahiptirler.
biyokimyasal taşıyıcı sistemler olmaları • Nanopartiküller kolaylıkla sterilize
nedeniyle avantajlıdırlar. Bu sistemlerde edilebilen kolloidal partiküllerdir.
kolaylaştırılmış transportun • Fizyolojik ortamda parçalanabilirler ve
avantajlarından yararlanmak için aktif parçalanma ürünleri toksik değildir.
maddenin peptit veya monoklonal antikora • Küçük partikül boyutları
bağlanarak konjugatı hazırlanmaktadır. Bu nanopartiküllerin küçük kapillerlere
aşamada, uygun vektörün keşfi, bağlanma penetrasyonuna imkan verir ve hücreler
stratejileri ve farmakokinetikleri, tarafından tutulmalarını sağlar. Böylece,
reseptörlerin doygunlukları ve moleküler vücutta hedeflenen bölgede istenen aktif
seçicilikleri bu yaklaşımın önem verilmesi madde salımı sağlanır.
gereken temel öğelerini oluşturmaktadır. • Aktif maddenin hedef bölgede salımını
Kan beyin engelinin aşılmasında sağladıkları için, aktif maddenin, diğer
geliştirilen ve günümüzde yoğun bir organ ve dokular üzerindeki sistemik
şekilde üzerinde çalışmalar yapılan bir toksisitesini azaltırlar.
diğer yaklaşım ise nanopartiküller gibi • Aktif maddenin vücutaki dağılımını ve
aktif madde taşıyıcı polimerik sistemlerin terapötik aktifliğini düzenlerler.
tasarımıdır (2,9,11,22-24,37,42). • Üretim teknikleri genel olarak basit ve
kolaydır.
Nanopartiküller, büyüklükleri 10-1000 nm
(1µm) arasında olan, doğal ya da sentetik Nanopartikül Hazırlama Yöntemleri
yapıdaki polimerlerle hazırlanan polimerik Genel olarak nanopartiküllerin hazırlan-
partiküler sistemlerdir. Aktif madde masında, aktif madde, ya sentetik veya
taşıyıcı sistem olarak hazırlanan ve doğal bir polimer içine hapsedilmekte
kullanılan polimerik nanopartiküller pek (nanokapsül) ya da hazırlanan nanopartikül
çok avantajı ile diğer kolloidal yapılı yüzeyine adsorbe ettirilmekte veya polimer
taşıyıcı sistemlerden ayrılmaktadır. Başlıca yapı içinde çözünerek bir matriks yapısı
avantajları (8,15,19-21,30,36,43,48,50); oluşturmaktadır (nanoküre). Hazırlanma-
• Yüksek aktif madde yükleme larında kullanılan polimerler;
kapasitesine sahiptirler. Bu şekilde, aktif 1- Doğal polimerler
maddenin intrasellüler dağılımı artar. a- Proteinler (albumin, jelatin)
• Polimerik partiküler yapı katı matriks b- Polisakkaritler (aljinat, kitozan,
içine hapsedilmiş aktif maddeyi dekstran)
degredasyondan korur. Böylece aktif 2- Sentetik polimerler
maddenin beyine ulaşma olasılığı artar. a- Önceden sentezlenenler (polianhidrit,
• Nanopartiküllerin polimerik yapıları aktif polikaprolakton (PECL), polilaktik asit
maddenin hedeflendirilmesini, salımının (PLA), polilaktik-ko-glikolik asit (PLGA))
kontrolünü ve sürdürülmesini sağlar. b- Nanopartiküllerin hazırlanması sırasında
Hedeflenen bölgede injeksiyonlarını sentezlenenler (polisiyano-akrilat (PACA),
takiben günler hatta haftalar süren bir aktif polibütil-siyano-akrilat (PBCA))
madde salımına olanak verirler. şeklinde sınıflandırılabilir.
• Nanopartiküllerin yüzey özellikleri çeşitli
ajanlarla modifiye edilerek retiküloendotel İlk nanopartiküller, albumin gibi doğal ve
sistem (RES) makrofajları tarafından poli (akrilamit), poli (metil metakrilat) gibi
257
J.Neurol.Sci.[Turk]
258
J.Neurol.Sci.[Turk]
259
J.Neurol.Sci.[Turk]
260
J.Neurol.Sci.[Turk]
261
J.Neurol.Sci.[Turk]
14. Gao X, Tao W, Lu W, Zhang Q, Zhang Y, Jiang X, 29. Köksel T, Güleryüz A. Kan-beyin engeli. Mersin Üni
Fu S. Lectin conjugated PEG-PLA nanoparticles: Tıp Fak Der 2001; 1: 94-99.
Preparation and brain delivery after intranasal 30. Liu G, Garrett MR, Men P, Zhu X, Perry G, Smith
administration. Biomaterials 2006; 27: 3482-3490. MA. Nanoparticle and other metal chelation
15. Garcia-Garcia E, Andrieux K, Gil S, Couvreur P. therapeutics in Alzheimer disease. Bioc et Bioph
Colloidal carriers and blood-brain barrier (BBB) Acta 2005; 1741: 246-252.
translocation: A way to deliver drugs to the brain? 31. Lockman PR, Oyewumi MO, Koziara JM, Roder KE,
Int J Pharm 2005; 298: 274-292. Mumper RJ, Allen DD. Brain uptake of thiamine-
16. Garcia-Garcia E, Andrieux K, Gil S, Kim HR, Doan coated nanoparticles. J Cont Rel 2003; 93: 271-282.
TL, Desmaële D, d'Angelo J, Taran F, Georgin D, 32. Löbenberg R, Araujo L, Kreuter J. Body distribution
Couvreur P. A methodology to study intracellular of azidothymidine bound to nanoparticles after oral
distribution of nanoparticles in brain endothelial administration. Eur J Pharm Biopharm 1997; 44:
cells. Int J Pharm 2005; 298: 310-314. 127-132.
17. Gelperina SE, Khalansky AS, Skidan IN, Smirnova 33. Lu W, Tan YZ, Hu KL, Jiang XG. Cationic albumin
ZS, Bobruskin AI, Severin SE, Turowski B, Zanella conjugated pegylated nanoparticle with its
FE, Kreuter J. Toxicological studies of doxorubicin transctosis ability and little toxicity against blood-
bound to polysorbate 80-coated poly(butyl brain barrier. Int J Pharm 2005; 295: 247-260.
cyanoacrylate) nanoparticles in healthy rats and 34. Lu W, Zhang Y, Tan YZ, Hu KL, Jiang XG, Fu SK.
rats with intracranial glioblastoma. Tox Letters Cationic albumin-conjugated pegylated
2002; 126: 131-141. nanoparticles as novel drug carrier for brain
18. Gessner A, Olbrich C, Schröder W, Kayser O, delivery. J Cont Rel 2005; 107: 428-448.
Müller RH. The role of plasma proteins in brain 35. Peracchia MT, Harnisch S, Pinto-Alphandary H,
targeting: species dependent protein adsorption Gulik A, Dedieu JC, Desmaële D, d'Angelo J, Müller
patterns on brain-spesific lipid drug conjugate RH, Couvreur P. Visualization of in vitro protein-
(LDC) nanoparticles. Int J Pharm 2001; 214: 87-91. rejecting properties of PEGylated stealth®
19. Green-Sadan T, Kuttner Y, Lublin-Tennenbaum T, polycyanoacrylate nanoparticles. Biomaterials
Kinor N, Boguslavsky Y, Margel S, Yadid G. Glial 1999; 20: 1269-1275.
cell line-derived neurotrophic factor-conjugated 36. Pinto-Alphandary H, Andremont A, Couvreur P.
nanoparticles suppress acquisition of cocaine self- Targeted delivery of antibiotics using liposomes and
administration in rats. Exp Neu 2005; 194: 97-105. nanoparticles: research and applications. Int J
20. Härtig W, Paulke BR, Varga C, Seeger J, Harkany Antimic Agents 2000; 13: 155-168.
T, Kacza J. Electron microscopic analysis of 37. Roney C, Kulkarni P, Arora V, Antich P, Bonte F,
nanoparticles delivering thioflavin-T after Wu A, Mallikarjuana NN, Manohar S, Liang HF,
intrahippocampal injection in mouse: implications Kulkarni AR, Sung HW, Sairam M, Aminabhavi TM.
for targeting β-amploid in Alzheimer's disease. Neu Targeted nanoparticles for drug delivery through
Letters 2003; 338: 174-176. the blood-brain barrier for Alzheimer's disease. J
21. Kaş HS. İlaç taşıyıcı partiküler sistemler. In: Cont Rel 2005; 108: 193-214.
Kontrollü Salım Sistemleri. Ed's, Gürsoy A, 2002, 38. Schroeder U, Sabel BA. Nanoparticles, a drug
pp: 82-88. carrier system to pass the blood-brain barrier,
22. Kaya M. Epileptik nöbetler ve kan-beyin engeli. İst permit central analgesic effects of i.v. dalargin
Tıp Fak Mecmuası 2001; 64: 332-336. injections. Brain Res 1996; 710: 121-124.
23. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain 39. Schroeder U, Sabel BA, Schroeder H. Diffusion
delivery of drugs. Adv Drug Del Rev 2001; 47: 65- enhancement of drugs by loaded nanoparticles in
81. vitro. Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol
24. Kreuter J. Application of nanoparticles for the Psychiat 1999; 23: 941-949.
delivery of drugs to the brain. Int Cong Ser 2005; 40. Schroeder U, Schroeder H, Sabel BA. Body
1277: 85-94. distribution of 3H-labelled dalargin bound to
25. Kreuter J, Petrov VE, Kharkevich DA, Alyautdin poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles after I.V.
RN. Influence of the type of surfactant on the injections to mice. Life Sciences 2000; 66: 495-502.
analgesic effects induced by the peptide dalargin 41. Schroeder U, Sommerfeld P, Sabel BA. Efficacy of
after its delivery across the blood-brain barrier oral dalargin-loaded nanoparticle delivery across
using surfactant-coated nanopartciles. J Cont Rel the blood-brain barrier. Peptides 1998; 19: 777-
1997; 49: 81-87. 780.
26. Kreuter J, Shamenkov D, Petrov V, Ramge P, 42. Schroeder U, Sommerfeld P, Ulrich S, Sabel BA.
Cychutek K, Koch-Brandt C, Alyautdin R. Nanoparticulate technology for delivery of drugs
Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle- across the blood-brain barrier. J Pharm Sci 1998;
bound drugs across the blood-brain barrier. J Drug 87: 1305-1307.
Targ 2002; 10: 317-325. 43. Simeonova M, Ivanova T, Raikova E, Georgieva M,
27. Kim DK, Zhang Y, Kehr J, Klason T, Bjelke B, Raikov Z. Tissue distribution of
Muhammed M. Characterization and MRI study of polybutylcyanoacrylate nanoparticles carrying spin-
surfactant-coated supermagnetic nanoparticles labelled nitrosourea. Int J Pharm 1988; 43: 267-
administered into the rat brain. J Magnetism and 271.
Magnetic Mat 2001; 293: 256-261. 44. Steiniger SCJ, Kreuter J, Khalansky AS, Skidan IN,
28. Koziara JM, Lockman PR, Allen DD, Mumper RJ. Bvobruskin AI, Smirnova ZS, Severin SE, Uhl R,
Paclitaxel nanoparticles for the potential treatment Kock M, Geiger KD, Gelperina SE. Chemotherapy
of brain tumors. J Cont Rel 2004; 99: 259-269. of glioblastoma in rats using doxorubicin-loaded
nanoparticles. Int J Cancer 2004; 109: 759-767.
262
J.Neurol.Sci.[Turk]
45. Sun W, Xie C, Wang H, Hu Y. Spesific role of 49. Xie YL, Lu W, Jiang XG. Improvement of cationic
polysorbate 80 coating on the targeting of albumin conjugated pegylated nanoparticles holding
nanoparticles to the brain. Biomaterials 2004; 25: NC-1900, a vasopressin fragment analog, in
3065-3071. memory deficits induced by scopolamine in mice.
46. Tröster SD, Müller U, Kreuter J. Modification of the Beh Brain Res 2006; in press.
body distribution of poly(methyl metharcrylate) 50. Yang SC, Lu LF, Cai Y, Zhu JB, Liang BW, Yang
nanoparticles in rats by coating with surfactants. Int CZ. Body distribution in mice of intravenously
J Pharm 1990; 61: 85-100. injected camptothecin solid lipid nanoparticles and
47. Tosi G, Rivasi F, Gandolfi F, Constantino L, targeting effect on brain. J Cont Rel 1999; 59: 299-
Vandelli MA, Forni F. Conjugated poly(D,L-lactide- 307.
co-glycolide) for the preparation of in vivo
detectable nanoparticles. Biomaterials 2005; 26:
4189-4195.
48. Wang JX, Sun X, Zhang ZR. Enhanced brain
targeting by senthesis of 3',5'-dioctanoyl-5-fluoro-2'-
deoxyuridine and incorporation into solid lipid
nanoparticles. Eur J Pharm Biopharm 2002; 54:
285-290.
263