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imunomoduladores
Outubro 2008
Imunomoduladores: definição e principais aplicações
- Imunossupressores
- Imunoestimulantes
Imunossupressores:
- Inibidores da calcineurina
- Glicocorticóides
- Drogas citotóxicas
- Anticorpos
Imunoestimulantes:
- Levamisol
- BCG
- Citocinas recombinantes
Imunomoduladores: definição e principais aplicações
(diminuição) (aumento)
Imunossupressores Imunoestimulantes
Doenças auto-imunes Infecções
Transplantes de órgãos Imunodeficiências
Neoplasias
Resposta imune: visão geral
Imunidade
Inata Adaptativa
Linfócitos T Linfócitos B
Neutrófilos Eosinófilos Basófilos (citotoxicidade, (anticorpos)
(fagocitose, lib. (lib. de mediadores) lib. de mediadores)
de mediadores)
Resposta imune: visão geral
Medula óssea
Precursores eritróides
(eritrócitos, granulócitos,
plaquetas, mastócitos)
Células tronco pluripotentes
Precursores mielóides
(células dendríticas,
Precursores linfóides macrófagos)
timo
Linfócito B
(produção de
anticorpos) Linfócito T CD4+ Linfócito T CD8+
(helper) (citotóxico)
ativação ativação
Imunidade
mediada por
célula
Célula Th não
diferenciada
Proliferação
IL-2
Célula
apresentadora
de antígeno Imunidade
humoral
Célula
apresentadora
de antígeno (T helper)
T CD8+
MHC-I
Órgão-alvo
Imunidade adaptativa
T CD4+
MHC-II
n o)
e
ntíg CAA
(A
Timo
T CD8+
MHC-I
Órgão-alvo
Imunidade adaptativa
Th2
Ativação
T CD4+
T CD4+
(Th2)
Th1
MHC-II (Th1)
n o)
e
ntíg CAA
(A
Timo
T CD8+ Proliferação
T CD8+
MHC-I
Órgão-alvo Célula-alvo
Imunidade adaptativa
B
Resposta imune – visão geral
Th2 B ativado
Ativação
T CD4+
T CD4+
(Th2)
Y Y
Y
Y anticorpos
Th1
MHC-II (Th1)
n o)
e
ntíg CAA
(A
macrófago
T CD8+ Proliferação
T CD8+
MHC-I
T citotóxico
Célula-alvo
Imunidade adaptativa
Rejeição a aloenxertos
Mecanismo direto
Células apres. de
Célula apres. de
Tecido antígeno do doador
antígeno do doador
transplantado
Circulação
ATAQUE
MHC- I
Reconhecimento
ativ
aç Expansão (+)
ão clonal
IL-2 (+)
Linfócito T Th1 Th2
CD8+ IL-2
(citotóxico)
Linfócito T CD4+
do receptor
do receptor
Imunidade adaptativa
Rejeição a aloenxertos
Mecanismo indireto
Expressão do
MHC- I ATAQUE MHC-II
Reconhecimento
ativa (+)
ç ão Proliferação
IL-2
Linfócito T (+) Linfócito T CD4+
CD8+ Th1 Th2
IL-2 do receptor
(citotóxico)
do receptor
Imunossupressores - classes
- Ciclosporina
1) Inibidores da calcineurina
- Tacrolimo
- Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
- Azatioprina
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4) Anticorpos - anti-CD25
- anti- TNF-α
Escolha; Associação eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo
Imunossupressores – características gerais
- Transplante de órgãos
-Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria
- Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas
associações de imunossupressores.
Imunossupressores - classes
-Ciclosporina
1) Inibidores da calcineurina
- Tacrolimus
-Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
-Azatioprina
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4) Anticorpos - anti-CD25
-Anti- TNF-α
Isolada fungos; aum taxa êxito
Inibidores da calcineurina
Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)
Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
MHC-II + antígeno
1 11
Receptor
TCR (receptores de celulas T) de IL-2
10
1 Linfócito T
2
Ca2+ CaM [Ca2+]
12
3
Proliferação
Ca2+ CaM
PO4 NFATc IL-2
Pi 9
4 5
calcineurina calcineurina NFATc 6
8
mRNA para o IL-2
7 transcrição
NFATc
MHC-II + antígeno
1
1 Linfócito T
2 Ciclofilina calcineurina
Ca2+ CaM [Ca2+]
Ciclosporina
3 Tacrolimus:
mesmo mecanismo
de ação, mas se liga
X
PO4 NFATc
a FKBP12
4
calcineurina calcineurina
Ciclosporina, Tacrolimus
Mecanismo de ação:
membrana
X X
Proliferação
linfócitos
NFAT
Gene IL-2
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Imunidade adaptativa
B
Resposta imune – visão geral
IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T
Th2 B ativado
Ativação IL-4
T CD4+ (+)
T CD4+
IL-2 Y
Y
Y
Y anticorpos
(+)
Th1 IL-2
n o) IL-2 IFN-γγ
e IL-2
ntíg (+)
(A
(+) IL-2
macrófago
T CD8+ Proliferação (+) IL-2
IFN-γγ
T CD8+
(+)
T citotóxica
IL-2
Inibidores da calcineurina
Inibidores da calcineurina: B
Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T;
demais etapas da resposta imune são mantidas
Y
Y anticorpos
(+)
Th1 IL-2
n o) IL-2 IFN-γγ
e IL-2
ntíg (+)
(A
(+) IL-2
macrófago
T CD8+ Proliferacão (+) IL-2
(exp. clonal) IFN-γγ
T CD8+
(+)
T citotóxica
IL-2 Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc
IL-2
Inibidores da calcineurina
Ciclosporina
Usos terapêuticos:
- Uso em doenças auto-imunes (psoríase, artrite reumatóide, lúpus, etc): doses maiores, maior
toxicidade
Administração:
-Extremamente hidrofóbica solubilização em etanol + óleo
- Tratamento oral: 4- 24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante.
Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via
endovenosa).
Imunossupressão seletiva escolha
Inibidores da calcineurina
Ciclosporina
Efeitos tóxicos:
Interações medicamentosas:
Tacrolimus
Usos terapêuticos:
-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;
Administração e metabolização:
- Semelhante à ciclosporina
Efeitos tóxicos:
Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)
-Ciclosporina
1) Inibidores da calcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
-Azatioprina
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4) Anticorpos - anti-CD25
-Anti- TNF-α
Esteróides adrenocorticais
Prednisona, prednisolona
- Efeito anti-inflamatório.
Esteróides adrenocorticais
Mecanismo de ação:
GC
Citoplasma
Efeitos
celulares
GC ↑↓ Proteínas
GR
GC GC
GR GR ↑↓ transcrição
Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição
da transcrição mediada por NFkB.
Esteróides adrenocorticais
Prednisona, prednisolona
Efeitos colaterais:
-Ciclosporina
1) Inibidores da calcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
- Azatioprina
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4) Anticorpos - anti-CD25
-Anti- TNF-α
Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos
Drogas citotóxicas
Mecanismo de ação:
Purinas
Adenina, guanina transcrição tradução
Pirimidinas
Timina, citosina
DNA RNA Proteína
Especif; mec ação; tabela
Drogas citotóxicas
Azatioprina
SEMELHANTE A
O2N
SH
S Conversão não
enzimática
Azatioprina 6-mercaptopurina
(nucleotídeo ‘fraudulento”)
Azatioprina O2N
Usos terapêuticos:
-Administração:
Azatioprina O2N
S
Efeitos tóxicos:
Interações medicamentosas:
(metabolismo pela xantina oxidase)
Micofenolato de mofetil
Mecanismo de ação:
Micofenolato de mofetil
Usos terapêuticos:
Efeitos tóxicos:
Depr só leucopenia
Drogas citotóxicas
Ciclofosfamida
Mecanismo de ação:
- Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre
grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA.
Ciclofosfamida
Usos terapêuticos:
- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.
- Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide)
refratários a outros tratamentos.
Administração:
Efeitos tóxicos:
- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.
-Ciclosporina
1) Inibidores da calcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2) Glicocorticóides
- Prednisolona
- Azatioprina
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4) Anticorpos - anti-CD25
-Anti- TNF-α
Alto custo x especificidade
Anticorpos
- Problemas associados:
- anti- CD21
Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/
Imunidade adaptativa
B
Resposta imune – visão geral
Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B
Th2 B ativado
T CD4+
T CD4+ CD4+ CD19+
CD3+ CD21+
CD25+ Y Y
Y
Y anticorpos
CD4+ Th1
CD3+ CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+ macrófago
T CD8+ CD25+
T CD8+
CD8+
CD3+ CD8+ CD8+
CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
B
Anticorpo anti-CD3
Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não
Y
Y CD25+
Y anticorpos
CD4+ Th1
CD3+ CD4+
CD3+
CD25+
Y T CD8+
Y Y
CD4+
CD3+
CD25+
macrófago
T CD8+
CD8+
CD3+ CD8+ CD8+
CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
B
Anticorpo anti-CD25
Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados
Y
Y CD25+
Y anticorpos
CD4+ Th1
CD3+ CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
macrófago
T CD8+
Y T CD8+
Y CD3+
CD25+
CD8+
CD3+ CD8+ CD8+
CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
B
Anticorpo anti-CD21
Se liga em linfócitos B
Th2
YB ativado Plasmócito
T CD4+
T CD4+ CD4+ CD19+
CD3+ CD21+ Y
Y
Y
CD25+
Y anticorpos
CD4+ Th1
CD3+ CD4+
CD3+
CD25+
CD4+
CD3+ macrófago
T CD8+ CD25+
T CD8+
CD8+
CD3+ CD8+ CD8+
CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
Artrite reumatóide:
-As citocinas TNF-α e IL-1, liberadas pelos macrófagos, têm um papel importante na
patogênese, podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.
Anticorpos
Anticorpos anti-TNF-α:
-Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a
cartilagem.
Anticorpos
Usos terapêuticos:
Retirado de www.unb.br/.../anticorpos_humanizados.html
Anticorpos
Administração:
- Endovenosa
Imunoestimulantes
1) Levamisol
IFN-α
α/-β
β/-γγ
3) Citocinas recombinantes
IL-2
Ñ mto usados
Imunoestimulantes – características gerais
- Infecções crônicas
-Neoplasias
- Eficácia limitada
Imunoestimulantes – Levamisol
Levamisol
- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).
Imunoestimulantes – BCG
- Propriedades antivirais
Interleucina-2 (IL-2)
GM-CSF
(Sargramostim)
Estimula proliferação de
células da linhagem mielóide
Uso terapêutico:
-Transplante autólogo de
medula óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos.
G-CSF
(Filgrastim)
Uso terapêutico:
-Transplante de medula
óssea;
- Recuperação de indivíduos
imunossuprimidos (AIDS,
quimioterapia).
Adaptado de Brody, 4a ed., 2006
Leitura recomendada