ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 11-048-C-10

11-048-C-10

Complications cardiaques des affections

malignes et de leur traitement
JJ Monsuez R é s u m é. – La toxicité cardiaque des chimiothérapies anticancéreuses est un de leurs
facteurs limitants majeurs, qui prend une importance croissante à mesure que d’autres
complications graves des chimiothérapies antimitotiques, telles que les épisodes de
neutropénie et d’infection satellite, sont mieux contrôlées, voire prévenues, par la
généralisation de l’adjonction de facteurs de croissance des lignées sanguines. La
recherche et l’analyse d’une complication cardiaque d’une maladie maligne ou de son
traitement supposent qu’un examen cardiologique, complété d’une échographie de
référence, ait été réalisé préalablement.
© 1999, Elsevier, Paris.

Atteinte cardiaque des affections malignes

Anatomie pathologique
Les tumeurs cardiaques malignes primitives sont rares. Deux types
particuliers, classiques depuis la publication de l’expérience de la Cleveland
Clinic par Bear en 1986, sont rapportés régulièrement : les angiosarcomes et
les rhabdomyosarcomes. En revanche, des métastases cardiaques sont
retrouvées à l’autopsie de patients traités pour une affection maligne avec une
fréquence variant de 7,5 % [47] à 12,6 % par Harrer en 1971. L’étude récente
de Klatt [33], prenant également en compte des tumeurs survenant chez des
patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chiffre
cette fréquence à 10,7 %.
Ces atteintes cardiaques d’affections malignes sont en général associées à une
dissémination multiviscérale. Elles atteignent préférentiellement l’épicarde,
se compliquant alors d’épanchements péricardiques dans 33 % des cas,
encore que la plupart de ces épanchements soient asymptomatiques [33]. Cette
atteinte péricardique est probablement associée à une diffusion métastatique
par le drainage lymphatique thoracique, ce qui explique que les tumeurs
bronchopulmonaires, pleurales, œsophagiennes et mammaires y soient les
plus représentées.
À l’inverse de ces atteintes épicardiques-péricardiques qui sont de diagnostic
clinique relativement fréquent du vivant du malade lorsqu’il existe un
épanchement péricardique important, nombre d’atteintes épicardiques et
myocardiques restent asymptomatiques et ne sont mises en évidence qu’à
l’examen anatomopathologique après le décès.
Dans la série de 1 029 autopsies de Klatt [33], comprenant 842 tumeurs solides
et 245 lymphomes et leucémies, la fréquence des localisations cardiaques
secondaires varie selon la tumeur primitive : adénocarcinome bronchique
(31 %), carcinome épidermoïde bronchique (23,5 %), cancer bronchique à
petites cellules (17,6 %), cancer du sein (13 %,) cancer de l’œsophage (15 %),
cancer de l’endomètre (16,5 %), cancer du col utérin (6 %), carcinomes
épidermoïdes oto-rhino-laryngologiques (ORL) (8,5 %), cancer du pancréas
1 Sarcome de Kaposi car-
diaque. Atteinte épicardique
avec épanchement péricar-
dique.
(8,7 %), cancer du rein (11 %), cancer colorectal (3 %), cancer gastrique
(5 %), cancer ovarien (7 %). La fréquence des métastases cardiaques des
mélanomes (71 %), réalisant le classique charcoal-heart, doit être notée [33].
Une atteinte cardiaque est enfin constatée dans 13 % des autopsies de patients
atteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH), dans 6 % de ceux atteints de
leucémies, et 4 % de ceux atteints de sarcomes de Kaposi (fig 1). Ces chiffres
sont voisins de ceux notés par Roberts [64] et McDonnel [48] pour les LNH (10-
20 %) et les leucémies aiguës (LA) [63] et de ceux de l’importante étude
anatomopathologique (2 435 malades), réalisée par Applefeld en 1980, qui
montrait déjà la fréquence des métastases cardiaques chez les patients décédés
de cancer bronchique (10 %), de cancer mammaire (8 %), de cancer
œsophagien (8 %), et surtout de leucémie et de lymphome, dont le pronostic
à l’époque était moins bon qu’actuellement.
Les tumeurs malignes le plus souvent à l’origine de localisations cardiaques
secondaires se développent donc dans la région médiastinale. Elles peuvent
aussi envahir le péricarde et le myocarde par extension locale, qu’il s’agisse
de cancers bronchique, œsophagien, mais également de lymphomes
médiastinaux. Ce type d’atteinte qui a fait, jusqu’à récemment, l’objet de
moins d’investigations, bénéficie particulièrement des progrès de l’imagerie
thoracique, tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique
(IRM) [56], mais aussi échographie transœsophagienne.

Aspects cliniques
Péricardites néoplasiques
Jean-Jacques Monsuez : Praticien hospitalier, service de médecine interne, hôpital Paul Elles sont surtout le fait de cancers du sein, de lymphomes, de LA et
Brousse, 12, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France.
© Elsevier, Paris

acutisations de leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et de cancers

Toute référence à cet article doit porter la mention : Monsuez JJ. Complications cardiaques
des affections malignes et de leur traitement. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),
Cardiologie-Angéiologie, 11-048-C-10, 1999, 12 p.
bronchopulmonaires. Elles sont également fréquentes au cours du syndrome
d’immunodéficience acquise (sida).
La série de péricardotomies réalisées en urgence par Reynolds à New York en
1991 pour tamponnade montre que 28 % des malades drainés sont
11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
A B
D E
séropositifs VIH-1 ; dans cette série, les épanchements néoplasiques
représentent 24 % et les péricardites radiques 12 %, ce qui revient à dire que
deux péricardites drainées sur trois sont liées à un cancer ou au sida. Dans
cette dernière affection, les péricardites infectieuses (tuberculose en
particulier) sont plus fréquentes que les épanchements néoplasiques. Une
atteinte péricardique complique souvent l’évolution du sarcome de Kaposi
associé au virus VIH-1, responsable d’épanchements hémorragiques
survenant plutôt à la phase tardive de la maladie.
L’épanchement péricardique peut révéler l’affection néoplasique, être
découvert lors du bilan initial ou ultérieurement, en particulier lors d’une
rechute.
Les signes cliniques de l’épanchement péricardique sont classiques, mais il
faut rappeler la discrétion d’installation des péricardites néoplasiques.
L’apport de la radiographie pulmonaire, de l’électrocardiogramme (ECG) et
de l’échographie est évidemment majeur.
Une fois la certitude acquise de l’épanchement, il faut en préciser
l’abondance, le retentissement, et la cause, afin de poser au mieux l’indication
éventuelle d’un drainage.
Abondance
L’abondance est variable :
– minime décollement péricardique, souvent à prédominance systolique,
constatation banale en particulier chez les patients traités pour lymphome ou
LA (fig 2A) ;
– épanchement d’abondance modérée à moyenne (décollement
systolodiastolique postérieur inférieur à 10 mm, volume 300 à 500 mL)
(fig 2C) ;
– épanchement de grande abondance (décollement supérieur à 20 mm en
postérieur, volume dépassant 500 mL) (fig 2B).
Retentissement
Son importance doit être appréciée en particulier sur les cavités droites en
mode bidimensionnel :
– convexité protodiastolique de la paroi de l’oreillette droite (fig 2C) ;
– convexité protodiastolique de la paroi du ventricule droit (fig 2D, E) ;
– collapsus plus ou moins complet des cavités droites, n’apparaissant au
début qu’en inspiration, septum interventriculaire paradoxal en inspiration
(fig 2D) ;
– veines sus-hépatiques et veine cave inférieure larges ; absence de
modification respiratoire de la veine cave inférieure.
L’examen est complété par l’analyse des modifications respiratoires des flux
transvalvulaires, la compression péricardique entraînant une diminution des
vitesses des flux gauches (mitraux et aortiques), associée à une accélération
des flux droits (tricuspide, pulmonaire) en inspiration, et l’inverse en
expiration.
page 2
Cardiologie-Angéiologie
C
2 Péricardites malignes, échocardiographie.
A. Coupe ventricule gauche en mode TM : décollement péricardi-
que postérieur systolique, épanchement (E) minime. Fonction
ventriculaire gauche normale (pourcentage de raccourcissement
des fibres circulaires : DTD-DS/DTD [40 %]) ; DTD. diamètre té-
lédiastolique ; DS. diamètre systolique.
B. Coupe longitudinale parasternale : épanchement de grande
abondance.
C. Vue apicale : épanchement de moyenne abondance. Reten-
tissement sur l’oreillette droite (flèches).
D. Coupe longitudinale parasternale. Retentissement ventricu-
laire droit : la paroi du ventricule droit est concave en télé-
diastole.
E. Même patient, en inspiration et protodiastole : la paroi ventri-
culaire droite est convexe et le ventricule droit plaqué contre le
septum interventriculaire.
3 Échographie. Vue api-
cale. Métastase épicardique
(M) d’un carcinome ovarien,
épanchement péricardique et
pleural.
Cause
L’épanchement peut être d’origine infectieuse (tuberculose, mycose,
Cytomégalovirus [CMV], toxoplasmose, localisation de bactériémie en
période aplasique), radique (irradiation du péricarde, hypothyroïdie
postradique) ou tumorale, parfois associé à une localisation épicardique
(fig 3).
Le contexte clinique et biologique (hémocultures, isolement d’un agent
infectieux d’un autre site) est évidemment le principal élément d’orientation,
mais dans certains épanchements, il peut être nécessaire d’avoir recours à la
péricardiotomie à visée diagnostique.
Une étude récente montre que le diagnostic de péricardite néoplasique a pu
être porté à partir de l’analyse cytologique du liquide péricardique dans 100 %
des cas (alors que la sensibilité de la biopsie péricardique n’est que de 45 %)
et qu’à l’inverse, l’agent infectieux responsable est plus constamment isolé
par culture du fragment de biopsie du péricarde (100 %) que par celle du
liquide d’épanchement (50 %), en cas de péricardite infectieuse [6].
Dans cette étude, la sensibilité de l’histologie péricardique est voisine de ce
qui a été rapporté jusqu’à présent [33]. Celle de la cytologie du liquide
péricardique paraît néanmoins plus élevée que ce qui a été observé par la
plupart des auteurs, à savoir une mise en évidence de cellules tumorales dans
environ 60 à 90 % des liquides d’épanchement de patients ayant une affection
néoplasique compliquée de péricardite [18].
Le dosage des marqueurs tumoraux dans le liquide péricardique peut enfin
être un appoint intéressant pour distinguer les épanchements malins de ceux
qui ne le sont pas. Le taux d’antigènes carcinoembryonnaires (ACE) est plus
élevé dans le premier cas pour Tatsuta [85] qui montre aussi que l’analyse
cytologique associée permet d’éviter les erreurs d’interprétation des rares
faux négatifs.
Le caractère hémorragique du liquide fait régulièrement craindre, à juste titre,
que l’épanchement soit d’origine néoplasique. À l’inverse, l’existence d’un
épanchement péricardique hémorragique chez un patient traité pour une
affection maligne ne signifie pas implicitement que l’épanchement soit malin.
Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
4 Échocardiographie trans-
œsophagienne. Métastase
d’adénocarcinome mammaire
dans la cavité auriculaire
droite. Opacité tubulaire du
cathéter central.
Ainsi, dans une large série de 77 patients de ce type, 30 des 34 épanchements
néoplasiques sont hémorragiques, mais 10 des 18 épanchements non
néoplasiques le sont aussi [18].
Drainage
Dans la majorité des cas, l’indication est requise du fait du volume de
l’épanchement et/ou de sa mauvaise tolérance clinique (hypotension, choc,
tachycardie, signes droits, élévation de la pression veineuse centrale, pouls
paradoxal), ou échographique (cinétique de retentissement droit), situation
face à laquelle le drainage ne doit pas être différé.
Plusieurs méthodes sont utilisées. La péricardotomie chirurgicale classique,
avec incision sous-xiphoïdienne de quelques centimètres, suivie de la mise
en place d’un drain péricardique était la plus employée. Elle permet de
prélever un fragment de péricarde pour analyse anatomopathologique et
microbiologique mais comporte une anesthésie et laisse une cicatrice visible.
Elle tend à être fréquemment remplacée par un abord thoracoscopique
(péricardoscopie, vidéochirurgie), qui ne nécessite que trois incisions de
10 mm thoraciques gauches (deux pour les optiques, une pour les
instruments) [58]. Cette voie permet une meilleure visualisation du péricarde,
dont les lésions peuvent être biopsiées après exploration, mais suppose un bon
état cardiorespiratoire du patient (nécessité d’une anesthésie générale, d’une
exclusion pulmonaire et d’un décubitus latéral), qui en limite la portée dans
l’urgence. On peut enfin la combiner à la création d’une fenêtre
pleuropéricardique, souvent utile dans le cadre du traitement des affections
malignes.
La péricardiocentèse échoguidée avec injection d’un contraste
intrapéricardiaque, développée par Callaghan [5] et popularisée en France par
F Vayre [90], a l’avantage de la simplicité de sa mise en œuvre et de son
innocuité dans des mains entraînées. Particulièrement adaptée au traitement
des tamponnades (pas d’anesthésie générale), elle n’expose au risque de plaie
ventriculaire droite (intérêt du contraste), lorsque la voie sous-xiphoïdienne
est choisie, qu’en présence d’un épanchement peu abondant, principale limite
de la méthode avec l’absence de possibilité de la coupler avec une biopsie
péricardique et/ou une fenêtre pleuropéricardique.
La reconstitution de l’épanchement au décours du drainage, fréquente au
cours des évolutions défavorables des affections malignes a enfin conduit au
développement de techniques chirurgicales de « fenêtres pleuro-
péricardiaques » qui se sont simplifiées depuis que l’on en couple la
réalisation au drainage par thoracoscopie [58] . Il est enfin possible de
confectionner la fenêtre avec un ballon de dilatation mitrale (Inoue) au
décours d’une péricardiocentèse [99] . Cette dernière approche semble
cependant exposer à un risque hémorragique supérieur à la première.
Masses tumorales cardiaques et paracardiaques
Elles se manifestent rarement par des symptômes d’insuffisance cardiaque,
sauf en cas d’obstruction d’une cavité (le plus souvent auriculaire) ou d’un
A B
5 Lymphome non hodgkinien cardiaque infiltrant le ventricule droit.
A. Tomodensitométrie thoracique : déplacement de l’oreillette et du ventricule droit par
une masse mal limitée.
11-048-C-10
orifice auriculoventriculaire par l’infiltration tumorale. Plusieurs
observations ont été rapportées : extension d’un hépatocarcinome à la
cavité auriculaire droite [51] , métastase intraventriculaire droite d’un
carcinome ORL [62], métastase intra-auriculaire droite d’un adéno-
carcinome du sein (fig 4).
Les symptômes « indirects » que représentent les troubles rythmiques ou
conductifs sont d’observation plus courante.
Les tachycardies supraventriculaires sont les plus fréquentes, en particulier
lorsqu’il existe une masse tumorale juxta- ou paracardiaque (carcinome
bronchique, lymphome médiastinal). Elles sont parfois révélatrices de
l’affection maligne [56], mais peuvent en fait, souvent aussi être secondaires
au traitement ou à une complication intercurrente. Quelques observations de
troubles du rythme ventriculaire liés à une tumeur intramyocardique ont été
rapportées par Chou en 1983.
Les blocs auriculoventriculaires (BAV) et sinoauriculaires sont surtout
fréquents au cours des LNH et des LA [11].
Il ne faut cependant pas perdre de vue que l’immense majorité des troubles
rythmiques survenant chez des cancéreux n’est pas liée à leur maladie mais
lui préexistait (extrasystoles ventriculaires « bénignes », arythmie complète
par fibrillation auriculaire paroxystique, etc) et/ou a été déclenchée ou
aggravée par une complication intercurrente (péricardite, embolie ou
infection pulmonaire, hypokaliémie, etc) ou par le traitement.
Enfin, la plupart de ces localisations cardiaques ou paracardiaques des
maladies malignes est découverte lors d’un cliché thoracique, et surtout
d’une échocardiographie ou d’un examen TDM thoracique lors du bilan
initial ou de la surveillance ultérieure de l’affection. La topographie exacte
de la masse tumorale est alors précisée au mieux par l’IRM [43, 56], où elle
donne un hyposignal sur les séquences pondérées en T1 et un hypersignal
en T2 (fig 5).
Endocardites marastiques
La fréquence des endocardites thrombotiques non suppuratives est faible
(0,2 % des autopsies, 1 % des autopsies des patients décédés de cancer).
Elles se rencontrent surtout chez des patients porteurs d’adénocarcinomes
(pancréas, bronches) ou d’hémopathies malignes, dont l’état général est
altéré. Elles seraient la conséquence de dépôts de complexes immuns liés au
processus néoplasique et exposent à un risque embolique systémique [42].
Fibrose endomyocardique
Les leucémies à éosinophiles et surtout les LNH périphériques à cellules T
(PTCL), qui comptent pour 10 à 20 % des LNH et sont associés à une
hyperéosinophilie dans 10 à 12 % des cas, peuvent être compliqués d’une
fibrose endomyocardique à éosinophiles, décelable en échocardiographie et
pouvant être confirmée par l’IRM (fig 6) [54].
Syndrome d’hyperdébit
Un syndrome d’hyperdébit cardiaque est noté chez un quart des patients
traités pour myélome multiple, indépendant de l’anémie, du type et de
l’amplitude du pic d’immunoglobuline, du stade de l’affection, et peut être
corrélé à l’importance de la masse tumorale médullaire [16].
Amylose
L’amylose cardiaque est rare, même au cours du myélome et réalise un
tableau de cardiopathie hypertrophique non obstructive [73] associée à une
échogénicité particulière, souvent bien identifiable en échographie.
C
B. IRM, vue transverse, séquence T1. La masse tumorale envahit la paroi ventriculaire droite
et apparaît avec un signal intermédiaire.
C. IRM, séquence en T2. La même tumeur apparaît avec un hypersignal. (Reproduit de [56]
avec l’autorisation de l’Eur Heart J ).
page 3
11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie

A B C
6 Fibrose endomyocardique éosinophile (lymphome non hodgkiniens en imagerie par B. Rehaussement du signal endocardique en T1.
résonance magnétique (IRM). C. Ligne curvilinéaire séparant endocarde et myocarde en T2. (Reproduit de [54] avec
A. Épaississement biapical des parois ventriculaires en T1. autorisation de l’Eur Heart J ).

Complications cardiaques des traitements fibroblaste collagène

antimitotiques
collagène fibronectine laminine
Anthracyclines et apparentés
spectrine fondrine
Les anthracyclines sont des agents intercalants particulièrement puissants et
Do

. SODH .
x=
Do

utilisés pour traiter de nombreuses affections malignes. O2- 2O2+OH

0
x-O

Ca plectine plectine
H

Les plus employées sont la doxorubicine (Adriblastinet), la daunorubicine et ATPase

+
Fe 3

son dérivé la zorubicine, l’épirubicine. On en rapproche habituellement les O2

+

Ca++
Fe 2

plectine
x-

F F
Do

autres agents intercalants que sont la mitoxantrone, le bisantrène,

x-
Do

l’aclarubicine et l’amsacrine. plectine plectine

Tous ces dérivés ont la particularité d’avoir une toxicité cardiaque qui est leur
principal facteur limitant. rR
DHP SR CT
Ca-ATPase phospholamban -B
Anatomie pathologique
ne

Z A N
lami

L’administration d’anthracyclines entraîne des lésions des myocytes et du
tissu interstitiel cardiaques.
Dès les premières heures qui suivent l’injection de doxorubicine chez
l’animal, apparaissent des modifications du réticulum sarcoplasmique (RS)
et des mitochondries myocytaires. Ces lésions s’aggravent ensuite
aboutissant en 3 à 5 jours à une raréfaction des citernes terminales du RS,
parfois à la disparition complète du RS avec aspect de vacuoles, et à un
œdème mitochondrial, suivies de lésions des myofibrilles, désorganisées puis
détruites. Les mêmes lésions sont observées à doses thérapeutiques (30-
60 mg/m2) chez l’homme, minimes après une injection unique (biopsie
myocardique), caricaturales après administration prolongée ayant atteint des
doses cumulatives élevées. Les mitochondries sont alors surchargées en
dépôts calciques, dont la signification n’est pas encore totalement comprise
[8, 26, 75, 78, 79].
M A
M A
Ca++
M
M
H H
holomère
T-tubule
7 Le tissu interstitiel périmyocytaire est en continuité avec le cytosquelette myocytaire,
jusqu’au noyau. La machinerie calcique intracellulaire est située sur un réseau de membra-
nes dont l’agencement est particulièrement ordonné : les citernes terminales, les tubules T
et les stries Z sont en étroite connexion. Les radicaux libres produits par les anthracyclines
interagissent avec la matrice extracellulaire et le réseau de membranes internes et externes,
réduisant leur activité de transport, en particulier calcique (cf texte).
A. Filament fin (actine) ; CT. citerne terminale ; DHP-R. canal calcique (récepteur des
dihydropyridines) ; F. filament intermédiaire (desmine) ; M. filament épais (myosine) ; N.
noyau ; rR. récepteur de la ryanodine ; SOD. superoxyde-dismutase ; SR. réticulum sarco-
plasmique ; Z. ligne Z.

Les modifications du tissu interstitiel sont moins classiques, mais ont

probablement la même importance physiopathologique. Les myocytes
normaux sont enserrés dans un réseau de faisceaux de fibres collagènes
réalisant un véritable filet périmyocytaire, renforcé longitudinalement par
endroits en trousseaux fibreux denses. Des ponts collagènes relient les
myocytes voisins entre eux, aux capillaires et au réseau collagène, empêchant
le glissement cellulaire lors de la contraction cardiaque.
Ce réseau collagène, dont l’architecture n’est correctement visualisable qu’en
microscopie électronique à balayage [8], est en continuité avec la matrice
péricellulaire et la membrane basale myocytaire, constituée de collagène de
type I -III, de fibronectine, de laminine et de glycoprotéines. Par
l’intermédiaire des protéines structurales de la face interne du sarcolemme
(spectrine, fondrine), cette architecture fibreuse externe est en connexion avec
le cytosquelette myocytaire (filaments intermédiaires de desmine,
entrecoupés de plectines) jusqu’à la membrane nucléaire (lamine B). La
texture de ce squelette intra- et extracellulaire est probablement l’une des
composantes à l’origine des propriétés élastiques du tissu cardiaque, l’autre
étant constituée des sarcomères eux-mêmes (filaments « élastiques » de titine)
et surtout de leur état d’activation, c’est-à-dire du calcium cytosolique et de
l’adénosine triphosphate (ATP) qui conditionnent et la tension de repos et la
relaxation (fig 7).
L’administration expérimentale, chez l’animal, de doxorubicine (4,5 à
6 mg/kg) entraîne des remaniements importants de la matrice extracellulaire :
raréfaction, voire disparition du réseau fibreux périmyocytaire, remplacé par
endroits par des plaques de tissu fibreux cicatriciel dense. Ces lésions
apparaissent aussi dans les heures qui suivent l’exposition et s’aggravent en
une quinzaine de jours à son décours. Elles supposent une interaction avec
l’activité des fibroblastes (cicatrices fibreuses denses) et (ou) une activité
collagénolytique (différente par sa cinétique lente, sur plusieurs jours, de celle
produite par l’ischémie myocardique ou l’exposition au disulfide par
exemple). Leur mécanisme est pour l’instant encore totalement méconnu [8].
Physiopathologie
Modèles expérimentaux
De nombreux modèles expérimentaux, qu’il s’agisse d’animaux, de
préparation de cœur isolé, de suspensions de mitochondries ou d’appareils
membranaires, ont été développés. Une administration unique de
doxorubicine (1,5 mg/kg) entraîne une dysfonction ventriculaire gauche
diastolique et systolique chez l’animal, avec réduction du débit cardiaque
(40 %). Une administration fractionnée répétitive (1 mg/kg/semaine)
reproduit la dysfonction diastolique initiale pour des doses cumulatives
moyennes de 200 mg/m2. Au-delà de 450-600 mg/m2, apparaît une altération
des paramètres de fonction systolique (fraction d’éjection, raccourcissement
des fibres circulaires), analogue à ce que l’on rencontre en pathologie
humaine.
L’étude sur préparation de cœur isolé montre que les posologies requises pour
induire une dysfonction ventriculaire aiguë sont beaucoup plus élevées que
chez l’animal intact, ce qui serait, pour Olson, un argument en faveur de la

page 4
Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
cardiotoxicité d’un métabolite de la doxorubicine plutôt que du médicament
lui-même. En fait, les choses sont encore plus complexes, car deux paramètres
importants doivent être pris en compte : la durée d’exposition au produit et la
fréquence de contraction cardiaque, ce qui suggère une interaction avec les
mouvements calciques intracellulaires [83, 97].
La raréfaction histologique du RS pourrait être la cause de l’altération de la
relaxation. Aucune étude n’a cependant encore précisé l’évolution des
coefficients de couplage contraction-relaxation et éventuellement la perte de
la load-dependance de la relaxation qui pourrait en être satellite.
Sites d’action intracellulaires
Le mécanisme le plus communément admis est la formation de radicaux
libres [26, 68, 78]. Deux types de réactions, ayant lieu dans la mitochondrie,
peuvent y concourir :
– réduction de la forme quinone des anthracyclines en forme semi-quinone ;
– formation de complexes Fe3+-anthracyclines, secondairement réduits en
Fe2+.
c inhibition de la Ca-ATPase du RS longitudinal (qui stocke le calcium dans le
Dans les deux cas, le retour à la forme initiale génère un radical libre O−2 ,
c
dégradé ensuite en H2O2 + OH par la superoxyde-dismutase (SOD).
Cette hypothèse est en partie étayée par le fait que la toxicité expérimentale
des anthracyclines est limitée en présence d’agents antiradicaux libres tels que
la cystéamine, la N-acétylcystéine et la vitamine E.
Sa confirmation repose probablement sur deux études plus récentes qui
authentifient le rôle du stress oxydatif intramitochondial par des approches
différentes.
Dans la première, des cardiomyocytes viables de rat isolés en suspension sont
examinés en microscopie laser-confocale de haute résolution, après avoir été
chargés en dichlorofluorescine, que l’oxydation rend fluorescente. Cette
fluorescence apparaît dans la région périmitochondriale 20 minutes après
l’exposition des cellules à la doxorubicine [68] . La surcharge calcique
mitochondriale proviendrait, dans cette hypothèse, des lésions de la paroi des
organites engendrées par les radicaux libres.
La seconde preuve résulte de la résistance à la toxicité des anthracyclines
qu’acquièrent des souris transgéniques surexprimant la manganèse-SOD
(MnSOD), la SOD mitochondriale. L’administration de doxorubicine n’y
entraîne pas de lésions cardiaques, suggérant également que la prévention de
stress oxydatif intramitochondrial déclenché par le médicament prévient sa
toxicité. La pierre angulaire que représente la mitochondrie est enfin
documentée par le fait qu’aucune lésion extramitochondriale (vacuolisation
du RS, lésions des myofilaments) n’apparaît lorsque les mitochondries sont
protégées par la MnSOD [26].
Dans cette théorie, les anions peroxydes formés agissent sur plusieurs canaux
ioniques myocytaires, en particulier calciques (fig 7).
– Canal de libération calcique du RS (récepteur de la ryanodine). C’est le
mécanisme le plus important, sous-tendu par la réduction des groupes
sulfhydriles des protéines transmembranaires du canal. La doxorubicine y
exercerait des effets voisins de la caféine : ouverture du canal, libération des
stocks calciques des citernes terminales du RS, dont la déplétion se manifeste
classiquement par une dysfonction contractile de type « fréquence-
dépendante » (n’apparaissant que lorsque la fréquence de contraction croît).
Une telle dysfonction « fréquence-dépendante » est observée après
administration de doxorubicine dans plusieurs modèles expérimentaux.
Les progrès de l’électrophysiologie cellulaire ont remis en cause la simplicité
de ce schéma, dans la mesure où le mécanisme de l’augmentation du calcium
intracellulaire a pu être précisé et analysé parallèlement aux séquences du
couplage excitation-contraction et de la cinétique de la contraction. Peu de
temps (3 heures) après son administration, en effet, la doxorubicine entraîne
dans un modèle expérimental de muscle papillaire, une augmentation de la
force de contraction (+ 269 %), dont elle modifie cependant la cinétique en
retardant l’apparition du pic de contraction (+75 %) et en prolongeant le
temps de relaxation (+ 54 %). Ce délai avant le pic de contraction est dû à la
diminution de la libération de calcium par le RS, dont témoigne, sur des
cardiomyocytes isolés, la réduction du « transient calcique ». L’augmentation
du calcium intracytoplasmique provient donc d’une autre source, mise en
évidence dans la même étude électrophysiologique, à savoir un allongement
de la durée du potentiel d’action (+ 62 %) par blocage du courant sortant
potassique retardé Ik (− 44 %), permettant une entrée de calcium
intracellulaire prolongée par le canal calcique du sarcolemme [97].
– Canal calcique du sarcolemme (récepteur aux dihydropyridines). C’est le
canal qui permet l’entrée du calcium extracellulaire dans le cytosol (laquelle
déclenche l’ouverture du canal à la ryanodine, puis la contraction). La
phosphorylation des protéines canalaires par une kinase AMPc-dépendante
permet son ouverture. Les anthracyclines déclencheraient ce mécanisme.
– Ca-ATPase du sarcolemme. Une inhibition de ce transporteur a été
rapportée, mais son rôle physiologique accessoire en limite la portée.
L’action des anthracyclines (par l’intermédiaire des radicaux libres ?) sur les
canaux calciques aboutit ainsi à une élévation du calcium cytosolique, qui
peut expliquer l’hypercontractilité initiale observée dans les modèles
11-048-C-10
expérimentaux mais parfois aussi, lors de la perfusion de doxorubicine chez
l’homme. Néanmoins, au cours d’une administration chronique, à distance,
la conséquence majeure est la déplétion calcique des citernes terminales du
RS (lesquelles peuvent avec la répétition des injections, anatomiquement
disparaître).
Les radicaux libres entraînent également une peroxydation des lipides
membranaires [17, 53].
D’autres mécanismes physiopathologiques ont été envisagés [3, 53, 75, 83]. Le plus
important est celui de la prépondérance de la cardiotoxicité des métabolites
alcools en C 13 des anthracyclines : doxorubicinol, daunorubicinol,
épirubicinol. Ces métabolites probablement synthétisés dans les myocytes
cardiaques, ont une pharmacocinétique tissulaire différente de leur drogue de
référence, dans la mesure où leur demi-vie intramyocytaire est
considérablement plus élevée, ce qui pourrait expliquer la seconde
particularité de la toxicité cardiaque des anthracyclines dans plusieurs
modèles expérimentaux, à savoir sa dépendance du temps d’exposition.
Ces métabolites agissent également sur différents canaux membranaires :
RS), de la Mg-ATPase mitochondriale (qui stocke le calcium dans les
mitochondries), inhibition de la Na-K-ATPase du sarcolemme.
Une troisième catégorie de mécanisme, envisagée pour expliquer la
cardiotoxicité des anthracyclines, accorde la place prépondérante aux
interaction avec les myofilaments, qu’il s’agisse d’une dénaturation
intracytoplasmique [83] ou d’une altération de leur transcription [29]. Dans la
première hypothèse, la doxorubicine induit une protéine-kinase,
probablement la protéine-kinase C (PKC), ou change son isoforme
prédominante, par une action dont le site est en fait nucléaire, à l’origine d’une
phosphorylation des troponines I et C [83].
L’autre mécanisme d’atteinte des myofilaments, étayé par plusieurs modèles
expérimentaux (cultures cellulaires, animales) a permis de montrer
l’apparition d’une modification d’expression des isoformes de l’actine
myocytaire, lors de l’administration d’anthracyclines. Ainsi, l’élaboration
d’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’α-actine cardiaque est
préférentiellement réduite, ce qui pourrait rendre compte, par l’intermédiaire
d’une dégénérescence des microfilaments, d’une partie de la cardiotoxicité
des anthracyclines.
Le mécanisme nucléaire (radicaux libres, action intercalante) n’en est, en
revanche, pas connu [59]. Cette réduction d’expression de gènes d’α-actine est
associée à celle d’autres gènes de protéines contractiles : chaîne légère 2 de la
myosine, troponine I, créatine-kinase, et précède la raréfaction des
myofilaments observée après administration d’anthracyclines [29].
Une dernière hypothèse physiopathologique moderne, née du fait que les
anthracyclines sont de puissants inducteurs d’apoptôse sur les cellules
tumorales, a été réfutée, dans la mesure où le médicament n’induit aucune
lésion apoptique expérimentalement sur les cardiomyocytes [98].
Aspects cliniques
Complications aiguës
Plusieurs types de complications aiguës ont été rapportés au décours de
perfusions d’anthracyclines, surtout de doxorubicine.
• Troubles rythmiques
– Fibrillation auriculaire paroxystique, souvent résolutive quelques heures
après l’arrêt de perfusions, mais dont les liens de causalité sont souvent
difficiles à établir en dehors d’épisodes itératifs à chaque cycle.
– Multiples extrasystoles auriculaires ou ventriculaires, exceptionnellement
tachycardie ou fibrillation ventriculaires [75, 81].
Leur mécanisme de survenue n’est pas établi, mais relève probablement d’une
interaction avec les canaux ioniques et les courants transmembranaires [97].
Ces troubles rythmiques sont en fait assez rares par rapport aux simples
modifications de l’ECG qui peuvent apparaître au décours d’une perfusion de
doxorubicine, tachycardie sinusale, modification des ondes T et, à un moindre
degré, allongement de l’espace QT (possiblement par inhibition du courant
Ik) et modification du voltage des ventriculogrammes [75, 97].
• Défaillance cardiaque aiguë
Ce type de complication, dont plusieurs observations ont été rapportées [75, 78]
est exceptionnel mais particulièrement grave puisqu’il peut précipiter un
patient vers l’insuffisance cardiaque sévère et définitive en quelques
semaines. La prépondérance chez l’enfant pourrait être expliquée par la
moindre efficience des systèmes détoxifiant les radicaux libres, c’est-à-dire,
pour le cœur, essentiellement le cycle glutathion.
Complications chroniques
Les anthracyclines entraînent une toxicité cardiaque cumulative, se
manifestant d’abord par une altération de la fonction diastolique ventriculaire
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11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie

Tableau I. Tableau II. – Parallélisme entre les lésions anatomiques et leur traduction
hémodynamique et échographique.
Dose cumulative à partir
Molécule Spécialité de laquelle Histologie : Hémodynamique :
la cardiotoxicité pourcentage pression capillaire
doit être redoutée de myocytes pulmonaire Échographie
Doxorubicine AdriblastineT 400 à 500 mg/m2 atteints (mmHg)

Daunorubicine CérubidineT 600 mg/m2 Grade 0 0 Normale Normale

Zorubicine RubidazoneT 1 500 mg/m2 Grade I 5% 7 < Pcap < 10 Allongement temps de
relaxation isovolumétrique
Épidoxorubicine FarmorubicineT 800 mg/m2(1)
Grade II A 5 - 15 % Dysfonction diastolique
Idarubicine ZavedosT 225 mg/m2(1)
Grade II 16 - 25 % 15 < Pcap < 20 Dysfonction systolique
Iodoxorubicine (1) débutante

Mitoxantrone NovantroneT 160 mg/m2 Grade II B 26 - 35 % Dysfonction systolique

Aclacynomycine-A AclacinomycineT (2) Grade III > 35 % Pcap > 20 Insuffisance cardiaque
Pcap : pression capilaire.
Amsacrine AmsidineT (2)

Remarques :
(1) Cardiotoxicité répétée inférieure à celle de la doxorubicine, surtout pour le mitoxantrone. En fait, tout dépend de la
dose cumulative.
(2) Surtout troubles rythmiques ventriculaires, potentiellement graves, favorisés par l’hypokaliémie.

pour des doses cumulatives de doxorubicine de 200 mg/m2 [67] puis par une
atteinte de la fonction systolique, à partir de 450-600 mg/m2, seuil variable
d’un patient à l’autre et parfois plus élevé.
Si la première reste le plus souvent asymptomatique, la seconde peut conduire
à l’insuffisance cardiaque clinique, qui seule a été prise en compte dans les
premières études publiées. Bristow retrouve ainsi, en analysant le suivi de
3 941 patients traités par anthracyclines, 88 insuffisances cardiaques. En
dessous d’une dose cumulative de 400 mg/m2, 0,14 % des patients sont
touchés, alors que cette proportion s’accroît à 7 % pour 550 mg/m2 et 18 %
au-delà de 700 mg/m2. L’augmentation rapide de cette courbe dose-toxicité à
partir de 500-550 mg/m2, a généralement fixé la zone toxique à partir de
550 mg/m2, et conduit à ne pas la dépasser [75, 78].
E
Une grande variabilité interindividuelle existe cependant, certains patients
étant atteints pour des doses moindres alors que d’autres tolèrent A flux mitral
1 000 mg/m2, voire plus [75, 78]. La toxicité dépend également de la nature de
l’antracycline utilisée (tableau I).
Certaines circonstances de survenue favorisantes ont été rapportées : âge
avancé, association à d’autres antimitotiques, surtout le cyclophosphamide,
ou à une radiothérapie médiastinale [93]. Il faut également souligner la plus flux aortique temps de relaxation
grande sensibilité des enfants, peut-être du fait de la moindre efficacité du isovolumétrique (TRI)
système antioxydant qu’est le glutathion [31, 60]. Ainsi, 32 % des enfants ayant
reçu une dose cumulative maximale de 410 mg/m2 présentent-ils des signes
de dysfonction ventriculaire gauche en échographie à la fin du traitement. La
moitié des enfants en rémission de LA lymphoblastique ayant reçu de la A A
doxorubicine ont des signes échographiques de dysfonction ventriculaire E TRI
A E
gauche tardive [40]. E
La présence d’une cardiopathie sous-jacente majore aussi le risque et doit être
prise en considération avant de débuter le traitement. Si toute cardiopathie F
F
préexistante accompagnée d’un retentissement sur la fonction ventriculaire F
gauche systolique paraît un facteur limitant, les difficultés proviennent surtout TRI TRI TRI
des cardiopathies dont la décompensation pourrait survenir secondairement :
sténose coronaire (infarctus myocardique), valvulopathie (trouble 8 Surveillance échographique du traitement par anthracyclines.
rythmique). La situation inverse (cardiopathie non problématique), tout aussi
difficile, ne doit pas priver le patient de la chimiothérapie. permet de déceler la cardiopathie débutante pour Mason. Des scores semi-
quantitatifs ont été proposés par Billingham pour quantifier l’atteinte
Complications tardives histologique au cours du traitement. Leur champ d’application est limité par
Leur survenue, plusieurs années après la fin du traitement grève l’évolution la difficulté d’assurer un suivi régulier du patient par des biopsies itératives,
de 5 à 10 % de patients supplémentaires d’un mauvais pronostic tardif. Ainsi, même s’il s’agit de prélèvements ventriculaires droits, cependant considérés
parmi les 115 enfants explorés par Lipshultz, cinq développent une moins fiables et plus dangereux [75]. Aussi, d’autres techniques non invasives
insuffisance cardiaque patente dans les 11 ans qui suivent le traitement et 57 % sont-elles régulièrement utilisées dans le but d’essayer de dégager un
sont atteints d’une dysfonction ventriculaire gauche à l’échographie [40]. parallélisme avec les lésions histologiques (tableau II). Toutes se heurtent
Steinherz retrouve le même phénomène chez l’adulte, avec une ampleur néanmoins au même écueil : elles sont peu sensibles, ne détectent pas les
toutefois moindre : neuf insuffisances cardiaques, 18 % de dysfonction lésions dénuées de retentissement sur la fonction myocardique (diastolique
systolique asymptomatique chez 201 patients suivis de 4 à 10 ans [81]. et/ou systolique), et comportent toujours le risque de voir une altération
fonctionnelle tout juste décelable progresser malgré l’interruption du
Les anomalies échocardiographiques des survivants asymptomatiques ayant
traitement.
reçu des anthracyclines pour une affection maligne sont confirmées par les
données fonctionnelles. Ainsi, 6 ans après des doses modérées de La technique de routine est l’échographie cardiaque. Les paramètres de
doxorubicine (292 mg/m2), les enfants de l’étude de Johnson ont une V̇O2 relaxation ventriculaire gauche sont les premiers atteints (fig 8) : des signes
max plus faible que celle des témoins (1,3 L/min) et à l’effort une précoces tels qu’une inversion du rapport E/A (inférieur à 1) du flux
augmentation moindre du débit cardiaque à chaque palier, par rapport aux transmitral, une décélération de l’onde E et une augmentation du temps de
témoins, alors que leur index cardiaque paraît normal au repos [31]. relaxation isovolumétrique, précèdent les premiers signes de toxicité que sont
l’apparition d’une hypokinésie septale, une variation de la fraction de
Surveillance raccourcissement du ventricule gauche (significative à partir de 20 %), une
décélération rapide de la pente EF et une rediminution du temps de relaxation
La surveillance du traitement est difficile. Les signes de cardiotoxicité isovolumétrique (fig 8). Plusieurs travaux consacrés à l’analyse de la fonction
apparaissent souvent à distance de la dernière injection et peuvent progresser diastolique au cours des traitements itératifs ont confirmé la validité de cette
alors que la drogue a été interrompue [75, 78]. Seule la biopsie endomyocardique approche, à la suite de Lee [38], puis Marchandise, qui le premier avait montré

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Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
l’allongement du temps de relaxation isovolumétrique (de 65 à 86 ms) et le
ralentissement de EF survenant chez des patients dont la fraction de
raccourcissement, conservée à 40 %, n’était pas encore détériorée [46] .
Stoddart a ensuite montré chez 40 malades ayant reçu une dose cumulative
assez faible de 120 mg/m2 que, au cours du suivi, documenté chez 26 autres
d’entre eux, neuf développent une toxicité et 17 en restent indemnes. Cette
évolution distincte peut être prédite par l’évolution du temps de relaxation
isovolumétrique qui augmente (de 66 à 84 ms) chez sept des neuf malades qui
développent secondairement une toxicité, ce qui correspond à une sensibilité
de 78 % et une spécificité de 88 % [82]. L’intérêt du doppler « tissulaire », en
particulier sur l’anneau mitral, de réalisation simple, n’a pas encore été
exploré dans cette indication, mais pourrait s’avérer utile dans l’analyse de la
relaxation et donc des premiers signes d’atteinte myocardique. L’apparition
d’une altération de la fraction de raccourcissement des fibres circulaires
ventriculaires gauches témoigne en fait d’une toxicité plus avancée, avec
altération de la fonction systolique pour laquelle l’interruption est déjà trop
tardive.
L’habitude d’interrompre ou de contre-indiquer le traitement pour des
raccourcissements inférieurs à 26 % repose sur ce principe, mais expose
souvent au risque de voir la cardiopathie évoluer pour son propre compte.
Aussi de nombreux auteurs ont-ils tenté de sensibiliser le dépistage
échographique. Klewer propose la mesure de l’épaississement systolique de
la paroi postérieure du ventricule gauche et celle de la contrainte pariétale
ventriculaire en fin de systole au cours d’une perfusion de dobutamine qui
démasque l’altération latente de ces deux paramètres [34].
Le suivi séquentiel par mesure des intervalles de temps systolique, mesuré au
doppler, est une méthode comparative plus ou moins fiable, mais qui ne
répond pas aux questions, souvent multiples, que pose la situation d’un
malade à un moment donné : péricardite, végétations sur le cathéter, état des
valves, fonctions ventriculaire gauche, etc.
La surveillance répétée par ventriculographie isotopique, malgré la fiabilité
de la quantification de la fraction d’éjection qu’elle apporte, a le même
inconvénient de ne pas permettre de visualisation anatomique. Une réduction
de la fraction d’éjection dépassant 15 %, ou une fraction d’éjection inférieure
à 40 % doit faire interrompre le traitement selon Alexander. L’examen peut
aussi être couplé à l’effort, au cours duquel l’absence d’augmentation de la
fraction d’éjection au-delà de 5 % plaide pour la toxicité. Son principal intérêt
est d’offrir une alternative à l’échographie, soit du fait de problèmes
d’échogénicité chez un malade donné (l’échographie transœsophagienne peut
y pourvoir également, en l’absence de mucite), soit en raison de la nécessité
d’apprécier la fonction d’éjection par deux approches différentes (protocole
thérapeutique par exemple).
Le développement des techniques d’IRM devrait permettre une approche
différente reposant sur l’analyse des modifications du tissu myocardique et
non plus seulement celle de leur retentissement fonctionnel. Thompson a ainsi
montré que les constantes de relaxation en T1 d’animaux recevant des
anthracyclines et ayant des lésions histologiques asymptomatiques (651 ms)
et a fortiori ceux ayant des signes de défaillance cardiaque (668 ms) étaient
plus élevées que celles des témoins (622 ms). Aucune anomalie n’apparaît,
en revanche, sur les séquences pondérées en T2 [88].
Ces techniques, ainsi que l’imagerie par émission de positons, n’ont pas
encore de champ d’application pratique, mais pourraient être exploitées dans
un avenir proche.
Une autre méthode, dont la place n’est pas encore définie, doit être
mentionnée. Au cours du suivi de 30 adultes traités par doxorubicine, les taux
plasmatiques d’endothéline-1 s’élèvent chez les cinq d’entre eux dont la
fonction ventriculaire gauche se dégrade ultérieurement [96].
Prévention
Pour l’instant, la prescription d’anthracyclines à des patients ayant un
pronostic de moins en moins péjoratif (traitement complémentaire du cancer
du sein), voire franchement bon, et les difficultés de la surveillance non
invasive, soulignent la nécessité de limiter cette toxicité par l’adjonction
d’antagonistes potentiels (inhibiteurs des radicaux libres), ou par le
développement de nouvelles anthracyclines moins cardiotoxiques.
• Perfusion continue
La première approche pour tenter de réduire la toxicité myocardique des
anthracyclines consiste à les administrer en perfusion continue. Plusieurs
essais cliniques ont été réalisés à la suite de l’étude de Legha qui montrait une
moindre toxicité (évaluée par biopsies myocardiques itératives) avec une
perfusion étalée sur 96 heures à chaque cycle, permettant d’obtenir une
réduction importante des concentrations plasmatiques (10 % du pic observé
après administration intraveineuse). À doses cumulatives égales
(400 mg/m 2 ), la diminution de fraction d’éjection observée en
ventriculographie isotopique est plus faible lorsque le médicament est
administré en perfusion de 6 heures (6 %) qu’en perfusion brève (21 %) [76].
• Liposomes
L’inclusion de la doxorubicine dans des liposomes a fait l’objet de quelques
études non randomisées, ne précisant pas la cardiotoxicité [25].
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• Digitaliques
Une autre approche, en partie étayée par des études de cardiotoxicité aiguë
expérimentale chez l’animal, consiste à traiter les malades par la digoxine
pendant toute la chimiothérapie. Reeves, qui en fait la revue [61], en critique le
bien-fondé et montre même l’aggravation de la cardiotoxicité dans un modèle
expérimental de lapin prétraité par la digoxine.
En fait, pour interpréter les relations complexes des digitaliques et des
anthracyclines (les premiers étant supposés inhiber la captation myocardique
des seconds), il faut rappeler que l’inhibition (20 à 40 %) de la Na-K-ATPase
des myocytes (augmentant le Na + et donc le Ca ++ intracellulaire et
l’inotropisme) dépend de deux sites de fixation (dits respectivement de haute
et basse affinité pour l’ouabaïne) dont les constantes d’affinité varient
considérablement d’une espèce à l’autre (rapport de 1 à 10, voire 1 à 100 entre
rat et homme, par exemple), si bien qu’aucun modèle expérimental ne permet
de conclure de manière totalement rationnelle. Il s’y ajoute le fait que la
doxorubicine est un puissant inhibiteur des postpotentiels induits par les
digitaliques [36] et que ces particularités électrophysiologiques sont encore mal
comprises [97].
• Antioxydants
Les anthracyclines exercent leur activité anticancéreuse du fait de leurs
propriétés intercalantes (qui bloquent la synthèse de l’acide
désoxyribonucléique [ADN] et de l’ARN par interposition entre les paires de
bases de l’ADN) et des liaisons qu’elles créent entre l’ADN et la topo-
isomérase-II. À la différence de ces deux mécanismes, proapoptiques, ceux
de la toxicité myocardique reposent sur la production de radicaux libres [26].
Plusieurs thérapeutiques antioxydantes ont été proposées.
La N-acétylcystéine, efficace dans quelques modèles expérimentaux, ne l’est
pas en clinique, de même que la vitamine E [49]. Les premiers essais, menés
avec l’ICRF-159 (razoxane), un dérivé pipérazinyl, chélateur du fer, ont dû
être interrompus du fait que le médicament diminuait l’efficacité antitumorale
de la doxorubicine. En revanche, l’ICRF-187, le desrazoxane (Cardioxanet)
prévient la survenue d’une cardiotoxicité dans la majorité des modèles
animaux, sans compromettre l’efficacité antitumorale [17, 59]. Le rapport des
doses desrazoxane-doxorubicine administrées semble corrélé à la prévention
des lésions histologiques dans une étude où leur score de gravité est plus
faible, dans plusieurs espèces animales, pour des valeurs de 20 : 1 que pour
10 : 1 et a fortiori 5 : 1.
L’expérience clinique concerne maintenant un large éventail de pathologies.
Le prétraitement de patientes atteintes de cancer du sein recevant des cycles
de chimiothérapie adjuvante comprenant de la doxorubicine à la dose de
50 mg/m2 tous les 21 jours montre ainsi, dans l’une des premières séries
publiées par Speyer en 1990, que la diminution de fraction d’éjection (suivie
par ventriculographie isotopique) est moins importante, à dose cumulative
égale (400-500 mg/m2) dans le groupe recevant l’ICRF (2,7 %) que dans le
groupe témoin (14,7 %).
La probabilité de développer des signes de dysfonction ventriculaire gauche
échographique ou une insuffisance cardiaque clinique est 2 à 2,63 fois plus
élevée au cours du traitement de 534 femmes atteintes de cancer du sein à un
stade avancé, lorsque le desrazoxane n’est pas administré, par rapport à celle
des patientes qui le reçoivent avec un rapport de posologie 10 : 1. La vitesse
de progression du cancer et la survie ne diffèrent pas, malgré une différence
de réponse antitumorale (en défaveur du desrazoxane) dans un des
sous-groupes [84].
Une indication privilégiée du médicament pourrait naître du maintien de son
bénéfice lorsqu’il est débuté chez des patientes ayant déjà cumulé une dose
de 300 mg/m2 et dont le traitement par anthracyclines reste indispensable.
Ainsi, parmi 200 malades atteintes du cancer du sein avancé, dans cette
situation, les 102 qui reçoivent le desrazoxane évoluent vers la dysfonction
ventriculaire gauche dans 3 % des cas seulement, pour 22 % des 99 qui ne
l’on pas reçu. Le pourcentage de malades qui parviennent au terme de
15 séances de chimiothérapie atteint 26 % chez les premières et 5 % chez les
secondes [84]. Des résultats voisins sont obtenus chez 160 autres femmes
atteintes de cancer du sein avancé ayant déjà été traitées, dans l’étude de
Venturini, au cours de laquelle le desrazoxane à rapport de concentration de
10 : 1 prévient également la toxicité de l’épirubicine (7,3 % versus
23,1 %) [91].
L’utilisation chez l’enfant prévient également l’apparition d’altérations de la
contraction en échographie. Wexler, en comparant l’évolution de 18 enfants
traités par doxorubicine pour sarcomes montre la meilleure tolérance
échographique avec l’ICRF-187 (22 % d’atteintes asymptomatiques) que
sans (67 %). Ce bénéfice permet l’administration de doses cumulatives plus
élevées (410 mg/m2 versus 310 mg/m2) [95].
Le probucol (Lursellet), antilipidémiant que sa structure chimique rapproche
de la vitamine E, agit aussi en tant que puissant antioxydant. Il prévient la
constitution des lésions myocardiques induites par la doxorubicine dans
plusieurs modèles animaux, en augmentant l’activité de la SOD et celle de la
glutathion-peroxydase myocardique [77]. Cette protection n’est pas obtenue
par les autres hypolipidémiants, dépourvus d’action antioxydante [28].
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11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
Autres anthracyclines et apparentés
La daunorubicine (Cérubidinet) et la zorubicine (Rubidazonet) ont une
toxicité voisine de celle de la doxorubicine, n’apparaissant en général pas en
deçà de 600 mg/m2 et de 1 500 mg/m2 respectivement, doses équivalentes en
termes de toxicité à environ 450 mg/m2 de doxorubicine.
La 4’-épidoxorubicine ou épirubicine (Farmorubicinet) est un isomère de la
doxorubicine qui en diffère par l’orientation du groupe hydroxyle sur le
carbone 4. Son efficacité anticancéreuse est au moins aussi puissante que celle
de la doxorubicine, mais sa cardiotoxicité n’apparaîtrait que pour des doses
cumulatives plus élevées [13, 35, 87].
Des posologies élevées (105-150 mg/m2 tous les 21 jours) gagneraient en
efficacité anticancéreuse sans aggraver le risque cardiaque, mais laissent
entrevoir la possibilité ou la nécessité de l’administrer en conjonction avec
l’ICRF-187.
La 4-déméthoxydaunorubicine ou idarubicine (Zavedost), obtenue par
substitution du groupe méthoxy par un hydrogène, garde l’efficacité
anticancéreuse de sa parente, mais aurait une cardiotoxicité aiguë moindre sur
plusieurs modèles expérimentaux. Les résultats de quelques essais
thérapeutiques ont été publiés et semblent confirmer cette moindre toxicité
aiguë chez l’homme. La toxicité cumulative pourrait également être moins
importante. Ainsi, dans l’étude de Villani [92], pour des doses cumulatives de
65 mg/m2 par voie intraveineuse (13 mg/m2 par cure) et 225 mg/m2 per os
(45 mg/m2 par cure), cinq patients sur 33 seulement ont une diminution
modérée de leur contractilité (pourcentage de raccourcissement des fibres
circulaires, intervalles systoliques, ventriculographie isotopique). Cette étude
a néanmoins le défaut de ne comparer que deux voies d’administration d’un
même produit, à des doses cumulatives faibles, qui ne permettent sans doute
pas de présumer une meilleure tolérance, à long terme et à fortes doses, que
celle de la doxorubicine. Quelques arguments cliniques semblent toutefois
montrer une faible cardiotoxicité dans ces conditions [45].
La substitution en 4’ du sucre daunosamine par un iode conduit à
l’iodoxorubicine, qui serait plus hydrophobe, et dont la pénétration
intracellulaire serait accrue. Une étude de phase I a été réalisée, permettant de
conclure à la faible cardiotoxicité aiguë, mais peu de données sur l’évolution
à long terme sont disponibles [57].
Parmi les dérivés anthraquinones, la mitoxantrone (Novantronet) a été la plus
étudiée. Elle associe à l’action intercalante des anthracyclines une
« intercalation monobrin » et une interaction avec les protéines nucléaires. Sa
toxicité cardiaque cumulative serait plus faible que celle des anthracyclines
et une équivalence de risque d’altération de la fonction ventriculaire gauche a
été proposée : 10 % des patients à 170 mg/m 2 de mitoxantrone ou à
500 mg/m2 de doxorubicine. Une difficulté d’interprétation des résultats vient
du fait que nombre de malades ont déjà reçu des anthracyclines auparavant. Il
est habituel, dans ce cas, de ne traiter que des patients ayant reçu moins de
350 mg/m2 de doxorubicine, dont la fraction d’éjection est normale, et de
limiter la dose cumulative de mitoxantrone à 100 mg/m 2 (au lieu de
170 mg/m2).
L’un des avantages majeurs de la mitoxantrone résiderait dans le caractère
plus progressif de sa toxicité myocardique. À la différence de ce qui peut être
observé avec la doxorubicine, l’altération de la fonction ventriculaire gauche,
une fois apparue, serait plus lente lors de la (des) administration(s)
suivante(s). Les données rassemblées de plusieurs études (867 patients) de
cardiotoxicité comparant la doxorubicine (dose cumulative 400 mg/m2) à la
mitoxantrone (160 mg/m 2 ) semblent montrer une moindre fréquence
d’insuffisance cardiaque (0,9 % versus 3,1 %) et d’altération de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (−7,5 % versus −13,1 %) chez ceux qui ont
été traités par la seconde, en particulier s’ils sont âgés [2].
L’aclacinomycine-A ou aclarubicine (Aclacinomycinet) est une
anthracycline de seconde génération, utilisée surtout dans le traitement des
LA granuleuses. Sa cardiotoxicité diffère de celle des autres anthracyclines
dans la mesure où une détérioration progressive de la fonction ventriculaire
gauche est rarement observée [66]. En revanche, des épisodes d’insuffisance
cardiaque transitoire et surtout des troubles du rythme ont été décrits au
décours de l’administration [66].
La plupart des épisodes rapportés sont des accès d’hyperexcitabilité
ventriculaire, allant de la survenue d’extrasystoles en nombre variable,
souvent polymorphes, complexes et répétitives, à des accès de tachycardie
ventriculaire (TV) et/ou de fibrillation ventriculaire (FV). Une arythmie
ventriculaire grave TV ou FV est survenue chez 6 % (3/48) des patients de
Rowe [66].
Le mécanisme de ces troubles rythmiques est mal connu. Une surveillance
attentive de la kaliémie est conseillée, des intervalles QT longs et des épisodes
de torsades de pointe ayant été notés.
La toxicité de l’amsacrine (Amsidinet), agent intercalant utilisé dans le
traitement des LA, peut être rapprochée de la description précédente. Des
épisodes de défaillance cardiaque, souvent graves, parfois mortels, ont été
décrits [94], ainsi que des troubles rythmiques ventriculaires (TV, FV). Là
page 8
Cardiologie-Angéiologie
aussi, la vérification de la kaliémie est de règle avant l’administration. Des
modifications de la repolarisation sont souvent enregistrées sur l’ECG au
décours du traitement [94].
Agents alkylants
La cyclophosphamide (Endoxant) est un agent alkylant particulièrement
utilisé en cancérologie. Sa toxicité aiguë, dépendante de la dose, est bien
connue [23]. Elle se manifeste par une défaillance cardiaque aiguë, avec
altération des paramètres de fonction ventriculaire gauche et augmentation
de la masse cardiaque (œdème interstitiel), plus rarement une réaction
péricardique d’abondance variable, habituellement régressive en plusieurs
jours ou semaines. La défaillance ventriculaire gauche survient lorsque de
fortes doses sont employées, supérieures ou égales à 60 mg/kg/j. Elle est
surtout le fait des conditionnements avant greffe de moelle et sa fréquence
était bien supérieure (22 à 62 %) lorsque des posologies de 180 mg/kg étaient
administrées en une seule injection quotidienne. Le fractionnement en deux
injections quotidiennes (174 mg/kg) permettrait de limiter l’altération de la
fonction systolique régulièrement observée [4].
L’atteinte cardiaque se manifeste histologiquement par une nécrose
hémorragique avec œdème interstitiel et dépôts fibrineux, associés à des
lésions endothéliales, avec souvent présence de microthrombi qui majorent
l’ischémie. Des bandes de contraction sont d’ailleurs souvent constatées dans
les myofilaments.
Le mécanisme est assez mal compris, mais semble passer par une interaction
avec le gluthathion : le modèle expérimental développé par Friedman montre
que la cardiotoxicité est considérablement accrue (mortalité 100 %) lorsque
des rats sont prétraités par le BSO, qui déplète les cellules en glutathion, et au
contraire réduite en présence de glutathion [22].
La cyclophosphamide diminuerait le pool de glutathion cellulaire ; d’autres
médicaments (BCNU) agiraient de même et potentialisent la cardiotoxicité
de la cyclophosphamide [12]. Une reconstitution des stocks de glutathion
limiterait la toxicité de la cyclophosphamide et du BCNU (Carmustinet ou
Bicnut) [86].
L’ifosfamide (Holoxant), dérivé de la cyclophosphamide, peut engendrer des
troubles rythmiques, essentiellement supraventriculaires. Les troubles de
repolarisation sont fréquents [32], de signification peu claire.
5-fluorouracile
La toxicité cardiaque du 5-fluorouracile (5-FU) compte parmi ses principaux
facteurs limitants. Elle atteint une proportion non négligeable des patients
traités, dont le nombre est lui-même important et dont l’âge souvent avancé
(cancers digestifs, ORL) expose au risque de pathologie cardiovasculaire
sous-jacente qui majore le risque de toxicité cardiaque du médicament.
L’incidence de cette complication, qui atteint 1,6 % à 7,6 % des malades
[14, 21], quadruplerait (passant dans une étude de 1,1 % à 4,5 %) en présence
d’une cardiopathie préalable.
Plusieurs types de manifestations ont été rapportés, comprenant des cas
d’insuffisance cardiaque aiguë réversible [9, 21], des hypotensions plus ou
moins sévères, associées ou non à des troubles de repolarisation à l’ECG [14].
La complication le plus fréquemment rencontrée avec les posologies de
1 000 mg/m2/j répétées 4 à 5 jours de suite, que l’on utilise actuellement, est
la survenue de manifestations évocatrices d’ischémie myocardique, douleurs
angineuses, troubles de repolarisation plus ou moins sévères, infarctus
myocardique. Elles atteignent 7,6 % des 367 patients de l’étude de Forni,
responsables de 2,2 % de décès [14]. Plus fréquentes chez les coronariens, elles
se voient régulièrement aussi chez des sujets indemnes de coronaropathie, à
coronaires normales à l’angiographie [9, 14, 21] . Leur mécanisme reste
controversé et deux théories s’opposent encore pour les expliquer. Dans la
première, l’ischémie joue le rôle prédominant. Le déclenchement d’un
spasme coronaire par l’injection d’un bolus de 5-FU a ainsi pu être mis en
évidence par Luwaert au cours d’une coronarographie [44]. À l’inverse,
Rezkalla [ 6 2 ] et de Forni [ 1 4 ] , qui n’ont pu confirmer ce mécanisme
vasospastique, en recourant à la même méthode chez leurs patients,
privilégient l’autre hypothèse physiopathologique qui repose sur une toxicité
myocardiaque directe et non secondaire à l’ischémie. Le 5-FU est en effet
métabolisé en fluoro-bêta-alamine (FBAL), convertie en fluoroacétate (FAC),
considéré comme le métabolite cardiotoxique car sa dégradation en
fluorocitrate bloque le cycle de Krebs.
L’augmentation progressive du rapport FAC/autres catabolites du 5-FU,
observée en spectrographie par résonance magnétique (RMN) par de Forni
au cours des 3 jours consécutifs du traitement par le 5-FU, plaiderait dans ce
sens, la majorité des complications cliniques survenant au troisième jour (2 à
5) dans leur étude [14].
Ce mécanisme a été remis en question par Lemaire, à partir d’un modèle
expérimental sur cœur de rat isolé perfusé avec du 5-FU (fibrillation
ventriculaire constante en 3 à 5 heures) ou du FBAL (aucune cardiotoxicité,
absence de détection de FAC dans le liquide de perfusat). L’analyse des
Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
ampoules de 5-FU en spectroscopie par RMN montre alors qu’à côté du pic
de 5-FU existent plusieurs dérivés en petite quantité, dont le fluoro-
acétaldéhyde, qui n’est autre que le produit dégradé ultérieurement en FAC
(et non le 5-FU lui-même) [ 3 9 ] . Les implications ultérieures de ces
constatations, qui nécessitent probablement d’être vérifiées, restent à
déterminer.
Le traitement de la cardiotoxicité du 5-FU, symptomatique en cas
d’hypotension, de défaillance cardiaque ou d’une ischémie myocardique
d’allure spastique, repose surtout sur la prévention. Lorsqu’une cardiotoxicité
a eu lieu lors d’une première cure, elle a deux chances sur trois de se
reproduire à la cure suivante, dont l’évolution peut être défavorable. Aucun
traitement de type vasodilatateur (nitrés) ou antispastique (dérivés calciques)
n’a montré jusqu’à présent d’efficacité préventive sur les récidives lors des
traitement ultérieurs. Aussi, la meilleure prévention consiste-t-elle à recourir
à un autre antimitotique au décours d’un épisode de cardiotoxicité, à éviter le
5-FU chez le coronarien avéré, et à dépister la maladie coronaire avant
traitement chez les patients à risque.
La conduite à tenir vis-à-vis des patients asymptomatiques dont
l’enregistrement Holter retrouve des modifications inattendues de la
repolarisation au cours du traitement (jusqu’à 30 % des sujets traités) n’est
pas définie.
Une complication particulière mérite d’être mentionnée, compte tenu de la
fréquence des chimiothérapies comportant du 5-FU, c’est l’injection
intrapéricardique au décours d’une effraction par le cathéter, réalisant une
péricardite inflammatoire de résorption retardée [7].
Paclitaxel
Le paclitaxel (Taxolt) et son dérivé le taxotère, récemment développés dans
le traitement de seconde intention des cancers de l’ovaire et du sein,
interagissent avec les microtubules en polymérisant la tubuline.
Leur emploi occasionne une bradycardie sinusale asymptomatique chez 29 %
des patients, mais peut aussi exposer à des complications rythmiques plus
sévères, dans environ 5 % des cas, marquées par des troubles de conduction
symptomatiques, des épisodes de TV, ou d’ischémie myocardique [67].
La survenue au deuxième jour des traitements d’une insuffisance cardiaque
rebelle, avec une histologie conventionnelle normale et présence de corps
lamellaires sous-membranaires en microscopie électronique, a été
rapportée [30]. La place réelle de cette complication du traitement n’est pas
encore précisée. Les patients n’y seraient pas plus exposés lorsqu’ils sont déjà
atteints d’un retentissement ventriculaire gauche asymptomatique des
anthracyclines [12] , mais là aussi les données disponibles sont encore
insuffisantes.
Immunomodulateurs
Plusieurs agents thérapeutiques, récemment apparus dans la pharmacopée,
sont regroupés dans ce paragraphe et ont une cardiotoxicité potentielle.
Interféron-alpha
L’interféron-alpha, qui associe à son action immunomodulatrice une activité
antiproliférative et antivirale, a une cardiotoxicité potentielle connue depuis
plusieurs années. Néanmoins, les quatre cas d’infarctus myocardiques qui
avaient fait interrompre les essais cliniques du médicament en France en 1982
sont probablement fortuits [15], comme ceux qui ont été rapportés dans la
littérature étrangère dans les années qui suivirent et dont Cohen a fait
remarquer qu’ils survenaient tous chez des patients aux antécédents
coronariens connus [10]. Il semble prudent, chez un coronarien, de discuter
attentivement les indications éventuelles du traitement.
Les complications les plus fréquentes sont des accès d’hypotension, parfois
d’hypertension, et une tachycardie, rarement des troubles rythmiques [10, 15].
En fait, il semble également exister une cardiomyopathie progressive,
pouvant apparaître lors de traitements prolongés. Un cas en a été rapporté lors
du traitement d’un patient atteint de cancer rénal métastasé [10] et trois autres
chez des patients traités pour sarcome de Kaposi associé à l’infection HIV-
1 [15]. Dans ce dernier cas, l’interruption du traitement a entraîné la régression
de la symptomatologie clinique de défaillance cardiaque.
Interleukine-2
Les complications cardiaques de l’administration d’interleukine (IL)2 sont
moins classiques. Les myocytes cardiaques expriment à leur surface des
récepteurs des cytokines, de structure assez voisine de celle des récepteurs à
tyrosine-kinase, à deux chaînes également, et jouant un rôle important au
cours des transplantations cardiaques. Le récepteur à l’IL2 est l’un d’entre
eux.
Le principal effet hémodynamique de l’IL2 [38] est cependant un syndrome de
perméabilité capillaire accrue, responsable d’œdèmes, de prise de poids,
11-048-C-10
d’hypotension et de tachycardie réalisant un syndrome hyperkinétique.
Celui-ci peut se compliquer, en cas d’atteinte coronarienne préexistante,
d’angor instable, d’infarctus myocardique. L’existence d’antécédents
coronariens est en principe une contre-indication de l’IL2 [65].
En prenant ces précautions, la fréquence des accidents coronariens graves
atteint 1 % [65]. Aussi, une évaluation préliminaire de la réserve coronarienne
par un tracé d’effort lorsqu’il est possible, ou par une scintigraphie au thallium
sous dipyridamole est-elle raisonnable.
D’autres accidents ont été rapportés, en particulier rythmiques : tachycardies
supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, TV [65, 89]. Des troubles
conductifs peuvent également survenir, tels qu’un BAV [89].
Enfin, une myocardite lymphocytaire et éosinophile a été plusieurs fois
constatée chez des patients traités par IL2 [71]. Elle se manifeste par une
insuffisance cardiaque parfois fébrile, avec élévation des créatine-
phosphokinase (CPK) autour du sixième ou septième jour de traitement. Elle
s’associe souvent à des troubles rythmiques ou conductifs, sans qu’il ait pu
clairement être démontré qu’elle représentait le support anatomopathologique
des troubles du rythme observés au cours du traitement [71].
La physiopathologie de cette myocardite n’est pas encore bien comprise.
L’IL2 est un élément de la réponse immunitaire contre des cardiocytes
infectés par un virus, et elle est mise en jeu dans les myocardites virales
expérimentales, comme l’atteste la moindre extension des lésions lorsqu’on
bloque sa production par la ciclosporine A, ou son action par des anticorps
antirécepteurs de l’IL2. Une réactivation d’un processus myocarditique
jusque-là contrôlé a donc été suggérée. Une myocardite d’hypersensibilité est
néanmoins aussi fortement possible [71].
Ciclosporine
Elle a considérablement amélioré le pronostic des greffes d’organes. Elle
entraîne cependant des lésions des cellules endothéliales vasculaires, à
l’origine d’une hypertension artérielle, dont les mécanismes ne sont pas
complètement clarifiés. Elle ne paraît pas secondaire à l’insuffisance rénale
en général associée, mais à une élévation des résistances vasculaires
systématiques, due à une hypertonie sympathique, à une réduction de la
production de prostacycline, à une vasodilatation endothélium-dépendante
altérée. La proportionnalité entre les concentrations sanguines de ciclosporine
et les résistances vasculaires systémiques a ainsi été démontrée [72].
À l’inverse, la ciclosporine ne semble pas majorer la sécrétion d’endothéline,
dont les concentrations plasmatiques sont normales [19].
Enfin, la ciclosporine peut être à l’origine d’une dysfonction ventriculaire
gauche diastolique, décrite chez un transplanté cardiaque indemne de tout
phénomène de rejet, et rapidement régressive à l’arrêt du traitement [80]. Le
mécanisme en demeure encore inconnu.
Tacrolimus
Le tacrolimus (FK 506), immunosuppresseur préférentiellement utilisé dans
le traitement des rejets des transplants hépatiques résistant à la ciclosporine, a
été incriminé dans le déclenchement possible de cardiomyopathies
hypertrophiques, rapportées chez cinq enfants transplantés et compliquées de
défaillance ventriculaire gauche chez trois d’entre eux [5].
La symptomatologie, qui apparaît entre 2 et 5 semaines après le début du
traitement, semble dose-dépendante et a régressé ou s’est amélioré trois fois
sur cinq à l’arrêt du traitement [1]. Des observations semblables ont été
rapportées chez l’adulte, justifiant la surveillance échocardiographique [16].
Radiothérapie
La plupart des complications cardiaques de la radiothérapie atteignent des
patients traités pour une maladie de Hodgkin et, à un moindre degré, des
femmes traitées pour un cancer du sein. Le mauvais pronostic des autres
tumeurs thoraciques irradiées (bronches, œsophage), permet probablement
d’expliquer cette surreprésentation, avec le fait que les LNH médiastinaux
sont plutôt traités par chimiothérapie. La fréquence des complications
cardiaques de l’irradiation dépend de la dose administrée, de son
fractionnement, du champ (cache sous-carinal de protection myocardique) et
de son orientation (toxicité des champs antérieurs exclusifs utilisés il y a 20
ou 30 ans pour prévenir les myélites radiques).
Une irradiation cardiaque supérieure à 35 Gy entraîne quasi constamment, des
lésions cardiaques dont Brosius a fait la revue dans une série autopsique
détaillée de 16 adultes jeunes : 15 épaississements péricardiques (cinq
compressions), huit patients ayant une fibrose de l’interstitium myocardique
exagérée, en particulier de la paroi antérieure du ventricule droit,
12 épaississements endocardiques pariétaux et 13 épaississements
valvulaires, six patients ayant au moins une sténose coronaire supérieure à
75 %, pour un seul dans le groupe témoin.
La radioprotection cardiaque fait appel, outre aux progrès récents du ciblage
des champs par l’imagerie TDM et IRM, au ciblage temporel ou dynamique.
page 9
11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
A B
9 A. Échographie : cathéter dans l’oreillette droite (flèche).
B. Fragment de cathéter embolisé dans le ventricule droit, non visible sur le cliché
pulmonaire, découvert à l’échographie (flèche).
Ainsi, le volume cardiaque inclus dans le champ d’irradiation d’un cancer du
sein dépend de la ventilation. Il diminue de 40 % (11 cm 3 ) lorsque
l’irradiation est délivrée en fin d’inspiration, et augmente de 21 % (4 cm3)
lorsqu’elle l’est en fin d’expiration [52].
Péricardites radiques
Deux types d’atteintes péricardique sont observés, bien individualisables par
l’examen TDM itératif de patients ayant reçu une irradiation en mantelet pour
maladie de Hodgkin [35] : précoce, dans l’année de l’irradiation, et tardive.
La péricardite précoce, qui survient le plus souvent 4 mois après l’irradiation
et disparaît 1 an après, est fréquente, survenant chez environ 60 % des
patients, sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Elle ne se
manifeste en général que par un épaississement péricardique
tomodensitométrique (5 à 8 mm au lieu de 3) et serait due à un infiltrat
péricardique inflammatoire [20].
La fréquence des péricardites tardives a diminué depuis l’utilisation de
champs postérieurs et antérieurs et le recours à des protections cardiaques
sous-carinales. Elle est ainsi passée de 10-15 % à 2,5 % [24]. La péricardite
tardive est liée à la fibrose radio-induite des lymphatiques péricardiques et
médiastinaux, ce qui explique l’efficacité du traitement chirurgical par
réalisation d’une fenêtre pleuropéricardique. Son délai d’apparition est
variable, au-delà de la première année de l’irradiation, le plus souvent 2-3 ans,
parfois 10 ans après ou plus [41] . Trois formes cliniques peuvent être
individualisées : péricardite aiguë, péricardite à rechute, symphyse
péricardique [41]. Malgré l’accessibilité de ces péricardites au traitement
chirurgical, leur pronostic n’est pas constamment favorable : 40 % de décès
de causes diverses (néoplasiques, infectieuses, etc) à moyen terme après la
thoracotomie.
Atteinte myocardique et endocarditique
Si la fibrose endomyocardique postradique est rare ou rarement
symptomatique, il est assez fréquent d’observer des calcifications
endocardiques à l’échographie [24, 50], ou des foyers de fibrose endocardique
lors d’examens autopsiques. Quelques études ont signalé des hypokinésies
ventriculaires gauches transitoires [27] ou définitives [24]. Les valvulopathies
radiques sont plus rares et ne se rencontrent en général que chez des patients
irradiés dans les années 1960, et à des doses élevées.
Coronaropathies radiques
Elles se manifestent très à distance de l’irradiation, après plusieurs années,
souvent plus de 10 ans, par un angor ou un infarctus myocardique inaugural
atteignant un patient relativement plus jeune qu’à l’ordinaire. Dans la revue
d’Audebert, les lésions peuvent être mono- ou pluritronculaires, mais
diffèrentes du point de vue anatomopathologique de celles de l’athérome :
absence de dépôts lipidiques intimaux, fibrose extensive de la média et de
l’adventice en continuité avec la fibrose épicardique, rendant l’abord
chirurgical éventuel plus difficile.
page 10
Cardiologie-Angéiologie
C
C. Même fragment de cathéter visualisé sous amplificateur de brillance lors de son retrait.
Complications cardiaques non spécifiques
des traitements anticancéreux
Immunodépression et aplasie
Plusieurs types d’infections opportunistes peuvent s’accompagner de
manifestations cardiaques, qu’elles surviennent lors d’épisodes
neutropéniques ou du fait d’une immunodépression plus durable : infections
bactériennes, fongiques (candidose, aspergillose), parasitaires
(toxoplasmose), virales (CMV), etc. Il faut évidemment les prendre en
compte dans la recherche étiologique d’une péricardite ou d’une défaillance
cardiaque.
Troubles hydroélectrolytiques
Hyperhydratation et désordres hydroélectrolytiques peuvent être
responsables de décompensation cardiaque, de troubles rythmiques.
Cathéters centraux
Les cathéters centraux infectés peuvent être responsables d’endocardites des
cavités droites, souvent à staphylocoques ou à streptocoques, notamment
entérocoques. Leur mise en place peut être traumatique [7] et leur rupture ou
leur migration sont possibles. Dans une série de 3 916 implantations
consécutives de cathéters chez 3 672 patients, une embolie de cathéter ou d’un
de ses fragments survient chez quatre patients, soit 1,2 embolisation pour
1 000 malades traités [55]. La surveillance des cathéters est facilitée par
l’échographie (fig 9). La mise en évidence d’une végétation à l’extrémité du
cathéter est difficile et l’échographie transœsophagienne rarement réalisable
chez des patients en aplasie (fig 2).
•
• •
L’amélioration prévisible du pronostic de bien des affections malignes
accroîtra le nombre d’interventions sur les pathologies satellites de la
maladie maligne et/ou de son traitement. Actuellement, la
quantification plus précise et non invasive de la cardiotoxicité des
nouveaux antimitotiques semble le préliminaire indispensable à la
mise en œuvre d’études cliniques permettant de préciser les agents ou
les associations les mieux tolérés.
Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT
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