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DE MEDICAMENTOS
DIGEMID
MINISTERIO DE SALUD
DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
ÍNDICE
1. TÍTULO
2. FINALIDAD
3. OBJETIVO
4. ÁMBITO DE APLICACIÓN
5. BASE LEGAL
6. DISPOSICIONES GENERALES
6.1. DEFINICIONES
7. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS
8. RESPONSABILIDADES
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DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
1. TITULO:
2. FINALIDAD:
Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de
calidad, seguridad y eficacia durante su período de vida útil, bajo las condiciones de
almacenamiento establecidas.
3. OBJETIVO:
4. ÁMBITO DE APLICACIÓN:
5. BASE LEGAL :
Ley N° 26842, Ley General de Salud - Artículo 50° sustituido por el Artículo 6º de la Ley Nº
29316 y su Reglamento aprobado por Decreto Supremo Nº 001-2009-SA.
Decreto Supremo Nº 010-97-SA, Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria
de Productos Farmacéuticos y Afines.
Resolución Ministerial 055-99-SA/DM Aprueba el Manual de Buenas Prácticas de
Manufactura de Productos Farmacéuticos.
6. DISPOSICIONES GENERALES:
6.1. DEFINICIONES:
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6.1.3. Estudio de estabilidad por Matrices: Es una técnica estadística reducida que se
emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de
toma de muestras, solamente se analiza una fracción del total de muestras
sometidas a las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el
siguiente tiempo de análisis se selecciona otro grupo de muestras diferentes y así
sucesivamente hasta el final del estudio.
6.1.4. Envase inmediato o primario: Envase que está en contacto directo con el
producto.
6.1.5. Envase mediato o secundario: Envase definitivo dentro del cual se coloca el
envase inmediato.
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6.1.15. Lote industrial: Lote destinado para fines de venta, promoción o distribución.
6.1.16. Lote piloto industrial: Lote producido para fin experimental, fabricado siguiendo
el mismo método general de manufactura y empleando equipos que sean
representativos del proceso o los mismos que se utilizan a escala industrial, cuya
codificación de lote no necesariamente corresponde a la codificación del lote
industrial. Se acepta codificación diferente con el sustento correspondiente.
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6.1.20. Período de validez / periodo de vida útil: Tiempo durante el cual se espera que
un producto permanezca dentro de las especificaciones aprobadas en el Registro
Sanitario, si es almacenado bajo las condiciones definidas en su rotulado. El
periodo de vida útil está estrechamente relacionado con las condiciones de
almacenamiento señaladas.
6.1.24. Producto terminado: producto que ha pasado por todas las fases de producción y
de empaque (llenado, empacado y rotulado). Constituye el producto tal como
circula en el mercado.
6.1.25. Profármaco: Principio activo que sin poseer la actividad farmacológica deseada, la
adquiere después de la administración del medicamento al organismo. La
activación del pro-fármaco se debe a alteraciones en su estructura química, que
resulta de los procesos de biotransformación.
6.1.30. Reporte del estudio de estabilidad: Es el documento que contiene los resultados
de los ensayos exigidos para sustentar el período de vida útil solicitado con base
en la información contenida en el registro del estudio de estabilidad
correspondiente.
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6.1.32. Temperatura cinética media: Es una temperatura única derivada, que mantenida
constante durante un tiempo definido, ejerce un efecto térmico equivalente al
ejercido durante el mismo tiempo por la curva normal de variaciones de la
temperatura ambiente sobre un producto.
6.1.34. Vida útil: Período de tiempo durante el cual se espera que un producto,
almacenado correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Se
emplea para determinar la fecha de expiración del producto y se determina a
través de estudios de estabilidad.
6.1.36. Zona climática IVa: Es la zona climática dentro de la cual se encuentran los
países con clima tropical (temperatura de 30ºC ± 2ºC y una humedad relativa de
65 ± 5%).
Condiciones de Frecuencia de
Tipo de Estudio Periodo mínimo
Almacenamiento análisis mínimo
Estabilidad 40ºC ± 2ºC/75% ± 0, 3 y 6 meses ó
6 Meses
Acelerada 5% HR 0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo 30ºC ± 2ºC/65% ±
6 Meses (*) (**)
plazo 5% HR
(*) Para la inscripción y cambios en el ítem Nº 7.3 el estudio de estabilidad a largo plazo
deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.
(**)La frecuencia de análisis de los Estudios de Estabilidad a Largo plazo será como
mínimo de la siguiente manera:
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a) Productos que contienen principios activos estables: tiempo inicial y cada seis
meses durante el primer año (0, 6 y 12 meses) y después una vez al año hasta el
tiempo de vida útil propuesto.
Condiciones de Frecuencia de
Tipo de Estudio Periodo mínimo
Almacenamiento análisis
Estabilidad 25ºC ± 2ºC/60% ± 5% 0, 3 y 6 meses ó
6 Meses
Acelerada HR 0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo
5ºC ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses
plazo
(*) Para la inscripción el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo
mínimo de 6 meses.
Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de
análisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mínimo.
Condiciones de Frecuencia de
Tipo de Estudio Periodo mínimo
Almacenamiento análisis
Estabilidad a largo
-20ºC ± 5ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses
plazo
(*) Para la inscripción el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo
mínimo de 6 meses.
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Condiciones de Frecuencia de
Tipo de Estudio Periodo mínimo
Almacenamiento análisis
Estabilidad 40ºC ± 2º C / no más 0, 3 y 6 meses ó
Acelerada 6 Meses
de 25% HR 0, 2, 4 y 6 meses
Estabilidad a largo 30ºC ± 2ºC/35% ± 5%
12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses
plazo HR
(*) Para la inscripción el estudio de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un periodo
mínimo de 6 meses.
Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de
análisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mínimo.
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Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres (3) lotes del producto,
que simulen el proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción para
circular en el mercado. Se pueden realizar estos estudios en tres lotes industriales, o bien
en tres lotes piloto industriales, o una combinación de ambos tipos de lote, elaborados con
la misma fórmula cualicuantitativa, empaque primario, aplicando el mismo método de
fabricación, lugar y condiciones generales declaradas para los lotes industriales. Cuando
sea posible los lotes del producto deben ser producidos utilizando diferentes lotes del
principio activo.
Los estudios de estabilidad deben realizarse en cada una de las concentraciones de los
productos a menos que se aplique Estudio de estabilidad de Extremos o Estudio de
estabilidad por Matrices.
El estudio de estabilidad de un producto debe incluir los ensayos para las características
mencionadas a continuación en cada una de las formas farmacéuticas. Cuando el estudio
de estabilidad no incluya alguno de los ensayos indicados, se deberá sustentar
técnicamente su exclusión.
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Polvo para
Polvo para Polvo
reconstitui Polvo para
Tableta Cápsula reconstituir para uso
r de uso inhalación
de uso oral Tópico
parenteral
Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Valoración Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Desintegración Sí (3) Sí (3) N.A. N.A. N.A. N.A.
Disolución Sí Sí Si (2) N.A. N.A. N.A.
Humedad Sí (2) Sí (2) Sí Sí Sí Sí
pH N.A. Sí (1) Sí (5) Sí (5) N.A. N.A.
Productos de
degradación o
Sí (2,6) Sí (2,6) Sí (2,6) Sí (2,6) N.A. Sí (2,6)
sustancias
relacionadas
Tamaño de
N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Sí
partícula
Límite
Sí (4) Sí (4) Sí (4) N.A. Sí (4) Sí (4)
microbiano
Esterilidad N.A. N.A. N.A. Sí (4) N.A. N.A.
Pirógenos o
endotoxinas
N.A. N.A. N.A Sí (4) N.A. N.A.
bacterianas
(inicio y final)
(1) Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido acuoso.
(2) De acuerdo a lo autorizado en su Registro Sanitario. Si la referencia es una
Farmacopea, debe ser la vigente a la fecha de inicio del estudio
(3) Cuando la disolución no es requerida.
(4) Por lo menos al inicio y final del estudio.
(5) En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos se deberán realizar los
ensayos correspondientes a soluciones o suspensiones, según sea el caso, durante el
período y condiciones de uso indicados en los rotulados.
N.A. No aplica
(6) Cuando los estudios de estabilidad acelerados tengan resultados conformes, se exigirá
esta prueba para los estudios de lago plazo a partir de los 24 meses.
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Los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los
siguientes:
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Cuando los estudios a largo plazo por seis meses y acelerados por seis meses no presentan
cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad microbiológica
evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo: inicio), se otorga un periodo de validez de
máximo dos (2) años.
En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura podrá presentarse únicamente
estudios de largo plazo mínimo de un año otorgándose el periodo de validez correspondiente al
estudio.
Se otorgará una ampliación de la vida útil aprobada hasta por 12 meses más., si la
evaluación de los datos de los estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo
comprobado lo justifica.
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El titular del Registro Sanitario debe contar con un programa de seguimiento de estabilidad
que priorice medicamentos con principios activos inestables, que incluya los siguientes
elementos:
Los reportes de los estudios de estabilidad que se presenten para los distintos tipos de
trámites deben incluir por lo menos los siguientes datos:
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7. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS
El solicitante debe presentar el reporte de los estudios de estabilidad obtenidos de los seis
(6) meses del estudio de estabilidad acelerado y de los primeros seis (06) meses del
estudio a largo plazo, en el envase cierre propuesto para circular en el mercado. Con la
aprobación del Registro Sanitario se otorga un periodo de validez tentativo el que debe ser
confirmado, o puede ser ampliado, en la etapa post-registro mediante la presentación del
estudio correspondiente.
El solicitante debe presentar los resultados obtenidos de los estudios a largo plazo por el
periodo de vida útil solicitado, en el envase propuesto para circular en el mercado.
7.2.1. Para la reinscripción del Registro Sanitario el solicitante debe presentar el reporte
del estudio de estabilidad de largo plazo para confirmar, reducir o ampliar el tiempo
de vida útil provisional en las condiciones de almacenamiento y envase en que el
medicamento circula en el mercado.
7.2.3. Para ampliar el tiempo de vida útil, dentro del tiempo de vigencia del Registro
Sanitario el solicitante debe presentar el reporte del estudio de estabilidad a largo
plazo realizado en el envase que circula en el mercado, bajo las condiciones de
almacenamiento establecidas.
Se presentarán nuevo Estudio de Estabilidad a largo plazo para los siguientes cambios en
el Registro Sanitario:
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7.4.2. Por considerar que en el país existe una región que califica dentro de los climas
calientes y húmedos (zona tropical), y con el fin de garantizar en dichas regiones la
estabilidad de los productos aprobados para circular en el mercado del país, los
estudios de estabilidad deben realizarse bajo las condiciones que corresponden a
la Zona climática IV-a como mínimo.
7.4.4. Si se utiliza más de un disolvente se deben presentar los datos de los estudios de
estabilidad realizados para cada uno de ellos.
7.4.6. En los casos de aquellos productos que se formulan para ser utilizados
adicionados a otros productos, la mezcla debe ser estudiada en cuanto a la
estabilidad y compatibilidad de los principios activos en un período de tiempo que
varía desde las 0 hasta las 24 horas y debe incluir los índices de aspecto
organoléptico, pH y valoración de los principios activos, a menos que pueda
demostrarse bibliográficamente (fuentes reconocidas internacionalmente) que son
estables y que no hay incompatibilidad.
7.4.8. El estudio de estabilidad debe ser emitido por el laboratorio fabricante. Se aceptará
estudio de estabilidad emitido por otro laboratorio siempre que esté avalado por la
Autoridad Regulatoria en el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura
(BPM) o Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
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8. RESPONSABILIDADES
9.1.1. Deben vigilarse que los productos de degradación que se observen durante los
estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos en las farmacopeas de
referencia o datos del fabricante.
9.1.3. Para las formas farmacéuticas no incluidas en esta Directiva, los ensayos físicos,
fisicoquímicos, químicos, microbiológicos, deben ser indicativos de estabilidad y
estar sustentadas en las farmacopeas de referencia o a la técnica propia validada.
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9.1.5. En los casos de estabilidad a largo plazo, se pueden aplicar diseños de análisis
reducido si se justifica.
9.1.7. De acuerdo con las Buenas Prácticas de Manufactura, será responsabilidad del
titular del Registro Sanitario el llevar a cabo estudios que demuestren que la
estabilidad del medicamento no se ha alterado al cambiar un proveedor de materia
prima o alguna característica física de presentación de la materia prima.
9.2.2. Por un periodo de doce (12) meses contados a partir de la vigencia de la presente
Directiva, para la inscripción en el Registro Sanitario, se aceptará los Estudios de
Estabilidad Acelerados por 06 meses. El tiempo máximo de vida útil autorizado
será de dos (02) años. Se otorgará un plazo de hasta dos (02) años para la
presentación de los estudios de estabilidad de los primeros seis meses de los
estudios a largo plazo en la Zona IV-a. El incumplimiento de lo dispuesto será
causal de la cancelación del Registro Sanitario.
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