EFEK PENAMBAHAN CLOPIDOGREL KEPADA ASPIRIN PADA PASIEN-PASIEN

DENGAN ATRIAL FIBRILASI

Abstrak

Latar belakang

Antagonis vitamin K mengurangi resiko stroke pada pasien-pasien dengan fibrilasi

atrial tetapi tidak cocok bagi banyak pasien, yang biasanya menerima aspirin. Kami
menyelidiki hipotesis bahwa penambahan clopidogrel pada aspirin akan mengurangi
resiko kejadian vaskuler pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial.

Metode

Sebanyak total 7554 pasien dengan fibrilasi atrial yang mengalami peningkatan resiko
stroke dan pasien yang tidak cocok menerima terapi antagonis vitamin K secara acak
diikutsertakan untuk menerima clopidogrel (75 mg) atau plasebo, sekali sehari,
ditambahkan pada aspirin. Outcome primer adalah kejadian stroke, miokard infark,
emboli sistemik non-CNS, atau kematian akibat penyebab vaskuler.

Hasil

Pada median 3,6 tahun follow-up, kebanyakan kejadian vaskuler telah terjadi pada 832
pasien yang menerima clopidogrel (6,8% per tahun) dan dalam 924 pasien menerima
plasebo (7,6% per tahun) (resiko relatif dengan clopidogrel, 0.89; 95% interval
confidence [CI], 0,81 dibanding 0,98; p=0,01). Perbedaan yang terjadi utamanya
disebabkan oleh pengurangan angka stroke dengan terapi clopidogrel. Stroke terjadi
pada 296 pasien yang menerima clopidogrel (2,4% per tahun) dan 408 pasien
menerima plasebo (3,3% per tahun) (relative risk, 0,72;95% CI, 0,59 dibanding 1.03;
p=0.08). Perdarahan kebanyakan terjadi pada 251 pasien yang menerima clopidogrel
(2,0% per tahun) dan 162 pasien yang menerima plasebo (1,3% per tahun) (relative
risk, 1,57; 95% CI, 1.29 dibanding 1.92; P<0.001).

Kesimpulan

Pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial di mana terapi antagonis vitamin K tidak
cocok untuk diberikan, penambahan clopidogrel pada aspirin mengurangi kebanyakan
resiko kejadian-kejadian vaskuler, khususnya stroke, dan meningkatkan resiko
perdarahan umum.
Fibrilasi atrial adalah kkondisi aritmia jantung yang banyak terjadi yang meningkatkan
resiko stroke melalui factor of five. Dosis antagonis vitamin K yang telah ditetapkan dan
agen antiplatelet mengurangi resiko stroke sebanyak 38% tetapi meningkatkan lebih
dari dua kali lipat resiko perdarahan intracranial sebanyak 70%. Kedua agen tersebut
tidak mengurangi kematian akibat berbagai kausa vaskuler atau berbagai penyebab.
Pada dasar dari data ini, antagonis vitamin K direkomendasikan untuk pasien-pasien
yang memiliki resiko stroke yang lebih tinggi, dan aspirin untuk pasien-pasien dengan
resiko yang lebih rendah.

Antagonis vitamin K memiliki rentang terapi yang sempit untuk keuntungan terapi dan
memerlukan mmonitoring yang teratur dari international normalized ratio (INR).
Beberapa survey di Amerika Utara dan Eropa mengindikasikan bahwa hanya 50%
pasien dengan fibrilasi atrial yang memiliki peningkatan resiko stroke yang menerima
antagonis vitamin K. pasien-pasien mungkin tidak diterapi dengan menggunakan
antagonis vitamin K karena berbagai macam alasan, meliputi masalah mengenai
interaksi dengan obat-obatan lain, peningkatan resiko perdarahan, komplians yang
tidak adekuat dengan menggunakan monitoring INR, dan suatu keinginan pasien untuk
menghindari terapi dengan menggunakan antagonis vitamin K. Sebagian besar dari
pasien ini diterapi dengan menggunakan aspirin.

Keuntungan mengkombinasi clopidogrel dengan aspirin telah terbukti pada pasien-

pasien dengan sindroma koroner akut. The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE) dimulai untuk
mengevaluasiperan clopidogrel plus aspirin untuk pencegahan stroke dan kejadian
vascular lainnya pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial. ACTIVE W, yang telah
dilaporkan sebelumnya, dibandingkan dengan clopidogrel plus aspirin dengan
antagonis vitamin K. ACTIVE A, dilaporkan di sini, dibandingkan dengan clopidogrel
plus aspirin dengan aspirin saja pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial pada
peningkatan resiko stroke dan untuk pasien-pasien yang tidak cocok dengan terapi
antagonis vitamin K.

METODE

Desain Penelitian

Desain ACTIVE A telah dijelaskan sebelumnya. Studi yang dilakukan merupakan suatu
studi acak, double-blind, dengan uji multisenter yang dikerjakan pada 580 center di 33
negara. Sponsornya, Sanofi-Aventis dan Bristol-Myers Squibb, mengikuti kegiatan
penyusunan protokol dan monitoring on-site tetapi tidak berperan dalam pengumpulan
data atau analisis atau dalam penulisan scenario. Komite pelaksana yang terdiri dari
coordinator nasional, ketua investigator, dan perwakilan dari pihak sponsor mengawasi
penelitian tersebut. Studi ini dikoordinasi oleh Population Health Research Institute di
Universitas McMaster, yang juga memanajemen dan menganalisis data. Protokol
penelitian telah disetujui oleh komite etik pada semua center yang berpartisipasi.
Penulis dari akademi memeriksa akurasi dan kelengkapan data serta analisisnya.

PARTISIPAN PENELITIAN

Pasien-pasien yang dapat menerima ACTIVE (baik ACTIVE A ataupun ACTIVE W)

adalah bila mengalami fibrilasi atrial dalam 6 bulan sebelumnya. Selain itu, pasien-
pasien perlu memiliki sedikitnya satu dari faktor resiko stroke berikut ini: usia 75 tahun
atau lebih; hipertensi sistemik selama periode terapi; stroke sebelumnya, transient
ischemic attack, atau embolisistemik non-CNS; suatu fraksi ejeksi ventrikel kiri yang
kurang dari 45%; penyakit vaskuler perifer; atau usia 55 hingga 74 tahun dan diabetes
mellitus atau penyakit arteri koroner. Pasien dieksklusi bila mereka memerlukan
antagonis vitamin K atau clopidogrel atau apapun yang meruppakan faktor resiko
perdarahan, yaitu: penyakit ulkus peptikum dalam 6 bulan terakhir; suatu riwayat
perdarahan intraserebral; trombositopenia signifikan (jumlah platelet <50x10 9 per liter);
atau penyalahgunaan alcohol. Semua pasien diberikan informed consent sebelum
mengikuti studi.

PERSETUJUAN TERAPI DAN FOLLOW UP

Pasien-pasien yang tergolong menjadi kandidat untuk menerima antagonis vitamin K

diikutkan dalam ACTIVE W, dan mereka yang tergolong tidak cocok menerima terapi
tersebut dimasukkan ke dalam ACTIVE A. Pasien-pasien yang berada pada ACTIVE
W dan ACTIVE A juga dapat dimasukkan ke dalam ACTIVE I, meliputi randomisasi
factorial terhadap irbesartan ataupun plasebo. Uji ACTIVE I sedang dilaksanakan.

Dengan menggunakan sistem telepon interaktif, pasien-pasien dengan ACTIVE A

secara acak dimasukkan ke dalam nomor yang sama, dalam ukuran blok yang
bervariasi, untuk menerima clopidogrel pada dosis 75 mg atau menyesuaikan dengan
plasebo sekali sehari, dalam suatu desain double-blind. Semua pasien menerima
aspirin (dosis sesuai rekomendasi, 75 hingga 100 mg per hari) protokol yang ada
mengkhususkan bahwa pasien-pasien yang menjalani cardioversi pada berbagai poin
selama uji dilaksanakan diterapi dengan menggunakan antagonis vitamin K yang
dilepas labelnya selama 4 minggu dan setelah dilakukan cardioversi dan kemudian
diresume untuk memenuhi terapi sesuai studi.
Kunjungan follow-up untuk assessment dari komplians dan outcome dijadwalkan pada
bulan 1 dan 3, setiap 3 bulan kemudian dalam 1 tahun pertama, dan kemudian tiap 6
bulan hingga akhir dari penelitian. Follow up terhadap semua pasien yang bertahan
dilanjutkan hingga kunjungan akhir pada November 2008.

OUTCOME PENELITIAN

Outcome dari studiprimer adalah kejadian vaskuler mayor apapun (stroke, emboli
sistemik non-CNS, infark miokard, ataupun kematian akibat kausa vaskuler). Outcome
sekunder yang paling penting adalah stroke. Outcome sekunder lainnya adalah
komponen individual lainnya dari outcome primer (emboli sistemik non-CNS, infark
miokard, dan kematian akibat kausa vaskuler) dan kombinasi dari outcome primer
serta perdarahan mayor.

Stroke dijelaskan sebagai suatu deficit beurologis fokal dengan onset yang mendadak
yang berlangsung selama lebih dari 24 jam dan diklasifikasikan sevagai iskemik
(meliputi transformasi perdarahan), perdarahan, ataupun tipe yang tidak jelas.
Keparahan Dario stroke dikenali dengan menggunakan skala Rankin modified (skor
dengan rentang dari 0 hingga 6, dengan 0 menunjukkan tidak ada gejala dan 6
menunjukkan kematian) pada saat pemulangan dari rumah sakit atau dalam waktu 7
hari setelah onset stroke. Resiko stroke dinilai secara post hoc dengan menggunakan
skor CHADS2 yang mencerminkan resiko stroke pada pasien-pasien dengan fibrilasi
atrial, dengan nilai yang memiliki rentang antara 0 hingga 6 dan skor yang lebih tinggi
menunjukkan peningkatan resiko. Infark miokard didiagnosis berdasarkan pedoman
standar. Kematian akibat kausa vaskuler didefinisikan sebagai kematian yang tidak
jelas disebabkan oleh kausa non vaskuler. Perdarahan mayor didefinisikan sebagai
perdarahan yang berlebihan yang memerlukan transfusi sedikitnya dua unit darah atau
perdarahan yang berlebihan yang memenuhi kriteria perdarahan berat, yang
memasukkan kriteria berikut ini: perdarahan fatal, tunrunnya kadar hemoglobin
sebanyak 5 g/dL atau lebih, hipotensi yang memerlukan agen inotropik, perdaraha
intraokuli yang mengarah pada hilangnya penglihatan secara perlahan, perlunya
intervensi bedah, perdarahan intracranial yang simtomatik, atau keperluan transfuse
darah sebanyak empat unit atau lebih. Perdarahan minor didefinisikan sebagai
perdarahan selain mayor yang dihubungkan dengan regimen obat-obatan yang
digunakan di dalam regimen penelitian. Semua outcome mayor dinilai oleh komite
ajudikasi, dan semua stroke oleh ahli saraf; anggota komite dan ahli saraf tidak peka
terhadap persetujuan terapi.
ANALISIS STATISTIK

Hipotesis yang diuji dalam ACTIVE A adalah penggunaan clopidogrel plus aspirin akan
menurunkan resiko outcome primer, bila dibandingkan dengan penggunaan aspirin
saja. Pada dasar dari angka taksiran kejadian primer tahunan di mana 8% dari pasien
diterapi dengan aspirin saja, kami memperkirakan keikutsertaan 7500 pasien selama
periode 2 tahun akan menyediakan kekuatan statistic sebesar 88% untuk mendeteksi
penurunan relatif sebesar 15% dari resiko kejadian vaskuler mayor dengan
penambahan clopidogrel pada aspirin. Studi ini didesain untuk menambahkan
sedikitnya 1600 kejadian primer.

Suatu monitoring data dan keamanan independen yang dikerjakan secara periodic
mereview efikasi dan keamanan data. Aturan penghentian didasarkan pada batasan
Haybittle-Peto modifikasi dari 4 SD dalam pertengahan awal dari studi dan 3 SD dalam
pertengahan kedua untuk efikasi data dan 3 SD dalam pertengahan pertama studi dan
2 SD dalam pertengahan kedua untuk data keamanan. Dua analisis formal sementara
mengenai efikasi dilakukan pada saat 50% dan 75% dari perkiraan jumlah kejadian
primer yang ada; tidak ada koreksi dari P value yang dilaporkan karena dikerjakannya
uji sementara ini.

Semua analisis didasarkan pada prinsip kecenderungan untuk terapi. Data pasien
yang hilang untuk follow-up ditutupi pada saat tanggal terakhir kontak. Kurva Kaplan-
Meier diplotkan pada tiap kelompok terapi dan dibandingkan dengan menggunakan uji
log-rank. Model stratifikasi Cox-proportional hazards dengan perlakuan yang disetujui
di ACTIVE I digunakan untuk menghitung relative risk (hazard ratios) dan 95% interval
kepercayaan. Suatu uji tentang interaksi antara kelompk terapi ACTIVE A dan ACTIVE
I dikerjakan dengan menggunakan monitoring data dan keamanan, yang melaporkan
bahwa tidak ada interaksi yang signifikan untuk outcome primer atau untuk perdarahan
mayor. Model Cox tambahan digunakan untuk mengevaluasi interaksi antara
pemberian terapi dan subgroup dengan kepentingan lain.

HASIL

Sebanyak total 7554 pasien diikutsertakan dalam ACTIVE A antara Juni 2003 dan Mei
2006 dan secara acak diikutkan untuk menerima clopidogrel (3772 pasien) atau
plasebo (3782 pasien) ditambahkan pada aspirin; semua pasien menerima sedikitnya
satu dosis medikasi yang disetujui oleh studi (clopidogrel atau plasebo). Empat puluh
tiga pasien (<1%) hilang dari follow-up, yang berakhir pada November 2008. Median
durasi dari follow-up untuk kedua kelompok adalah 3.6 tahun.
POPULASI STUDI

Tabel 1 mendaftar karakteristik dasar dari pasien. Usia rata-rata adalah 71 tahun;
58,2% dari jumlah tersebut adalah laki-laki. Fibrilasi atrial permanen pada 63,2%,
persisten pada 14.0%, dan paroksismal pada 22.1%. rerata skor CHADS 2 adalah 2.0.
Pada nilai dasar, 82.7% pasien mendapatkan aspirin, dan 8.5% mendapatkan
antagonis vitamin K. Alasan yang diberikan untuk keikutsertaan dalam ACTIVE A
adalah resiko spesifik dari perdarahan (untuk 22.9% pasien), tidak ada resiko seperti
itu kecuali penilaian dokter bahwa vitamin K antagonis tidak sesuai untuk pasien
(49,7%), dan pilihan pasien untuk tidak memakai antagonis vitamin K sebagai alasan
utama (26.0%).

KEPATUHAN TERHADAP REGIMEN TERAPI

Angka penghentian medikasi sesuai studi adalah 16.3% dan 15,2% untuk clopidogrel
dan plasebo, pada tahun 1 dan meningkat hingga 39,4% dan 37,1% pada tahun ke-4.
Semua pasien yang menerima aspirin pada saat pengacakan, dengan penggunaan
yang makin menurun pada kedua kelompok menjadi 92,9% pada tahun ke-1 dan
81,1% pada tahun ke-4. Pada nilai dasar, dosis harian aspirin yang digunakan adalah
75 hingga 100 mg pada 96.0% pasien dan lebih dari 100 mg pada 3.5%. Medikasi
antitrombotik yang paling banyak digunakan oleh pasien yang secara permanen
menghentikan medikasi hasil studi adalah antagonis vitamin K (dipakai oleh 29,4%
pasien dari kelompok yang memakai clopidogrel dan 31,0% pada kelompok plasebo)
dan aspirin saja (25.1% pada kelompok clopidogrel dan 23,6% pada kelompok
plasebo). Sebanyak total 777 pasien (10,3%) menerima antagonis vitamin K setelah
penghentian medikasi hasil penelitian.

OUTCOME

End point primer yang terjadi pada 832 pasien yang menerima clopidogrel (6,8% per
tahun) dibandingkan dengan 924 psien yang menerima plasebo (7,6% per tahun)
(relative risk, 0.89; 95% CI, 0.81 dibanding 0.98; P=0.01). Penurunan resiko kejadian
vaskuler mayor pada kelompok clopidogrel utamanya disebabkan oleh penurunan
insiden stroke. Stroke terjadi pada 296 pasien yang menerima clopidogrel (2.4% per
tahun) dan 408 pasien yang menerima plasebo (3.3% per tahun) (relative risk, 0.72;
95% CI, 0.62 dibanding 0.83; P<0.001). Infark miokard terjadi pada 90 pasien yang
menerima clopidogrel (0.7% per tahun) dan pada 115 pasien yang menerima plasebo
(0.9% per tahun; relative risk 0.78; 95% CI, 0.59 dibanding 1.03; P=0.08).
Angka tahunan dari emboli sistemik non-CNS dan kematian akibat kausa vaskuler
serupa pada kedua kelompok. Sebanyak total 1666 kematian terjadi, yang terhitung
sebanyak 9.8% dari semua kematian. Kausa mayor dari kematian meliputi kematian
akibat kausa non-vaskuler (28.0% dari semua kematian), aritmia (20.9%), dan gagal
jantung (18,7%). Terdapat 69 perdarahan yang fatal, yang menyumbang 4,1% dari
seluruh kematian. Total jumlah hari perawatan di rumah sakit untuk kausa
kardiovaskuler adalah 30,276 untuk kelompok clopidogrel plus aspirin dan 34,813
untuk aspirin saja.

JENIS DAN KEPARAHAN STROKE

Angka stroke iskemik secara signifikan lebih rendah pada kelompok clopidogrel
daripada kelompok plasebo. Terdapat peningkatan yang tidak signifikan dalam jumlah
kasus stroke perdarahan yang berkaitan penambahan clopidogrel, dari 0.17% hingga
0.23% per tahun. Resiko stroke pada berbagai derajat keparahan, sebagaimana diukur
dengan menggunakan skor Rankin, dikurangi dengan pengggunaan clopidogrel plus
aspirin. Penambahan clopidogrel mencegah kejadian 46 stroke yang nondisabling
(skor Rankin, 0 sampai 2) dan 69 stroke yang fatal atau disabling (skor Rankin
modified, 3 hingga 6). Terdapat total penurunan 23 stroke yang fatal dengan
penambahan clopidogrel, sebagai hasil dari pengurangan 26 stroke iskemik yang fatal
atau kausa yang tidak pasti dan 3 lagi stroke perdarahan yang lebih fatal.

PERDARAHAN

Perdarahan mayor terjadi pada 251 pasien yang mendapatkan clopidogrel bila
dibandingkan dengan 162 pasien yang menerima plasebo. Dengan clopidogrel
terdapat kelebihan 83 episode perdarahan mayor tidak berhubungan dengan stroke
(62 kasus di antaranya merupakan kasus berat), meliputi kelebihan 13 episode yang
fatal. Tempat perdarahan yang paling umum adalah traktus gastrointestinal (132
episode dengan clopidogrel vs 68 episode dengan plasebo, untuk suatu kelebihan 64
episode dengan clopidogrel). Dengan kombinasi kejadian vaskuler mayor (outcome
primer) dan perdarahan mayor, tidak ada perbedaan yang signifikan di antara angka
rata-rata kejadian dengan aspirin plus clopidogrel dan angka dengan aspirin saja.

ANALISIS SUBGRUP

Analisis subgroup dikerjakan untuk kejadian vaskuler mayor (outcome primer) dan
stroke. Meskipun sepertinya terdapat hubungan yang signifikan terkait dengan usia
dan skor CHADS2 terhadap efek clopidogrel pada kejadian vaskuler mayor, interaksi ini
bukan bukti untuk stroke. Selain itu, suatu interaksi dengan penggunaan dasar dari
vitamin K antagonis ditemukan lebih berhubungan dengan stroke tetapi tidak dengan
kejadian-kejadian vaskuler. Kurangnya konsistensi dalam interaksi ini mengindikasikan
bahwa hanya ada bukti yang lemah dari efek terapi yang berbeda berdasarkan
subgroup ini.

DISKUSI

Dalam ACTIVE A, kami membandingkan kombinasi aspirin plus clopidogrel dengan

aspirin saja untuk pencegahan kejadian vaskuler mayor pada pasien-pasien dengan
fibrilasi atrial yang mengalami peningkatan resiko stroke dan pada pasien di mana
terapi dengan suatu antagonis vitamin K tergolong tidak sesuai. Penambahan
clopidogrel pada aspirin mengurangi angka kejadian vaskuler mayor dari 7,6% per
tahun menjadi 6,8%. Ini utamanya disebabkan oleh penurunan angka stroke. Angka
perdarahan mayor meningkat dengan penambahan clopidogrel, dari 1.3% menjadi
2.0% per tahun.

Sangat bermanfaat untuk membandingkan rasio resiko-manfaat untuk clopidogrel plus

aspirin vs aspirin dan vitamin K vs aspirin. Pada meta analisis, sebagaimana
dibandingkan dengan aspirin, warfarin menurunkan resiko stroke sebesar 38% dan
meningkatkan resiko perdarahan mayor ekstrakranial sebanyak 70% dan perdarahan
intracranial sebesar 51% dan perdarahan intracranial mayor sebesar 87%.
Perbandingan ini mengindikasikan bahwa terapi dengan antagonis vitamin K lebih
efektif daripada clopidogrel plus aspirin tetapi dihubungkan dengan resiko perdarahan
yang lebih besar, meskipun populasi pasien pada ACTIVE A dan uji meta-analisis tidak
sepenuhnya sebanding.

Infark miokard bukanlah suatu outcome yang umum dalam ACTIVE A (115 kejadian
dalam kelompok plasebo dan 90 dalam kelompok clopidogrel). Perbedaan jumlah
infark miokard pada kedua kelompok, meskipun tidak signifikan (p=0.08), terpercaya
karena konsisten dengan hasil ujia sebelumnya yang melibatkan pasien-pasien
dengan sindroma koroner akut. Pada awalnya mungkin tampak mengejutkan bahwa
sebesar 28% pengurangan stroke ditemukan dalam ACTIVE A tidak menghasilkan
pengurangan signifikan dari kematian akibat kausa vaskuler atau dari kausa apapun.
Tetapi, penggunaan antagonis vitamin K telah terbukti menurunkan angka stroke
sebesar 38% bila dibandingkan dengan penggunaan aspirin, tanpa efek signifikan
pada kematian. Dengan hanya 10% dari 1666 kematian dalam ACTIVE A disebabkan
oleh stroke, intervensi apapun sepertinya tidak secara primer menurunkan resiko
stroke, yang secara signifikan mengurangi kematian. Kebanyakan kematian
berhubungan dengan aritmia (21%), gagal jantung (19%), dan kausa non-vaskuler
(28%).

Pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial, terdapat bukti baik kondisi hiperkoagulasi
dan peningkatan aktivasi platelet. Marker aktivasi koagulasi dan generasi thrombin
meningkat pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial dan disupresi dengan
penggunaan antagonis vitamin K . marker aktivasi platelet, seperti P-selectin soluble,
juga mengalami peningkatan pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial. Pada studi
Rotterdam terhadap pasien-pasien tua, terdapat hubungan independen yang kuat
antara kadar P-selectin soluble dan mortalitas akibat kausa kardiak pada pasien-
pasien dengan fibrilasi atrial. Peran aktivasi platelet pada stroke pada pasien-pasien
dengan fibrilasi atrial telah dipertanyakan karena efek protektif yang paling lemah dari
aspirin terhadap stroke. Tetapi, beberapa pasien dengan fibrilasi atrial yang menerima
aspirin hanya mengalami inhibisi parsial agregasi platelet. Penambahan clopidogrel
pada aspirin pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial menghasilkan suatu reduksi
yang jauh lebih besar dari agregasi platelet daripada yang terjadi pada penggunaan
aspirin saja, menandakan bahwa inhibisi platelet yang lebih efektif dapat memperbesar
efek protektif dari aspirin. Hasil dari ACTIVE A memastikan hipotesis ini dan
menyediakan bukti kuat untuk peranan penting dari aktivasi platelet yang abnormal
dalam pathogenesis stroke pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial.

Sangat penting untuk memastikan bahwa terapi antikoagulan oral dengan suatu
antagonis vitamin K adalah terapi pilihan dan direkomendasikan untuk pencegahan
stroke iskemik pada pasien-pasien dengan fibrilasi atrial yang memiliki resiko stroke.
Tetapi pedoman yang ada saat ini juga mencatat bahwa pemilihan agen antitrombotik
harus didasarkan pada resiko absolute dari stroke dan perdarahan serta relative risk
stroke dan perdarahan dan relative risk dan manfaat untuk pasien, suatu spesifikasi
yang tidak terdapat pedoman pastinya. Pasien yang sesuai untuk ACTIVE A, bila
berada pada resiko stroke, tidak termasuk kandidat penerima terapi antagonis vitamin
K. Pada baseline, hanya 8.5% pasien dalam ACTIVE A menerima vitamin K antagonis,
dibandingkan dengan 77% dalam ACTIVE W. Karena itu, keputusan untuk
mengikutsertakan seorang pasien dalam ACTIVE A atau ACTIVE W secara umum
konsisten dengan penilaian klinis yang telah ada sebelumnya.

Dalam ACTIVE W, terapi dengan antagonis vitamin K mengurangi angka kejadian

stroke sebanyak 42% dibandingkan terapi dengan clopidogrel plus aspirin. Penurunan
ini sama dengan penurunan 38% angka kejadian stroke dengan antagonis vitamin K
dibandingkan dengan penggunaan aspirin saja, dilaporkan dalam uji meta-analisis dari
warfarin. Dua penemuan ini, disatukan, akan menandakan bahwa harus ada sedikit
atau bahkan tidak ada perbedaan efikasi antara clopidogrel plus aspirin dan aspirin
saja, suatu kesimpulan yang tidak konsisten dengan pengurangan signifikan sebesar
28% dari resiko stroke yang ditunjukkan dalam ACTIVE A. Tetapi, kebanyakan pasien
dalam ACTIVE W (77%) telah sebelumnya mendapat terapi dengan antagonis vitamin
K. Di antara pasien-pasien dalam ACTIVE W yang tidak mendapatkan antagonis
vitamin K pada saat pengikutsertaan, penurunan angka stroke hanya sebesar 29%.

Kesimpulannya, kami menemukan bahwa terapi dengan clopidogrel plus aspirin,

dibandingkan aspirin saja, menurunkan angka kejadian vaskuler mayor di antara
pasien-pasien dengan fibrilasi atrial yang memiliki resiko stroke dan untuk pasien-
pasien yang tidak cocok mendapatkan terapi antagonis vitamin K. Penurunan ini
primernya disebabkan oleh pengurangan resiko stroke. Terdapat peningkatan resiko
perdarahan mayor yang signifikan.