REGULACIÓN DE LA

RESPUESTA INMUNE
Vanessa Infante Liliana López
2008-0905 2008-0041
Hamptony Guridy Lyanne Castillo
2009-2616 2008-0449
Juan Ricardo Jean Casado
2008-0158 2008-0108
Wilma Y. De León Elías Herrera
2008-0507 2008-0836

PONTIFICIA UNIVERSIDAD
CATÓLICA MADRE Y MAESTRA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
DEPARTAMENTO DE MEDICINA Noviembre 8, 2010
Monday, November 8, 2010
 Tolerancia inmunitaria

Wilma Y. De León
2008-0507

Monday, November 8, 2010

 NACIMIENTO DEL CONCEPTO DE
TOLERANCIA INMUNITARIA
DOGMA CENTRAL: el sistema
inmune podía ser instruido a fin
de no responder aun antígeno
particular.

¨ACTIVELY ACQUIRED TOLERANCE OF

FOREIGN CELLS¨

Monday, November 8, 2010

 • Las experiencias de
Medawar estuvieron
dirigidas a demostrar
que la tolerancia
inmunitaria podía ser
inducida.

Pregunta central:
¿Es posible impedir el desarrollo de
esta respuesta?

Monday, November 8, 2010

Medawar llegó a las siguientes
conclusiones

ATENCIÓN A LA PIZARRA

Monday, November 8, 2010

 El ratón blanco A recibió antes de su nacimiento
células alogénicas provenientes de un ratón B,
perteneciente a una cepa diferente.

Un ratón que hizo historia.

Monday, November 8, 2010

 Sistema Inmune - No
reacciona a componentes
Vanessa Infante propios, si a antígenos
2008-0905 extraños

Como lo logra?

Tolerancia
Eliminar o neutralizar
Intercambio aleatorio de genes
10x9 dif receptores
celulas
autorreactivas.

+ activo en la vida
fetal, pero continua
durante toda la vida
Monday, November 8, 2010
 • Especificidad antigénica
• Se da en linfocitos B y T
• Se da en OLP y OLS
• Depende del estado de
maduración de los linfocitos

CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA

Monday, November 8, 2010

 T
O CENTRAL .:
L • Ocurre durante el desarrollo de los linfocitos
• Se da en OLP (Timo y MO)
E
•Los linfos B y T que reconozcan Ag propio son
R eliminados
A
PERIFÉRICA .:
N
C • Ocurre cuando la tolerancia central deja escapar
celulas autorreactivas
I
A • Se da en OLS (bazo,ganglios...)
Monday, November 8, 2010
 TOLERANCIA CENTRAL (LINFOCITOS B)

Receptor de linfo B
inmaduro
Los linfos B inmaduros son IgM + Igα-Igβ
presentados a Ag propios que
estan presentes en MO
Los linfos B inmaduros que no reciban
una señal a traves de su BCR, emigran
la MO
Los linfos B inmaduros que reconozcan
Ag propios son silenciados
Monday, November 8, 2010
 1.Señal alta 2.Señal moderada * Ninguna señal

1. Alta intensidad a traves de su BCR→Apoptosis

Mecanismos .: 2. Moderada intensidad a traves de su BCR→Anergia
* Ninguna señal a traves de su BCR→Maduración
Monday, November 8, 2010
TOLERANCIA CENTRAL (LINFOS T)

Thomas Kamradt, N. Avrion Mitchison. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med. 2001 Marzo:344(9)

*Selección negativa *Selección positiva

Monday, November 8, 2010
 TOLERANCIA PERIFÉRICA

Ratón inoculado con proteína propia + adyuvante

Activación de clones autorreactivos para esa proteína

Expasión y respuesta autoinmune

Monday, November 8, 2010
 Ya entendemos claramente que .:

Existen a nivel periferico clones de linfos B y T

autorreactivos

Estos clones se encuentran en condiciones

normales silenciados

Monday, November 8, 2010

 RESPUESTA
Proliferación y
NORMAL diferenciación

CD28 B7

*Células TR
ANERGIA

Reconocimiento Ag,
falta de estimulación

TOLERANCIA PERIFERICA.MECANISMO

Monday, November 8, 2010

 Células TR Naturales

Liliana López
2008-0041

Monday, November 8, 2010

 Células TR Naturales
1995-subpoblación
linfocitos TCD4+
Expresan receptor para
IL-2
Función: central en la
fisiología del sistema
inmune y mantenimiento
de la tolerancia a lo
propio.

Monday, November 8, 2010

 Células TR naturales

CD8
+
CD4+

IL-2
CD28
Células
TR
naturales
Monday, November 8, 2010
 Caracterización
fenotípicas
CD25

GITR CTLA-4
CD4+CD25+
Regulatory
T cell Galectin-1
CD103 CD62L

4-1BB CD28

Neuropilin-1 Unidentified
OX-40
X,Y,Z ??

Monday, November 8, 2010

 Células TRCD4 +

CD25 +

Monday, November 8, 2010

 Gen FOXP3
Reprime
transcripción

Regula
activación
células T

Mutacion

IPEX in humans:Inmuno desrregulacion

asociada a poliendocrinopatia y
enteropatia
Scurfy en ratones.

Monday, November 8, 2010

 Migración y tráfico de CD4 +

y CD25 +

Monday, November 8, 2010

 Neoplasias CCL22

CD4+ y CD25+

Inhibición
células T
antitumorales

Monday, November 8, 2010

 Mecanismo de acción de las
células CD4 CD25
+ +

Hamptony Guridy
2009 – 2616

Monday, November 8, 2010

 Las células
CD4 CD25
+ +

Inhiben la activacion,
expansion y
producción de
citocinas por células:

• Th1
• Th2
• T CD8+ citotóxicas.

Monday, November 8, 2010

 Caracterisctics de su actividad
supresora:
• Las células CD4+CD25+
deben ser estimuladas a
través de su TCR por un
antígeno en específico.

• Las células CD4+CD25+

para activarse necesitan
concentraciones de
antígeno muy bajas.

• Ya activadas por su
antígeno ejercen su
actividad supresora sobre
células Th1, Th2 y CD8+
citotóxicas de caracter no
específico. PNAS September 25, 2007 vol. 104 no. 39 15478-15483

Monday, November 8, 2010

 Mecanismos de su actividad supresora, se
proponen estos 3:
1.Liberación de citocinas 2.Inhibición de la capacidad
supresoras, particularmente, presentadora de las céluals
IL-10 y TGF-β dendríticas.

Monday, November 8, 2010

 3. Indución de una señal inhibitoria sobre
células T CD4+ y T CD8+

Monday, November 8, 2010

 Distintas funciones de las

Monday, November 8, 2010

Monday, November 8, 2010
 Aplicaciones clinicas

Monday, November 8, 2010

Monday, November 8, 2010
 Células TH3

• Las células TH3 están

involucrados en la
protección de las
superficies de la mucosa en
el intestino.

• Regulan las acciones no

inflamatorias mediante la
secreción de TGF-beta y
IL-10. Wilma Y. De León
2008-0507
Monday, November 8, 2010
 Producción de
TGF─β

Ingesta de
Células Tr
mielina

Enfermedades autoinmunes:
•Diabetes mellitus insulinodependiente(IDDM)
•Colitis autoinmune
Monday, November 8, 2010
 Por otra parte se ha comprobado que
la inhibición de las vías de
señalización empleadas por el TGF─β
produce la activación espontanea de
las células T y la inducción de cuadros
inflamatorios in vivo, lo que indica
que esta citocina cumple un papel
relevante en la homeostasis T

Monday, November 8, 2010

 El TGF─β actúa bloqueando la expresión de los factores
transcripcionales Gata-3 y T-bet factores críticos de la diferenciación de
células TCD4 naive en células Th2 y Th1,respectivamente.

Monday, November 8, 2010

 Lyanne Castillo Espinal
2008-0449

Células dendríticas toleronérgicas

37

Monday, November 8, 2010

Célula dendrítica

Monday, November 8, 2010

 Célula dendrítica

Monday, November 8, 2010

Monday, November 8, 2010
 •Producción normal de CD40
•Producción normal de
CD80/86
•Producción normal de IL-12
•Activa linfocitos T efectores
•Induce respuesta inmune
Madura
Monday, November 8, 2010
•Disminución de CD40
•Disminución de CD80/86
•Producción limitada de
IL-12
•Silencia linfocitos T
•Induce respuesta
tolerogénica
Inmadura
Monday, November 8, 2010
 Célula
dendrítica
interactuando
con un
linfocito T.

Monday, November 8, 2010

Monday, November 8, 2010
 Formas de inducción de tolerancia
• Capacidad de las CDs de secretar IDO.

• Inhibición de la maduración de las CDs por

IL-10, corticoides y TGF-β.

• TR CD8+CD8- capaces de inducir en las CDs la

expresión de ILT3 e ILT4 (Immunoglobulin-like
transcripts).

Monday, November 8, 2010

 Expresión de ILT3 e ILT4
• Inhiben la expresión de moléculas
coestimuladoras.
Ej.: Señalización a través de CD40.

• Inducción de anergia en linfocitos T

CD4 .
+

Monday, November 8, 2010

 Inhibición por IL-10
IL-10 bloquea en las CDs:

1.La producción de citocinas y

quimiocinas inflamatorias.
2.La expresión de CD80 y CD86.
3.La expresión de MHC-II.

Monday, November 8, 2010

 Indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO)
Monday, November 8, 2010
 Mecanismo
de CTLA-4

Induce la expresión de
IDO en una fracción
de las CDs.

Monday, November 8, 2010

 Galectina-1

Monday, November 8, 2010

 TOLERANCIA PERIFERICA DE B

JEAN CASADO
2008-0108
Monday, November 8, 2010
 En 1949 se propuso una teoría
“La producción de anticuerpos”.
De acuerdo con esta propuesta,
lo que conocemos como “propio”
es definido durante la
embriogénesis, a través de
interacciones muy complejas
entre las células inmunes y el
resto de las células y moléculas
en el embrión. Durante este
proceso aún la materia extraña y
los microorganismos que
accidentalmente invaden el
cuerpo del embrión, pueden ser
percibidas como propias.

TOLERANCIA PERIFERICA
Monday, November 8, 2010
 TOLERANCIA PERIFERICA DE B

Existen estrategias celulares

utilizadas para regular el
reconocimiento de antígenos propios
a nivel de los receptores de linfocitos
B:
1) Mediante apoptosis inducida por
inhibición de vías de sobrevivencia de
BCL-2.
2) Mediante edición del receptor por
recombinaciones V(D)J o
hipermutaciones en el BCR que
reducen la unión a antígenos propios.
3) Regulación mediante disminución
de la expresión del TCR o BCR.

Monday, November 8, 2010

 BAFF (factor activador de linfocitos B
perteneciente a la familia TNF).

B
A
F
F
Las citoquinas son proteínas que actúan como
un sistema de señales entre las células,
permitiendo una respuesta inmune integrada.
Monday, November 8, 2010
 FUNCION FISIOLOGICA
DEL BAFF

Monday, November 8, 2010

 EXPRESION DE

B
A
F
F

Monday, November 8, 2010

 El Fenómeno
autoinmune radica en
la ruptura de la
tolerancia hacia los
antígenos propios.

Cuando el enemigo a combatir reside

dentro de uno mismo
Monday, November 8, 2010
 Homeostasis De La Respuesta Inmune
Antimicrobiana

Elías Herrera 2008-0836

Monday, November 8, 2010
 Expansión Clonal
0.001% 50%

Monday, November 8, 2010

1.Muerte por ausencia de
antígenos

2.Inhibicion por CLTA-4

3.Sistema Fas/FasL

Mecanismos De Regulación
Monday, November 8, 2010
 Muerte Por Ausencia De Antígenos

Monday, November 8, 2010

 Inhibición CLTA-4
CLTA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte
Antigen 4) inhibe IL-2 y la
molécula coestimuladora B7.

IL2= producida por células T,

estimula la proliferación de células
T, células NK y células B.

Estructura CLTA-4 de ratón

Monday, November 8, 2010

 Sistema Fas/FasL

Monday, November 8, 2010

 Juan Ricardo
20080158

TOLERANCIA ORAL

64
1

Monday, November 8, 2010

 Un poco de historia...
F. Dankin (1829)
Wells and Osborn (1911)

Como funciona???
•Antigenos por via oral o nasal
•Sistema Inmune en
tractogastrointestinal (50%).
•GALT (cels B y Placas de Peyers)

TOLERANCIA ORAL 65
2

Monday, November 8, 2010

 •Dosis del antigeno *(Factor critico)
•Protocolo de administracion
•Su sistema inmune innato
•Antecedentes geneticos
•Propiedades de la flora comensal

FACTORES QUE AFECTAN LA TOLERANCIA

ORAL

Monday, November 8, 2010

RELACION ENTRE LA DOSIS ADMINISTRADA Y
LA TOLERANCIA ORAL

Monday, November 8, 2010

ACTUAN POR VARIOS MECANISMOS

DELECION CLONAL

ANERGIA CLONAL

INDUCCION DE CELULAS TR

Monday, November 8, 2010

 IMPORTANCIA CLINICA

TRATAMIENTO

•Alzheimer
•Arteriosclerosis
•Alergias
•Artritis Reumatoide
•Diabetes…
6

Monday, November 8, 2010

 P
R
E
G
U
N
T
A
S GRACIAS!
?
Monday, November 8, 2010