Aplikasi terapi stem cell pada

penyakit genetik dan

retardasi mental

Asri purwanti,
Dr , Sp.A(K), M,Pd
RS dr Kariadi-FK UNDIP Semarang
 Definisi stem cell
(classical)
 Self-renewal – kemampuan memperbanyak
melalui siklus dari pembelahan sel sambil
mempertahankan kondisi undifferentiated .
 Potency – kemampuan berdeferensiasi
kearah sel tertentu terdiri atas
 Potensial therapi
&penggunaan stem cell
 Replacement:
 Parkinson's dan Type I diabetes a--. progressive degeneration
 stem cells utk 'lifelong treatment'.

 Repair:
 isolasi stem cells I dpt menumbuhkan sel baru pada pd
 heart attacks,
 hepatitis, a
 Sel darah dan stromal cells fpada cancer stl ablasi radiotherapy.

 Regeneration and rejuvenation:

 Stem cells dapat sekresi factor yg dpt renew / regenerate pd jaringan
sekitar - renew biological functions, misal
 immune system,
 Berfuungsi dan support / rejuvenate host cells.
 mouse models of stroke and Parkinson's disease
Potency of cell
Totipotent ( omnipotent)
 differentiate into embryonic and
extraembryonic cell types. construct
a complete viable,organism.
Pluripotent
 differentiate into all cells,[i.e. cells
derived from any of the three
germ layers.
Multipotent
can differentiate into only those of a
closely related family of cells.
Oligopotent
can differentiate into only a few cells,
such as lymphoid or myeloid stem
cells.
Unipotent
cells can produce only one cell type,
their own
Stem cell division
and differentiation.

A - stem cell;
B - progenitor cell;
C - differentiated cell;

1 - symmetric stem cell division;

2 - asymmetric stem cell division;
3 - progenitor division;
4 - terminal differentiation
 Berdasar Asal Sel yang dipakai

• Autotransplantasi
Dari satu bagian tubuh ke bagian tubuh yang lain
pada individu yang sama
• Allotransplantasi
Antar individu pada spesies yang sama
• Xenotransplantasi
Antar spesies yang berbeda
 Berdasar Jenis Sel yang dipakai
 Stem cell embrionik (ESCs):
 diambil dari embrio 4-5hari (blastocyst) pd inner mass cell dari
invitro fertilization
 sifat masih pluripotent
 Antar species tdk ada penolakan
 Diambil bdsr lineage yg dibutuhkan

 Stem cell fetal (EGs):

 dari embrio 5-8 minggu sama dg embrionik lebih tua/lebih sulit
 Adult stem cell ( somatic stem cell) :
 juml lebh sedikit, sifat multi potent ,bisa diambil dari jaringan
atau cord blood
 Stem cell prekursor / progenitor :
 unipotent
 Types of Cord Stem Cell Therapies:

Types of Cord Stem Cell

Whole Cord Blood SCT:
Therapies:

Diambil dari full term birthsdibiakkan di laborat dan bs bersifat pluripotent
dan bs membentuk semua system tubuh
 Purified and Potentiated Cord Blood SCT:
 Sel darah putih dan darah merah dikeluarkan dari cord blood utk kurangi
resiko Graft versus Host Disease / cross matching.
 Embryonic Cord Stem Cells Therapy tidak perlu cross matching walaupun
berasal dari embrio binatang

 Fetal Cord SCT:

 menggunakan human fetuses aborted umur 1 -3 bulan , sulit mencari jenis
ini
 Adult SCT:
 Diambil dari bone marrow, peripheral blood, dll jaringan
 1/1000 kekuatan cord stem cells ok umur berhubungan dg stresses,
toxicity, dann disease.
 Tp risk of graft versus host disease kecil .
 Sel progenitor
 berada antara stem cell dan sel yang sudah
berdifferensiasi penuh,
 kekuatannya tergantung sel asal.
 bisa diisolasi dan bila kondisi baik akan tumbuh dan
differensiasi keatas jaringan target dan bila ”marker”
ditemukan bisa digunakan untuk memperbaiki jaringan
yang rusak.
 diaktivasi oleh ”growth factor” atau Cytokines
mobilisasi kearah jaringan dengan kecepatan yang
tinggi yang berdampak akan terjadi pembelahan cepat
sel kearah penyembuhan sel.
 Progenitor stem cell
 cell prekursor dianggap lebih fisiologis karena
 Mengikuti satu jalur diferensiasi sesuai
jaringan tempatnya berasal dan mengikuti
perintah/signaling di tempat tersebut
sehingga mampu menghasilkan sel spesifik
yang sesuai.
 Tetap mampu mempertahankan kemampuan
proliferasinya dalam jangka waktu lama
 Embrionik VS Prekursor

 Embrionik : kemampuan regenerasi tak terbatas

 suatu saat tidak dapat dikendalikan (jd sel
kanker)
 Prekursor : lebih fisiologis
 Mengikuti jalur diferensiasi sesuai jaringannya
berasal---Xenotransplantasi termasuk ini
 Kesulitan pengadaan stem sel dari embrio atau
janin manusia > aspek etika, moral, agama dan
psikologi menjadi hambatan bagi terapi stem cell
untuk dapat berkembang.
 xeno-transplantasi bs menggantikan
allotransplantasi :
 seluruh sel eukaryotik berfungsi berdasarkan hukum yang
sama.
 Sel-sel utama dari organ atau jaringan mempunyai sifat
yang sama
 Seluruh sistem biologi dibentuk dari molekul sejenis.
Sebagian besar protein dari organisme yang berbeda, di
jajaran asam amino saling homolog dan pada umumnya
melakukan homologi.
 Hukum dasar biologi molekuler dimana DNA mengatur
sintesa RNA yang selanjutnya membentuk protein berlaku
untuk semua mahluk hidup.
 Teknologi chimera memungkinkan dilakukannya proses
pengurangan reaksi imunologis terhadap xenotransplant.
 Methods of stem cell transplantation with clinical
research approach or clinical translation (Safety,
Evidence Base, Therapeutic and Research, and
Informed Consent; doing by team stem cell and
there were team bioethics of stem cell
transplantation)
 FSCT made by Good Manufacturing Practice
standard (the barrier from zoonosis, the rabbit
choosing from closed colony nearly 30 years with
documented lineages and have been remarkably
free of any disease)
 Keamanan
xenotransplanta
si

iijinkan menggunakan transplant stem cell

dari binatang untk keperluan terapi sel

Xenotransplantasi Stem 16
Cell
 Allotransplantasi
VS
Xenotransplantasi dg stem cell
prekursor

Allotransplantasi dg stem cell embrionik : onkogenik??

….sifat stem cell embrionik : membelah terus suatu
ketika tidak terkendali

Allotransplantasi dg stem cell prekursor :

1. Mengikuti satu jalur diferensiasi sesuai jaringan
tempatnya berasal
2. Mengikuti perintah/signaling di tempat tersebut
sehingga mampu menghasilkan sel spesifik yang sesuai.
3. Tetap mampu mempertahankan kemampuan
proliferasinya dalam jangka waktu lama
Prinsip organospesifik dan homing
Xenotransplantasi Stem 17
Cell
 Cara kerja stem
cell
 “Stimulasi regenerasi” terhadap sel yang mengalami
malfungsi  secara langsung pada jaringan / organ
yang rusak
 Menggantikan fungsi stem cell yang sudah rusak 
“Replacement”

Prinsip Mitosis, apoptosis dan nekrosis


Tanpa stem cell  sel yang rusak tidak bisa diperbarui lagi
(tidak terjadi regenerasi)  cell death
Xenotransplantasi Stem 18
Cell
 Evidence Based :
 75 th : 5000 pasien diterapi dengan stem cell xenotransplant 
tidak ada kejadian yang merugikan
 3000 penderita SD  diterapi dg xenotransplan  25% bisa
mengikuti sekolah reguler
 83 penderita SD  diterapi dg xenotransplan  peningkatan
indeks perkembangan mental, penurunan hiperaktivitas,
peningkatan konsentrasi dan peningkatan kemampuan bahasa
ekspresif, stimulasi sistem imun

Schmid F. Celltherapy, a new dimention of medicine.

Ott publishing, Thun, Switzerland, 1983

Xenotransplantasi Stem 19
Cell
 Aplikasi terapi stem cell
pada penyakit genetik dan
retardasi mental
Prinsip pengelolaan anak dengan
gangguan tumbuh kembang

 Pelayanan komrehensif antara ilmu

kedokteran, pendidikan, psychologi, latihan ,
terapi wicara
 Koreksi terhadap permasalahan
anthropometrik, gross motorik, psychological
and intelectual
 Bila baru dilakukan terapisetelah usia 3
tahun kemajuan lambat
 Kerusakan otak bisa diterapi
dg :
 Sitmulasi Non- spesific metabolic :
 perbaikan sirkulasi darah
 Optimal nutrisi
 Stimulasi metabolic dg neurotropik
 Biologic structural stimulation dg stem sel
 Peripheral training dg fisioterapi
 Untuk hasil optimal, terapi cangkok harus
dilakukan segera setelah diagnosis
ditegakkan
Prinsip pengelolaan anak dengan
gangguan tumbuh kembang

 Pelayanan komrehensif antara ilmu

kedokteran, pendidikan, psychologi, latihan ,
terapi wicara
 Koreksi terhadap permasalahan
anthropometrik, gross motorik, psychological
and intelectual
 Bila baru dilakukan terapisetelah usia 3
tahun kemajuan lambat
Perlu pemetaan diagnosis
secara teliti
 Perlu pemeriksaan lintas bidang di sub divisi ilmu
penyakit anak : tumbuh kembang, psikologi,
psikiatri, genetik, endokrin, imunologi, infeksi,
hematologi,gantro enterologi-hepatologi, kardiologi
anak
 Bagian THT, radiologi, rehab medik, mata
 SEBAIKNYA DI RS PENDIDIKAN
 Tim bio etik dan mediko legal
 Monitor perkembangan dg format clinical
translation/clinical inovation
 Protokol Klinik Terapi Stem Cell
Kelainan Genetik dan Kromosom (1)

 Diagnosis kelainan genetik, kromosom atau

kelainan kongenital sebisa mungkin sudah komplit
 Setiap usaha dalam rangka terapi menggunakan
stem cell harus dilakukan dengan cepat dan
segera setelah konfirmasi dignostik.
 Terapi harus diulang minimal setiap 3-4 bulan,
sampai tidak ada perkembangan lagi dalam
observasi yang dilakukan.
Protokol Klinik Terapi Stem Cell
Kelainan Genetik dan Kromosom (lanjutan) (2)

 Terapi SCT merupakan hal yang kompleks,

 disamping biological treatment
 juga meliputi stimulasi metabolime non-spesifik dan spesifik,
 serta rehabilitasi.
 Terapi yang partial, seperti misalnya menghilangkan langkah
terapi esensial yang direkomendasikan, sangat mungkin
membahayakan pasien pada jangka panjangnya.
 Setelah pasien mencapai umur 4 tahun, beberapa terapi
terhadap kelainan yang ada, tidak dapat dikoreksi lagi.
 Keputusan untuk melanjutkan terapi harus dibuat secara
bersama-sama antara orang tua dan dokter.
Aplikasi terapi stem cell
pada
AUTISME
 1.Autism
 a complex brain developmental disorder
 characterised by
 impairedsocial interactions, communication difficulties,
obsessive attachment to routines and repetition,
extreme dislike of certain sounds, textures and tastes.
 vary in severity from mild to disabling approximately
1 in 166 children.in US
 no known single cause but abnormalities
 in brain function are generally attributed to environmental,
immunological and neurological factors.
 Children with autism suffer from two
major conditions: Hypoperfusion and
Immune Dysregulation
 Hypoperfusion of the brain in autisminducing
hypoxia . allowing for abnormal metabolite or
neurotransmitter accumulation.-->need revitalisation
of blood vessels (angiogenesis), metabolite
clearance and restoration of functionality.
 Immune dysregulation in autism continually
suppressed immune systems and chronic
inflammation gastrointestinal sign diarrhea, gas,
and bloating to intestinal lesions and inflammation of
their gastrointestinal system .
 Autism treatments
 no universally-accepted therapy or cure for autism.
 Current approaches :
 either behavioural,
 medical (treatment of anxiety and depression),
 nutritional (restriction of allergy-associated dietary
components/ supplementation of minerals and
vitamins/antioxidant therapy)
 combination of these.
 yet to date no approach has been successful in correcting
immune dysregulation/chronic inflammation in autism.
 List of Autism Treatments
 Secretin Therapy Transdermal Secretin ,
 Nutritional Therapies and Autism Vitamin B-12 , im or Iv Magnesium,
Gluten and Casein Free Diets ,Pancreatic Enzymes ,Omega-3 Fatty
Acids ,Calcium ,Aloe Vera ,Flower of Sulphur,Efalex Oil or DHA Oil
 Hyperbaric Oxygen Treatments ,
 Live Cell and Stem Cell Therapy Live Cell Therapy ,Oral Organ
Extracts ,Lyophilisate Whole Cells ,Stem Cell Therapy
 Anti-fungal Treatment Candida albicans ,  Antibiotic Therapy to Improve
Autism ,  Naltrexone (NTX) Treatment
 Intensive psychological approaches ,  Intensive Educational Therapies for
Autistic Children ,  IV Immunoglobulin Therapy ,  Detoxification for Heavy
Metals as a Treatment for Autism ,  EEG Bio-feedback ,  Somatic
therapies ,  Craniosacral Therapy for Autism and Other Developmental
Delays ,  Traditional Chinese medicine ,  Play therapy, ,  Music Therapy
   Immunotherapy
 Rationale for using Stem
Cells to treat autism
 The administration of CD34+ umbilical cord cells
and mesenchymal cells are proposed as novel
treatments for the two pathologies associated
with autism – hypoperfusion to the brain and
immune dysregulation
 Using these two kinds of stem cells together may
potentially heal both the brain and the gut
 .(J Transl Med. 2007 Jun 27;5:30).
Aplikasi terapi stem cell
pada
Cerebral Palsy
 2.Cerebral palsy
 Brain imaging scans-hypoperfusion in various regions :
thalamus, cerebellum and/or basal ganglia.

 stem cells have the ability to help repair :

 stimulating angiogenesis, the development of new blood vessels to
the damaged areas,
 repairing the white matter through the production of glial cells
 repairing the grey matter through the stimulation of growth factors
and direct or indirect stimulation of neurogenesis,
 dividing into new neurons once the oxygen and nutrient supply can
support them,
 strengthening of muscle tissue and
 improving immune function.
 Evidence based CP
 cerebral palsy is the best responder to
umbilical cord stem cells:
.—20 children--- 85% had mild to significant
improvement within a five month follow-up
period.
 first signs of improvement is :
 muscle tone,
 n followed by an increased vocabulary, socialization
and improved comprehension.
 Respond tx because
 the cells differentiate predominantly into glial progenitors
that promote white matter repair
 Most of those children who have made some progress
after stem cell therapy are continuing with several
treatments a year.
 They also continue with physical, occupational and/or
speech therapy.
 Dr. Steenblock : before children treated with cord stem
cells (or other therapies),
 checked for heavy metal toxicity through a DMSA challenge
 and checked for infections and any anerobic overgrowth in the GI
tract.
 Basic Conventional
Treatments Cerebral Palsy
 Basic Conventional Treatments Cerebral Palsy :Physical Therapy-- Occupational
Therapy---- Speech Therapy--- Behavioral Therapy
 Drug Therapy for Cerebral Palsy
 Stem Cell Therapy : Introduction to Stem Cell Therapy
Brains Can Grow New Cells Brain Plasticity Intravenous
Injection of Stem Cells
 Amino Acid Therapy for Cerebral Palsy Amino Acid Therapy Research Amaurosis and
Cerebral Palsy ,Surgery for Cerebral Palsy Surgery for Severe Contractures Selective
Dorsal Root Rhizotomy Chronic Cerebellar Stimulation Stereotactic Neurosurgery
Stereotaxic Thalamotomy , The Adeli Suit for Cerebral Palsy Rehabilitation of Children
Diagnosed with Cerebral Palsy Based on Dynamic Proprioceptive Correction
 Coming Soon: Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) , Magnetic Therapy for Cerebral Palsy
Magnetic Molecular Energizing (MME) , Brain Gym Exercises , Dietary Considerations for
Cerebral Palsy ,Ketogenic Diet
 "Spider" Therapy for Cerebral Palsy Hippotherapy Mechanical Aids, Computers and
Special Gadgets ,Prayer and Distant Healing
 Evaluation Protocols and Assessments for Children with Cerebral Palsy
Aplikasi terapi stem cell
pada
DOWN SYNDROME
 3.Down Syndrome
•kelainan kromosom
Terbanyak
• 1 : 700 kelahiran
-fenotip khas dengan berbagai
keterbatasan
- dismorfologi,
-Ggn pendengaran, penglihatan,
Pengelolaan sulit dan ggn pertumbuhan,
kompleks  harapan hidup perkembangan, endokrin,
rendah, kelainan jantung bawaan,
kualitas hidup kurang defisiensi imunologi, gangguan
 neurologi, gangguan hematologi
Transplantasi stem cell ??
Harapan hidup :
 tanpa kelainan jantung dan endokrin 
bertahan sampai usia 60 th
 dengan kelainan multipel tanpa terapi
cangkok stem cell  50-60% meninggal
akibat gagal jantung dan infeksi
berulang
 dengan terapi cangkok stem cell 
mortalitas sama dengan anak normal
 Pueschel (1983) : Fenotip
pada Sindrom Down
Sutura sagitalis terpisah 98%
Fisura palpebra miring 98%
Jarak yang lebar antara jari I dan II 94%
Fontanela palsu 95%
Plantar crease jari kaki I dan II 94%
Hiperfleksibilitas 91%
Peningkatan jaringan sekitar leher 87%
Bentuk palatum abnormal 85%
Hidung hipoplastik 83%
Kelemahan otot 81%
Hipotonia 77%
Bercak Brushfield pada mata 75%
Mulut terbuka 65%
Lidah terjulur 58%
Lekukan epikantus 57%
Single palmar crease tangan kiri 55%
Single palmar crease tangan kanan 52%
Prinsip terapi stem cell pada Sindrom Down

 Meregulasi keseimbangn endokrin, khususnya

hipotiroidisme dan rendahnya fungsi glukokortikoid kortek
adrenal.
 Eliminasi keterlambatan perkembangan otak yang terjadi.
 Koreksi defisiensi sistem imun .
 Memperbaiki (repair) defek jaringan suportive badan
(suportive tissues of the body)
 Rehabilitasi total seluruh sistem tubuh, dengan fisioterapi,
latihan secara aktif, terapi wicara, terapi okupasi dan
pendidikan dengan sarana prasarana yang ada.
 genetik lingkungan

Kelainan kromosom 21:

-translokasi

KERANGKA -mozaik
-trisomi

KONSEP SINDROM DOWN

dismorfik Wajah datar dan lebar, mata Dismorfik -/+

mongoloid dengan epikantus, hidung
datar, makroglosia, palatum letak
tinggi, kelainan gigi, low set ear,
telinga displastik, pectus carinatus,
clinodactily

penglihatan Brushfield corneal spot Penglihatan

N/tidak

pendengaran Gangguan pendengaran Pendengaran

N/tidak

pertumbuhan Hambatan pertumbuhan : BB, PB, Pertumbuhan

LK, rasio segmen atas bawah tubuh Cangkok N/tidak
Stem
perkembangan Developmental delayed : cell
motorik kasar, motorik halus, Perkembangan
personal sosial, verbal N/tidak

jantung Penyakit jantung bawaan PJB -/+

endokrin Hipotiroid, insufisiensi adrenal Disfungsi -/+

neurologi Hipotoni Hipotoni -/+

hematologi Risiko leukemia meningkat Leukemia -/+

imunologi Defisiensi sistem imun Imunologi

N/tidak
 Evidence Based :
 75 th : 5000 pasien diterapi dengan stem cell xenotransplant 
tidak ada kejadian yang merugikan
 3000 penderita SD  diterapi dg xenotransplan  25% bisa
mengikuti sekolah reguler
 83 penderita SD  diterapi dg xenotransplan  peningkatan
indeks perkembangan mental, penurunan hiperaktivitas,
peningkatan konsentrasi dan peningkatan kemampuan bahasa
ekspresif, stimulasi sistem imun

Schmid F. Celltherapy, a new dimention of medicine.

Ott publishing, Thun, Switzerland, 1983

Xenotransplantasi Stem 44
Cell
 Evidence based
 Pada CST usia ≤ 3½ tahun
kenaikan MDI > 50 point terjadi pada :
 17 % bila tidak di CST
 58 % pada CST I
 71 % pada CST II
 Pada usia 4-9 tahun
kenaikan 25-49 point
 Laporan Pemantauan
beberapa pasien dg stem cell
 1. HMR 36 bln 3x SCT
 Mikrocephal mesocephal ( standart LK dan volume or
cephalic index X foto kepala
 Penurunan hypotelorism ( dg X rays cranial and
dysmorfology )
 Koreksi short stature( bone age 6 bln15 bln P<3%-
P10% CDC
 corrected myopia
 perbaikan pendengaran yang telinga kanan kearah normal ,
sedang telinga kiri masih SNHL ringan sedang
 Thyrax koreksi hipothyroidism
 Koreksi ADO pd PJB PDA
 MRI I MRI II

Xenotransplantasi Stem 48
Cell
 Perkembangan
16 bln38bln
 DDST :
 PS1438bln,MK1038bln ,MH1021bln
 ,verbal 8bln25bln

 ELM
 AE 815,5,AR 1013,visual 612,5 Global 8
—14bln
 CAPUTE
 DQ clamp 3642, DQ CAT 4164
 Full scale 3950,2
 2. AD
 Mikrocephal mesocephal ( standart LK
dan volume or cephalic index X foto kepala
 Penurunan hypotelorism ( dg X rays cranial
and dysmorfology )
 Koreksi short stature( bone age 9 bln18
bln P<3%-P>3% CDC
 Thyrax koreksi hipothyroidism
 MRI otak lebih berkembang
 Perkembangan
18 bln26bln
 DDST :
 PS 1726bln,MK 926bln ,MH1424bln
 ,verbal 9bln25bln

 ELM
 AE 815,5, AR 1019.5
 ,visual 3,512,5 Global 6—18bln

 CAPUTE
 DQ clamp 48,868,9, DQ CAT 5185
 Full scale 5074
 kesimpulan
 Ada perbaikan ukuran kepala , short stature dan
dismorfologi kearah normal
 Ada perbaikan struktur otak, pendengaran maupun
penglihatan
 Koreksi thyrax tetap ok hipoplasi thyroid
 Perbaikan perkembanggan didemua sektor
terutamamotorik kasar motorik halus personal social
juga kecerdasan yi CaT mendekati standard anak
biasa
 Perkembanga bahasa ada kenaikan tp belum sesuai
umur
 FPSCXT in DS showed improvement in
medical and psychological aspect. Resulted
in a better quality of life.
 The stem cell cost still very expensive.
 PRE – POST
TRANSPLANTASI STEM
CELL
 THANK YOU, the great team….
Xenotransplantasi Stem 56
Cell