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Hemato IV

Hemato IV

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01/11/2013

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HEMOSTASIA
PRINCÍPIOS GERAIS
||ISIOLOGIA
Hemostasia
é o processo fisiológico encarregado de'parar o sangramento' e iniciar o processo de reparotecidual. Diariamente, o ser humano é submetido atraumas imperceptíveis que podem levar à rotura depequenos vasos teciduais da pele e das mucosas.Além disso, pode ser surpreendido a qualquer mo-mento por um grande trauma (ou uma grande cirur-gia), com rompimento de vasos maiores, o que pode-ria levar a grandes perdas sanguíneas ameaçadorasà vida, não fosse a eficácia do sistema hemostático.A hemostasia possui dois componentes: (1) hemos-tasia
primária —
aquele que 'estanca o sangramen-to', pela formação do tampão ou trombo plaquetárioe (2) hemostasia
secundária
- aquele que evita oressangramento, pela formação de uma rede de fibrina(coágulo) encarregada de estabilizar o trombo. Veja-mos agora os diversos passos do processo hemos-tático.
1- Hemostasia Primária - as Plaquetas
A formação do tampão hemostático de plaquetas emum sítio de injúria vascular requer a integridade detrês componentes da função plaquetária: adesão,ativação e agregação.
1.1-Adeo Plaquetária <
O evento inicial é representado pela Adesão Plaque-tária, estimulada pela lesão do endotélio do vaso,que imediatamente expõe o colágeno subendotelialàs plaquetas circulantes.O mecanismo de adesão entre as plaquetas e osubendotélio depende da interação entre a
glicoproteína Ia/IIa (GP Ia/IIa),
da membrana daplaqueta, com as fibrilas de colágeno. Esta ligaçãoé estabilizada por uma importante proteínaplasmática - o
fator de von Wiilebrand (FvWB)
-um multímero produzido normalmente pelas célu-las do endotélio. A ligação entre o FvWB e a super-fície da plaqueta se faz por intermédio da chamada
glicoproteína Ib (GP Ib) -
FIGURA 1.
Se o FvWBnão existisse, a força da corrente sanguínea nãopermitiria a adesividade plaquetária por um períodode tempo suficiente para dar a continuidade ao pro-cesso de hemostasia primária. O FvWB age produ-zindo uma espécie de 'gancho' entre a plaqueta e ocolágeno subendotelial. *
1.2-Ativação Plaquetária ;J ,
Estando a plaqueta aderida, ela sofre a ação de subs-tâncias ativadoras - os agonistas plaquetários -entre eles o próprio
colágeno,
a
trombina
e a
epinefrina,
que dão início ao processo de AtivaçãoPlaquetária. As plaquetas ativadas modificam a suaforma, emitindo pseudópodos (prolongamentos), li-beram o conteúdo de seus grânulos (degranulação)e ganham a capacidade de se ligar umas às outras(agregação plaquetária).Após o primeiro estímulo de ativação, as plaquetasliberam o
Tromboxane A2 (TxA2),
um derivado doácido araquidônico, a partir da ação da enzima ci-clooxigenase (Ciclo-Ox). O TxA2 amplifica a ativa-ção plaquetária, numa espécie de retroalimentaçãopositiva.A degranulação plaquetária libera uma série de subs-tâncias contidas em dois principais tipos de grânu-los: (1) grânulos densos, contendo cálcio, serotoninae ADP, e (2) grânulos alfa, contendo fator de vonWiilebrand, fibronectina, trombomodulina, fator decrescimento derivado de plaquetas (PDGF) e umaproteína neutralizadora da heparina (fator 4 plaque-tário). O
ADP
liberado pelos grânulos densos tam-bém age como um importante amplificador da ativa-ção plaquetária, ligando-se a receptores purinérgicosda membrana. Para entender o processo bioquímicoda ativação plaquetária, observe e leia atentamenteos comentários da
FIGURA 2.
As plaquetas ativadas ainda expõem em sua mem-brana fosfolipídios essenciais para as reações dacoagulação, como na formação do fator Xa e datrombina. Este é denominado fosfolipídio plaquetá-rio, ou fator III da coagulação, ou ainda "trombo-plastina parcial". A trombina formada na superfície
plaquetária contribui para ativar um maior número de
plaquetas. Na verdade, há uma conjunção entre asplaquetas e o sistema de coagulação...
1.3-Agregação Plaquetária
A agregação é mediada por um receptor de membra-na denominado
glicoproteína nb/IQa (gp Hb/IIIa) -
 FIGURA 1
e
FIGURA 2-
e utiliza como ponte asmoléculas de
fibrinogênio
que se encontram solú-veis no plasma. Nas plaquetas inativas, as molécu-las de gp Ilb/IIIa são incapazes de se ligar ao fibrino-gênio. A ativação plaquetária promove uma altera-ção conformacional destes receptores que passam ainteragir fortemente com o fibrinogênio circulante,permitindo a agregação e, consequentemente, a for-mação do trombo plaquetário.
 
1© 
MEDCURSO
- "Do INTERNATO Á RESIDÊNCIA"
2- Hemostasia Secundária - o Sistema deCoagulação
O sistema de coagulação é um conjunto de proteínasplasmáticas que, ao ser ativado, converte as molécu-las de fibrinogênio plasmático nos polímeros defibrina, formando o coágulo. A rede de fibrina estabi-liza o plug plaquetário e acumula hemácias e leucóci-tos. A este conjunto, denominamos trombo verme-lho, comumente formado na circulação venosa. O
trombo branco é aquele composto principalmente por
plaquetas (com pouca rede de fibrina) - e predominana circulação arterial.O sistema funciona como uma 'cascata amplificado-ra' . O fator que dá início ao processo está em pe-queno número, mas é capaz de ativar um númeromuito maior do próximo fator da cascata, e assim pordiante, até chegar na ativação do último fator - aprotrombina. Um quantidade muito grande de pro-trombina é então convertida em trombina no localda lesão vascular. A trombina finalmente converteo fibrinogênio plasmático em fibrina, para a forma-ção do coágulo, além de contribuir para a ativaçãoplaquetária.Vamos agora estudar mais detalhadamente o sistemade coagulação. Inicialmente, devemos saber que exis-
tem dois meios de se inicializar o processo, denomina-
dos
Via Intrínseca
e
Via Extrínseca
da coagulação.Acompanhe a
FIGURA
3
e você entenderá perfeita-mente as vias da coagulação e o papel de cada fator.
Via Intrínseca:
A via intrínseca é inicializada pelocontato do sangue com superfícies de carga negati-va, tal como o colágeno
in vivo
e o vidro ou partícu-las de caolin
in vitro.
Nestas superfícies, o cininogê-nio de alto peso molecular (CAPM) começa a ativaro fator XII
(fator de Hageman).
O fator XII ativado
(XHa) converte a precalicreína (PK) em calicreína (K)
que, por sua vez, acelera a ativação do próprio fatorXII - um mecanismo de retroalimentação positiva. Ofator Xlla é capaz de converter o fator XI em fatorXla. Este último, a partir do fator IX (fator anti-hemofílico
B
ou
fator de Christmas),
forma o fatorIXa. Na superfície das plaquetas, utilizando o seucomponente fosfolipídico (fator 3 plaquetário), o fa-tor IXa ativa o fator X
(fator de Stuart),
na presençade cálcio ionizado e de um cofator - o fator VHIa
(fator anti-hemofílico A) -
FIGURA
3.
O produtodesta reação é o fator Xa (protrombinase). O fatorVIII é ativado pela trombina.
Via
Extrínseca:
Avia extrínseca é inicializada por uma
lipoproteína presente nas células do tecido subendo-telial - o chamado
Fator Tecidual
(TF), ou "trombo-plastina tecidual". Na membrana celular, o fator VII
(pró-convertina)
se liga ao TF, na presença de cálcio
ionizado, convertendo-se em fator Vila. Na superfícieplaquetária, o complexo TF-fator Vila ativa o fator X
(fator de Stuart),
produzindo o fator Xa (protrombina-
se) -
FIGURA
3.
0 fosfolipídio plaquetário e o cálcio
ionizado também participam do processo.
Via Comum:
O
fator Xa (protrombinase) é a interse-ção entre as vias intrínseca e extrínseca da coagula-ção. Daqui em diante, o processo é denominado viacomum. O fator Xa liga-se ao fosfolipídio plaquetá-rio para converter o fator II
(protrombina)
emtrombina (fator Ha), na presença de cálcio ionizado ede um cofator- o fator Va
(FIGURA
3).
Uma grandequantidade de trombina é formada neste momento,devido ao mecanismo de amplificação da 'cascata dacoagulação'. A trombina agora transforma o fibrino-gênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina,que logo se combinam para formar polímeros (redede fibrina ou coágulo). A trombina também ativa osfatores V
(pró-acelerina),
VIII e XIII, além de ser umpotente ativador plaquetário. As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas (tornam-se covalentes) pelofator XlIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede defibrina reveste e estabiliza o plug plaquetário, finali-zando o processo hemostático.
QUADRO DE CONCEITOS I
As vias intrínseca, extrínseca e comum dacoagulação são muito bem documentadasno laboratório
(in vitro),
mas existem dúvi-das sobre o que realmente acontece noorganismo
(in vivo).
Um exemplo: a deficiência hereditária do fatorXII não predispõe a hemorragia. Com isso, épouco provável que a via intrínseca seja neces-sária para a coagulação
in vivo.
Acredita-se quea via extrínseca é o principal inicializador do sis-tema de coagulação em nosso organismo, fatoeste corroborado pela existência de um gravedistúrbio da hemorragia causado pela defici-ência hereditária do fator VII.
QUADRO DE CONCEITOS II
Mas como explicar os graves distúrbioshemorrágicos decorrentes da deficiência he-reditária do fator VIII (hemofilia A) e do fator IX(hemofilia B), dois fatores da via intrínseca?"Como podemos observar na
FIGURA 3,
o fatorVila (da via extrínseca) também pode ativar o fatorIX, que, por sua vez, ativa o fator X, na presençado fator Vllla. Ou seja, a via extrínseca pode ativarfatores da via intrínseca, retroalimentando positi-vamente o sistema. Este fenómeno é crucial parao bom funcionamento do sistema, já que o fatorVila é logo inativado pelo TFPI
(tissue factor pathway inhibitor),
bloqueando o início da viaextrínseca. Assim, a coagulação só pode conti-nuar pela ação dos fatores IX e VIII, pertencentesà via intrínseca. Além disso, a própria trombinaativa o fator IX, uma outra alça de retroalimentaçãopositiva essencial para a coagulação.
3- Síntese dos Fatores da Coagulação
Todos os fatores da coagulação, exceto o fator VIU,são produzidos pelas células do fígado - oshepatócitos. Quatro fatores (a saber: II, VII, IX, X)dependem da vitamina K para serem sintetizados.Estes são os fatores do chamado "complexo pro-trombínico". A vitamina K é o cofator de uma reaçãode gama-carboxilação do resíduo de ácido glutâmicodesses fatores. Os ácidos glutâmicos tricarboxiladossão necessários para a interaçãp com o fosfolipídio
 
CAPÍTULO 1 - PRINCÍPIOS GERAIS DA HEMOSTASIA
(fator 3) plaquetário, através do cálcio ionizado. Oscumarínicos (warfarim) inibem a reação de carboxila-ção dependente de vitamina K, produzindo a defici-ência destes fatores.O fator VIII é produzido pelo fígado, mas precisa daformação de um complexo com o FvWB para se man-ter viável na circulação. O FvWB é produzido peloendotélio e pelas plaquetas e por ser um multímerode grande tamanho, corresponde a 99% do peso damacromolécula.
4- Sistema Fibrinolítico
Assim que o tampão hemostático (trombo) é forma-do para o controle do sangramento, ele já começa aser dissolvido pelo sistema fibrinolítico endógeno.O endotélio libera o tPA (ativador do plasminogêniotecidual), uma substância capaz de converter oplasminogênio (uma proteína plasmática circulante)em plasmina, uma potente enzima proteolítica. Aplasmina possui uma alta capacidade de degradar ospolímeros de fibrina em pequenos fragmentos - osprodutos de degradação de fibrina (PDF), como o D-dímero), processo denominado Fibrinólise. Estes úl-timos são então 'depurados' pelos macrófagos lo-cais. Quando em excesso, a plasmina também degra-da o fibrinogênio (fibrinogenólise) e os fatores V,VIII, e XIII. A fibrinólise é um processo fundamentalpara o reparo tecidual. Os PDF podem ser dosados eencontram-se elevados nos estados de fibrinóliseintensa, como em tromboses do sistema venoso earterial e na CIVD (coagulação intravascular disse-minada). Eles inibem a coagulação, por terem um efeitoanti-trombínico.A plasmina é formada na superfície do trombo, pois o
tPA tem um efeito mais eficaz no plasminogênio ligado
à rede de fibrina do que no plasminogênio circulantelivre. Após cumprirem o seu papel, os integrantes dosistema fibrinolítico são inativados. A plasmina é de-gradada pela alfa2-antiplasmina, enquanto que o tPAsofre ação do PAI-1 (inibidor do ativador doplasminogênio), uma substância também liberada peloendotélio. Assim, a fibrinólise é um fenómeno local.Se a plasmina não fosse metabolizada fisiologicamen-te, ela degradaria o fibrinogênio solúvel circulante(fibrinogenólise), prejudicando a coagulação.
5- Anticoagulantes Endógenos
Cada mililitro de sangue contém uma quantidade defatores de coagulação necessária para coagular todoo fibrinogênio corporal em apenas 15 segundos.Contudo, existe um sistema regulador que funcionacomo uma espécie de 'freio' desse sistema. São osanticoagulantes endógenos. Estas substâncias sãoativadas juntamente com o sistema da coagulação.Os principais são: antitrombina III, proteína C, pro-teína S e TFPI. A antitrombina III liga-se aos princi-pais fatores da coagulação das vias intrínseca ecomum (especialmente a trombina e o fator Xa), ina-tivando-os. A heparina pode complexar-se com aantitrombina III, aumentando bastante o seu poderanticoagulante. A proteína C precisa ser ativada pelatrombina para adquirir o seu efeito anticoagulante,inativando dois importantes cofatores da coagula-ção - fator VHIa (via intrínseca) e fator Va (via co-mum). A proteína S aumenta o efeito anticoagulanteda proteína C ativada. O TFPI, como já descrito,inibe o complexo TF-fator Vila. Vale ressaltar quetanto a proteína C como a proteína S têm a sua sín-tese realizada no hepatócito e depende da vitaminaK (pois precisa da reação de gama-carboxilação). Ainibição da síntese desta proteína nas primeiras 24-48h justifica o curto efeito inicial procoagulante documarínico. .As raras deficiências hereditárias de antitrombina IIIou proteína C ou proteína S acarretam em uma sín-drome de hipercoagulabilidade (ou trombofilia), ma-nifestando-se por fenómenos trombo-embólicos.Muito mais frequentemente na prática médica, ob-serva-se um distúrbio qualitativo: o fator V de Leiden.Esta síndrome, também conhecida como resistênciaà proteína C ativada, é decorrente de um fator Vmutante, resistente ao efeito inibitório deste antico-agulante endógeno.

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