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P. 1
Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles. II. Synthesis of 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles - Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen - ETONITAZENE CLONITAZENE - Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K - Helv. Chim. Acta 43(3), 800-809 (1960) - Helvetica Chimica Acta, 1960, 43(3), 800-809 - Helv Chim Acta 43 (1960) 800-809 - DOI 10.1002/hlca.19600430323 - http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19600430323

Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles. II. Synthesis of 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles - Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen - ETONITAZENE CLONITAZENE - Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K - Helv. Chim. Acta 43(3), 800-809 (1960) - Helvetica Chimica Acta, 1960, 43(3), 800-809 - Helv Chim Acta 43 (1960) 800-809 - DOI 10.1002/hlca.19600430323 - http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19600430323

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Benzimidazole derivatives and related heterocycles. II. Synthesis of 1-aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen
105. Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles. II) Synthesis of 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles
105. Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II) Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen
The synthesis of Etonitazene and related 5-nitrobenzimidazole opioid analgesics - Etonitazene Clonitazene synthesis - ETONITAZENE CLONITAZENE NITAZENE derivatives analogs analogues
Authors: A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi and K. Hoffmann
Forschungslaboratorien der CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, Basel Pharmazeutische Abteilung
Hunger, A., Kebrle, J., Rossi, A. and Hoffmann, K. (1960), Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen. Helvetica Chimica Acta, 43: 800–809. doi: 10.1002/hlca.19600430323
Helvetica Chimica Acta, Volume 43, Issue 3, pages 800–809, 1960
Helvetica Chimica Acta, 1960, Vol. 43, No. 3, pp. 800–809
Helvetica Chimica Acta, 1960, 43(3), 800-809
Helv. Chim. Acta, 1960, 43(3), 800-809
Helv Chim Acta 43 (1960) 800-809
Helv. Chim. Acta 43(3), 800-809 (1960)
Helv. Chim. Acta 43, 800-809 (1960)
Helv. Chim. Acta 1960, 43, 800-809
DOI: 10.1002/hlca.19600430323
http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19600430323
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.19600430323/abstract
Publisher: Verlag GmbH & Co. KGaA Wiley-VCH Wiley-Verlag John Wiley & Sons, Inc.
SUMMARY ABSTRACT: The synthesis of a series of 1-aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles is described. Some of these compounds show strong analgesic activity.
See the preliminary release of A. Hunger, J. KEBRLE, A. ROSSI & K. HOFFMANN, Experientia 13, 400 (1957), it is considered as the first communication of this series.
Vgl. die vorlaufige Mitteilung von A. HUNGER, J. KEBRLE, A. ROSSI & K.HOFFMANN, Experientia 13, 400 (1957) ; sie wird als 1. Mitteilung dieser Reihe betrachtet.

structure-activity relationships, SARs, analgetics, acetylfentanyl, 3-methylfentanyl, 3MF, TMF, AMF, alphamethylfentanyl, Ohmefentanyl, beta-hydroxy, alpha-methyl, Mefentanyl, 4-methoxymethylcarbonyl, 4-methoxycarbonyl, 4-substituted piperidines, 4,4-disubstituted piperidines, 4-piperidines, 4-substituted, 4,4-disubstituted, fentanil, phentanyl, phentanil, N-phenylethyl-4-piperidones, piperid-4-ones, N-phenylethyl-4-piperidinones, piperidin-4-ones, NPP, ANPP, Sigfreid Sigfried fentanyl opioid opiate synthesis, mu u delta d Kappa K opioid receptor, opiate alkaloid, poppy alkaloids, subutex, suboxone, reducing agents, LiAlH4, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, platinum oxide, catalytic hydrogenation, N-debenzylation, morphine-like, Paul A.J. PAJ Adrian Jan Janssen, Pharmaceuticals, pharma, Pharmacy, pharmacology, pharmacokinetics, P. Papaver somniferum, dipipanone, phenadoxone, 4-phenylpiperidines, organic synthesis, novel organic synthesis, 4-anilinopiperidine 4-propionanilinopiperidine 4-anilidopiperidine 4-propionanilidopiperidine chemistry, piperidine nitrogen chemistry, organic heterocyclic nitrogen compounds, opioid chemistry, opioid synthesis, chemical syntheses, pseudoephedrine, ephedra, phenylacetone, phenyl-2-propanone, P2P, methylamine, MDMA, MDA, methamphetamine amphetamine synthesis manufacture precursors, saffrole oil, methylenedioxymethamphetamne, ecstasy, x, XTC, ADAM, EVE, Alexander T. Shulgin, PiHKAL: A Chemical Love Story, TiHKAL, 2-CE, 2-CB, 2-CI, 2CE 2CI 2CB, PEA, phenylethylamines, psychoactive drugs, psychedelic, psychogenic, psychotropic, phenethylamines, Sympathomimetic amines, dopaminergic, serotonin, norepinephrine, noradrenaline, adrenaline, dopamine, catecholamines, central sympathetic parasympathetic nervous system, sympatholytics, MOR, DOR, KOR, naloxone, naltrexone, DXM, dextromethorphan, levorphanol, dextropropoxyphene, dextromoramide, phenacyl, arylmorphan, azabicy
Benzimidazole derivatives and related heterocycles. II. Synthesis of 1-aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen
105. Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles. II) Synthesis of 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles
105. Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II) Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen
The synthesis of Etonitazene and related 5-nitrobenzimidazole opioid analgesics - Etonitazene Clonitazene synthesis - ETONITAZENE CLONITAZENE NITAZENE derivatives analogs analogues
Authors: A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi and K. Hoffmann
Forschungslaboratorien der CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, Basel Pharmazeutische Abteilung
Hunger, A., Kebrle, J., Rossi, A. and Hoffmann, K. (1960), Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen. II. Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen. Helvetica Chimica Acta, 43: 800–809. doi: 10.1002/hlca.19600430323
Helvetica Chimica Acta, Volume 43, Issue 3, pages 800–809, 1960
Helvetica Chimica Acta, 1960, Vol. 43, No. 3, pp. 800–809
Helvetica Chimica Acta, 1960, 43(3), 800-809
Helv. Chim. Acta, 1960, 43(3), 800-809
Helv Chim Acta 43 (1960) 800-809
Helv. Chim. Acta 43(3), 800-809 (1960)
Helv. Chim. Acta 43, 800-809 (1960)
Helv. Chim. Acta 1960, 43, 800-809
DOI: 10.1002/hlca.19600430323
http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19600430323
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.19600430323/abstract
Publisher: Verlag GmbH & Co. KGaA Wiley-VCH Wiley-Verlag John Wiley & Sons, Inc.
SUMMARY ABSTRACT: The synthesis of a series of 1-aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazoles is described. Some of these compounds show strong analgesic activity.
See the preliminary release of A. Hunger, J. KEBRLE, A. ROSSI & K. HOFFMANN, Experientia 13, 400 (1957), it is considered as the first communication of this series.
Vgl. die vorlaufige Mitteilung von A. HUNGER, J. KEBRLE, A. ROSSI & K.HOFFMANN, Experientia 13, 400 (1957) ; sie wird als 1. Mitteilung dieser Reihe betrachtet.

structure-activity relationships, SARs, analgetics, acetylfentanyl, 3-methylfentanyl, 3MF, TMF, AMF, alphamethylfentanyl, Ohmefentanyl, beta-hydroxy, alpha-methyl, Mefentanyl, 4-methoxymethylcarbonyl, 4-methoxycarbonyl, 4-substituted piperidines, 4,4-disubstituted piperidines, 4-piperidines, 4-substituted, 4,4-disubstituted, fentanil, phentanyl, phentanil, N-phenylethyl-4-piperidones, piperid-4-ones, N-phenylethyl-4-piperidinones, piperidin-4-ones, NPP, ANPP, Sigfreid Sigfried fentanyl opioid opiate synthesis, mu u delta d Kappa K opioid receptor, opiate alkaloid, poppy alkaloids, subutex, suboxone, reducing agents, LiAlH4, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, platinum oxide, catalytic hydrogenation, N-debenzylation, morphine-like, Paul A.J. PAJ Adrian Jan Janssen, Pharmaceuticals, pharma, Pharmacy, pharmacology, pharmacokinetics, P. Papaver somniferum, dipipanone, phenadoxone, 4-phenylpiperidines, organic synthesis, novel organic synthesis, 4-anilinopiperidine 4-propionanilinopiperidine 4-anilidopiperidine 4-propionanilidopiperidine chemistry, piperidine nitrogen chemistry, organic heterocyclic nitrogen compounds, opioid chemistry, opioid synthesis, chemical syntheses, pseudoephedrine, ephedra, phenylacetone, phenyl-2-propanone, P2P, methylamine, MDMA, MDA, methamphetamine amphetamine synthesis manufacture precursors, saffrole oil, methylenedioxymethamphetamne, ecstasy, x, XTC, ADAM, EVE, Alexander T. Shulgin, PiHKAL: A Chemical Love Story, TiHKAL, 2-CE, 2-CB, 2-CI, 2CE 2CI 2CB, PEA, phenylethylamines, psychoactive drugs, psychedelic, psychogenic, psychotropic, phenethylamines, Sympathomimetic amines, dopaminergic, serotonin, norepinephrine, noradrenaline, adrenaline, dopamine, catecholamines, central sympathetic parasympathetic nervous system, sympatholytics, MOR, DOR, KOR, naloxone, naltrexone, DXM, dextromethorphan, levorphanol, dextropropoxyphene, dextromoramide, phenacyl, arylmorphan, azabicy

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S
00
HELVETICA
CHIMICAACTA
105. Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen.
111)
Synthese
von
1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen.
von
A.
Hunger,
J.
Kebrle,
A.
Rossi
und
K.
Hoffmann
(5.
111.
1960)
Einleitung.
~
Vor der Strukturaufklarung des klassischen Analgeticums Mor-phin
(I)
durch
ROBINSON
m Jahre
1925
blieb die Suche der pharmazeutischen Chemienach schmerzstillenden Arzneimitteln auf die Isolierung ahnlicher Alkaloide sowieauf Partialsynthesen, ausgehend von Morphin, beschrankt. Spater wurden aucheinfachere Verbindungen mit analgetischer Wirkung aufgefunden, die nur noch einenTeil des komplizierten Morphin-Ringsystems besitzen. Ihre Aktivitat wird meist aufdie strukturelle Verwandtschaft mit dem Morphin zuriickgefuhrt. In diesem Zusam-menhang sind vor allem das Pethidin
(111)
und das Methadon (IV) zu erwahnen.Diese Praparate haben sich auch in der arztlichen Praxis bewahrt; vor allem aberdienten ihre Strukturen als Ausgangspunkte fur die Suche nach neuen besserenDerivaten, was in den letzten Jahren zur Entwicklung von Praparaten wie
Levor-
phan (11), Anileridin (IIIa), d-Propoxyphen (IVa) und anderen fiihrte.
I
CH:,
Morphin
I
CH3
I1
Levorphan3)
I11
CH3
Pethidin2)
-NH,
Anileridin
5,
I
CH3H,C/\Y/
IV
CH3
Methadon3)
I
IVa
CH3
d-Propoxyphen
6,
1)
Vgl. die vorlaufige Mitteilung
von
A.
HUNGER,
.
KEBRLE,
A.
ROSSI
8:
I<.
HOFFRIANN,
Experientia
13,
400
(1957)
;
sie wird als
1.
Mitteilung dieser Reihe betrachtet.
2)
0.
EISLEB,
Med.
&
Chem.
4,
213 (1942).
3)
M.
BOCKMUHL,
.
EHRHART
0.
SCHAUMANN,
iebigs Ann.
Chem.
561,
52
(1949).
4)
0.
SCHNIDER
A.
GRUSSNER,Helv.
32,
821
(1949).
5)
B.
ELPERN,
.
N.
GARDNER
L.
GRUMBACH,
.
Amer. chem.
SOC.
79,
1951
(1957).
6)
A.
POHLAND
H.
R.
SULLIVAN,
.
Amer.
chcm.
SOC.
5,
4458 (1953).
 
Volunien
XLIII,
Fasciculus
111
(1960)
-
KO.
0.5
801
Alle diese Verbindungen besitzen auch die fur Morphin typischen Nebenwirkun-gen wie Gewohnung und Sucht in mehr oder weniger grossem Ausmasse. Keinesdicser Produkte hat deshalb das Morphin
aus
dem Mcdiltamentenschatz des Arztesverdringt
.
Nach wie vor erscheint es deshalb niitzlich, nach neuen, starlien Analgetica zusuchen. Besonders interessant waren solche, deren Struktur moglichst wenig
ge-
meinsame Merkmale mit Morphin aufweist. In dieser und in folgenden Arbeiten be-richten wir uber die Synthese einer neuen Klasse hochwirlisamer Analgetica aus derBenzimidazol-Reihe.Nachstehend wird die Darstellung von Benzimidazolen behandelt, die in 1-Stel-lung eine basische Seitenkette und in 2-Stellung einen Benzylkern besitzen. SpaterePublikationen bcfassen sich mit weiteren Vertretern und Analogen dieser Verbin-dungsklasse.
Synthese
von
1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen.
-
Am Beispiel des
1-(~-I)iathylaminoathyl)-2-benzyl-benzimidazols
VIII)
sol1
gezeigt werden, welcheSynthesewege fur die Herstellung solcher Benzimidazol-Derivate in Frage kommen.o-Phenylendiamin (V) kann mit Phenylessigsaure, deren Ester, Saurechlorid,Nitril oder Iminoather zu 2-Benzylbenzimidazol (VII) umgesetzt werden. Fur dieHerstellung von
am
Benzylrest substituierten 2-Benzylbenzimidazolen ist es am be-quemsten, o-Phenylendiamin
(V)
mit den entsprechend substituierten Phenyl-acetonitrilen zu kondensieren. Letztere sind namlich von allen Phenylessigsaure-Derivaten am leichtesten herzustellen.
So
last sich 13enzylcyanid in Chloroform mit
IR.-8
sorpt,tlomspektren
in
Methylevzclalovid
4000
3000
2000
1500 1000
900 800100
80
c
VI
c
L"
60
5
E
40
0
0'
20
0
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13p
IT&.
1
einem Aquivalent Alkohol und gasformigcr Salzsaure zunachst in das Iminoather-hydrochlorid uberfuhren, und dieses kann ohne Isolierung mit o-Phenylendiamin bei
40-60"
in Chloroform, Dioxan oder Eisessig zu 2-Benzylbenzimidazol (VII)
,
um-gesetzt werden. Diese Ringschlussmethode ist sehr allgemein verwendbar. 2-Benzyl-benziiriidazol (VII) last sich nach Bildung seines Natriumsalzes mit P-Chlorathyl-
7
Vgl.
F.
E.
KING
&
R.
M.
ACHESON,
J.
chem.
SOC.
W9,
1396.
51
 
802
HELVETICA
CHIMICA
ACTA
diathylamin zu
1-(~-Diatliylaminoathyl)-2-benzyl-benzimidazol
VIII) alkylieren
(Weg
A).
Dass dabei am Benzimidazol-Stickstoff und nicht etwa am Benzyl-Kohlen-stoff substituiert wird, geht aus dem Fehlen der NH-Bande im 1R.-Spektrum bei
2,9
p
hervor (Fig.
1
und
2).
Auch das UV.-Spektrum in Alkohol zeigt die kleine, aber
LOO0
3000 2000
1500
1000
900
800
10080
0
0'
20
2
3
L
5
6
7
*8
9
10
11 12
13p
Fig.
2
fur 1-alkylierte Benzimidazole typische Verschiebung der Maxima
von
281
mp,
277
mp und
245
mp
nach
284 mp,
277
mp und
254
mp
(Kurven
s.
Fig.
3
und
4;
manbeachte dort auch die Unterschiede in saurem und alkalischem Milieu).Schliesslich liefern eindcutige Synthesen der beiden Typen auch noch den klas-sischen Beweis fur die Richtigkeit der angcnommcnen Struktur. o-Phenylendiamin
U
I/.-A
sovptionssfiektrelz
AXinmp
-
50
300
--t
Xinmp
Fig.
3
Fig.
4
2-Benzylbenzimidazol
(VII)
l-(~-Diathylaminoathyl)
Kurve
a:
0,l~
aOH,
E
=
E.104
2-benzyl-benzimidazol
(VIII)
Kurve
b:
Feinsprit,Kurve
c:
0,l~
CI,
E
=
(E-0,5).1O4
E
=
(E-1,0).104
Kurved:Feinsprit und
0,l~aOH
in 90%
Iiurve
e:
O,~N
HC1,
E
=
(E-0,5).104
Feinsprit,
E
=
E.l0*

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