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Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII. Synthesis of new 2-amino-benzimidazole - Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole - ETONITAZENE - Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K - Helvetica Chimica Acta, 1961, 44(5), 1273-1282 - Helv. Chim. Acta 44(5), 1273-1282 (1961) - Helv Chim Acta 44 (1961) 1273-1282 - Helv. Chim. Acta 1961, 44, 1273-1282 - DOI 10.1002/hlca.19610440513 - http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19610440513

Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII. Synthesis of new 2-amino-benzimidazole - Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole - ETONITAZENE - Hunger A, Kebrle J, Rossi A, Hoffmann K - Helvetica Chimica Acta, 1961, 44(5), 1273-1282 - Helv. Chim. Acta 44(5), 1273-1282 (1961) - Helv Chim Acta 44 (1961) 1273-1282 - Helv. Chim. Acta 1961, 44, 1273-1282 - DOI 10.1002/hlca.19610440513 - http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19610440513

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Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII. Synthesis of new 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII) Synthesis of new 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII) Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole
The synthesis of etonitazene and related 5-nitrobenzimidazole opioid analgesics - Etonitazene Clonitazene synthesis - ETONITAZENE CLONITAZENE NITAZENE derivatives analogs analogues
Authors: A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi and K. Hoffmann
Forschungslaboratorien der CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, Basel Pharmazeutische Abteilung
Hunger, A., Kebrle, J., Rossi, A. and Hoffmann, K. (1961), Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole. Helvetica Chimica Acta, 44: 1273–1282. doi: 10.1002/hlca.19610440513
Helvetica Chimica Acta, Volume 44, Issue 5, pages 1273–1282, 1961
Helvetica Chimica Acta, 1961, Vol. 44, No. 5, pp. 1273–1282
Helvetica Chimica Acta, 1961, 44(5), 1273-1282
Helv. Chim. Acta, 1961, 44(5), 1273-1282
Helv Chim Acta 44 (1961) 1273-1282
Helv. Chim. Acta 44(5), 1273-1282 (1961)
Helv. Chim. Acta 44, 1273-1282 (1961)
Helv. Chim. Acta 1961, 44, 1273-1282
Helv. Chim. Acta 1961, 44(5), 1273-1282
DOI: 10.1002/hlca.19610440513
http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19610440513
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.19610440513/abstract
Publisher: Verlag GmbH & Co. KGaA Wiley-VCH Wiley-Verlag John Wiley & Sons, Inc.
SUMMARY ABSTRACT: A series of 2-amino-benzimidazoles with various substituents in position 1 and at the amino group has been prepared. The methods used are the displacement of chlorine by an amino group in the position 2 of the benzimidazole ring and the condensation of o-phenylenediamines with carbodiimides or S-methyl-isothioureas.

structure-activity relationships, SARs, analgetics, acetylfentanyl, 3-methylfentanyl, 3MF, TMF, AMF, alphamethylfentanyl, Ohmefentanyl, beta-hydroxy, alpha-methyl, Mefentanyl, 4-methoxymethylcarbonyl, 4-methoxycarbonyl, 4-substituted piperidines, 4,4-disubstituted piperidines, 4-piperidines, 4-substituted, 4,4-disubstituted, fentanil, phentanyl, phentanil, N-phenylethyl-4-piperidones, piperid-4-ones, N-phenylethyl-4-piperidinones, piperidin-4-ones, NPP, ANPP, Sigfreid Sigfried fentanyl opioid opiate synthesis, mu u delta d Kappa K opioid receptor, opiate alkaloid, poppy alkaloids, subutex, suboxone, reducing agents, LiAlH4, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, platinum oxide, catalytic hydrogenation, N-debenzylation, morphine-like, Paul A.J. PAJ Adrian Jan Janssen, Pharmaceuticals, pharma, Pharmacy, pharmacology, pharmacokinetics, P. Papaver somniferum, dipipanone, phenadoxone, 4-phenylpiperidines, organic synthesis, novel organic synthesis, 4-anilinopiperidine 4-propionanilinopiperidine 4-anilidopiperidine 4-propionanilidopiperidine chemistry, piperidine nitrogen chemistry, organic heterocyclic nitrogen compounds, opioid chemistry, opioid synthesis, chemical syntheses, pseudoephedrine, ephedra, phenylacetone, phenyl-2-propanone, P2P, methylamine, MDMA, MDA, methamphetamine amphetamine synthesis manufacture precursors, saffrole oil, methylenedioxymethamphetamne, ecstasy, x, XTC, ADAM, EVE, Alexander T. Shulgin, PiHKAL: A Chemical Love Story, TiHKAL, 2-CE, 2-CB, 2-CI, 2CE 2CI 2CB, PEA, phenylethylamines, psychoactive drugs, psychedelic, psychogenic, psychotropic, phenethylamines, Sympathomimetic amines, dopaminergic, serotonin, norepinephrine, noradrenaline, adrenaline, dopamine, catecholamines, central sympathetic parasympathetic nervous system, sympatholytics, MOR, DOR, KOR, naloxone, naltrexone, DXM, dextromethorphan, levorphanol, dextropropoxyphene, dextromoramide, phenacyl, arylmorphan, azabicyclo, azaprocin mixed partial agonist antagonist, binding affinity, EC50 ED50 IC50, concentration molarity osmolarity, molecules, molecular biology, biochemist
Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII. Synthesis of new 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazole Derivatives and related Heterocycles VII) Synthesis of new 2-Amino-benzimidazole
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII) Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole
The synthesis of etonitazene and related 5-nitrobenzimidazole opioid analgesics - Etonitazene Clonitazene synthesis - ETONITAZENE CLONITAZENE NITAZENE derivatives analogs analogues
Authors: A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi and K. Hoffmann
Forschungslaboratorien der CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, Basel Pharmazeutische Abteilung
Hunger, A., Kebrle, J., Rossi, A. and Hoffmann, K. (1961), Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen VII. Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole. Helvetica Chimica Acta, 44: 1273–1282. doi: 10.1002/hlca.19610440513
Helvetica Chimica Acta, Volume 44, Issue 5, pages 1273–1282, 1961
Helvetica Chimica Acta, 1961, Vol. 44, No. 5, pp. 1273–1282
Helvetica Chimica Acta, 1961, 44(5), 1273-1282
Helv. Chim. Acta, 1961, 44(5), 1273-1282
Helv Chim Acta 44 (1961) 1273-1282
Helv. Chim. Acta 44(5), 1273-1282 (1961)
Helv. Chim. Acta 44, 1273-1282 (1961)
Helv. Chim. Acta 1961, 44, 1273-1282
Helv. Chim. Acta 1961, 44(5), 1273-1282
DOI: 10.1002/hlca.19610440513
http://dx.doi.org/10.1002/hlca.19610440513
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.19610440513/abstract
Publisher: Verlag GmbH & Co. KGaA Wiley-VCH Wiley-Verlag John Wiley & Sons, Inc.
SUMMARY ABSTRACT: A series of 2-amino-benzimidazoles with various substituents in position 1 and at the amino group has been prepared. The methods used are the displacement of chlorine by an amino group in the position 2 of the benzimidazole ring and the condensation of o-phenylenediamines with carbodiimides or S-methyl-isothioureas.

structure-activity relationships, SARs, analgetics, acetylfentanyl, 3-methylfentanyl, 3MF, TMF, AMF, alphamethylfentanyl, Ohmefentanyl, beta-hydroxy, alpha-methyl, Mefentanyl, 4-methoxymethylcarbonyl, 4-methoxycarbonyl, 4-substituted piperidines, 4,4-disubstituted piperidines, 4-piperidines, 4-substituted, 4,4-disubstituted, fentanil, phentanyl, phentanil, N-phenylethyl-4-piperidones, piperid-4-ones, N-phenylethyl-4-piperidinones, piperidin-4-ones, NPP, ANPP, Sigfreid Sigfried fentanyl opioid opiate synthesis, mu u delta d Kappa K opioid receptor, opiate alkaloid, poppy alkaloids, subutex, suboxone, reducing agents, LiAlH4, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, platinum oxide, catalytic hydrogenation, N-debenzylation, morphine-like, Paul A.J. PAJ Adrian Jan Janssen, Pharmaceuticals, pharma, Pharmacy, pharmacology, pharmacokinetics, P. Papaver somniferum, dipipanone, phenadoxone, 4-phenylpiperidines, organic synthesis, novel organic synthesis, 4-anilinopiperidine 4-propionanilinopiperidine 4-anilidopiperidine 4-propionanilidopiperidine chemistry, piperidine nitrogen chemistry, organic heterocyclic nitrogen compounds, opioid chemistry, opioid synthesis, chemical syntheses, pseudoephedrine, ephedra, phenylacetone, phenyl-2-propanone, P2P, methylamine, MDMA, MDA, methamphetamine amphetamine synthesis manufacture precursors, saffrole oil, methylenedioxymethamphetamne, ecstasy, x, XTC, ADAM, EVE, Alexander T. Shulgin, PiHKAL: A Chemical Love Story, TiHKAL, 2-CE, 2-CB, 2-CI, 2CE 2CI 2CB, PEA, phenylethylamines, psychoactive drugs, psychedelic, psychogenic, psychotropic, phenethylamines, Sympathomimetic amines, dopaminergic, serotonin, norepinephrine, noradrenaline, adrenaline, dopamine, catecholamines, central sympathetic parasympathetic nervous system, sympatholytics, MOR, DOR, KOR, naloxone, naltrexone, DXM, dextromethorphan, levorphanol, dextropropoxyphene, dextromoramide, phenacyl, arylmorphan, azabicyclo, azaprocin mixed partial agonist antagonist, binding affinity, EC50 ED50 IC50, concentration molarity osmolarity, molecules, molecular biology, biochemist

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Volumen
XLIV,
Fascicnlus
v
(1961)
No.
158-159 1273
2'
(c
=
3,14 in Chf).it dem
aus
I1
erhaltenen Praparat ohne Depression.
[m]
A
=
283 mp,
loge
=
1.59
(in
Alk),
ber.
auf
C,,H,,O,.
=
+
122'
C,,H,O,
(422,50) Ber.
C
65,38
H
8,11
0
26,51
-
OCH,
ZZ,Ol%
Gef.
,,
64,92
,,
8,02
,,
26,80
,,
20,44%
Diinnschichtchromatographie
mit Kieselgel
P
G
))
als Adsorptionsmittel und Essigester-Cyclo-hexan-(3:7) als Losungsmittel:
Rf
=
0,13015).ZUSAMMENFASSUNG
Aus
3~-Acetoxy-12,20-dioxo-5a-pregnan
11)
wurde rnit Bleitetracetat die ent-sprechende
20-0x0-21-acetoxy-Verbindung
ergestellt
;
iese wurde nicht rein isoliert,sondern als Rohprodukt rnit
KHCO,
verseift und anschliessend rnit Na-Perjodat oxy-diert. Nach Methylierung rnit CH,N, wurde der Atiansaure-methylester V erhalten,aus dem sich durch Verseifung der Acetoxygruppe VI herstellen liess. VI lieferte beider Dehydrierung
VII.
Der Abbau von
I1
rnit NaOBr lieferte unter Offnung des Rin-ges A und Abbau der Methylketon-Seitenkette eine Secosaure, die als Trimethyl-ester der vermutlichen Forrnel
IV
kristallisiert gefasst wurde.Organisch-chemische Anstalt der Universitat Basel
159.
Benzimidazol-Derivate und verwandte Heterocyclen
VII
I)
Synthese neuer 2-Amino-benzimidazole
von
A.
Hunger,
J.
Kebrle,
A.
Rossi
und
K.
Hoffmann
(19.
V.
61)
In fruheren Mitteilungen dieser Reihe haben wir die ,Synthese von 1-Aminoalkyl-2-benzyl-benzimidazolen beschrieben
1)
z).
Einige von ihnen, besonders solche mit ei-nem p-Alkoxybenzylrest in 2-Stellung und einer Nitrogruppe in 5-Stellung des Ben-zimidazolringes, besitzen starke analgetische Wirkung. Bei der weiteren Bearbeitungdieses Gebietes stellte sich u. a. die Frage, ob beim Ersatz des Benzylrestes durch dieAnilinogruppe die pharmakologische Wirkung erhalten bleibt.2-Amino-benzimidazole konnen auf einfachem Wege entweder durch Austauschvon Halogen in 2-Stellung des Benzimidazolkernes durch Amin oder mittels Ring-schluss von o-Phenylendiaminen und geeignet substituierten Kohlensaure-Derivatengewonnen werden.
2-Amino-benzirnidazole
azls
2-Chlor-benzimidazolem
und
AmineB.
Diese von
KYM
&
RATNER,) 1912 erstmals beschriebene Umsetzung eignet sich fur die Herstellung von
2-Amino-benzirnidazolen,
welche in 1-Stellung Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen
1)
VI.
Mitt.: A. HUNGER, . KEBRLE,
.
ROSSI
&
K. HOFFMANN,elv.
43,
1727
(1960).,
A.
HUNGER,
.
KEBRLE,A. ROSSI
&
K.
HOFFMANN,
elv.
43,
800, 1032 (1960).
,
0.
KYM
&
L.
RATNER,Ber. deutsch. chem. Ges.
45,
3238 (1912), setzten 2-Chlor-5-nitro-benzimidazol mit Ammoniak bei 220'
zu
2-Amino-5-nitro-benzimidazo1,
und
rnit Anilin beiRiickflusstemperatur
zu
2-Anilino-5-nitro-benzimidazol
m.
Vgl.auch
A.
T.
AMES
&
E. E.TURNER,
.
chem. SOC.
7950,
1515, sowie
L.
S.
EFROS,
B.
A.
PORAI-KOSHITS
S.
G.
FAR-
BENSHTEIN,
2.
obE.
Chim.
23,
1691 (1953) [Chem. Abstr.
48,
13686f (1954)l.
 
127.1
HELVETICA CHIMICA ACTA
Benzylrest besitzen und deren Aminogruppen in 2-Stellung aliphatisch substituiertsind. Die Synthese der als Ausgangsmaterialien benotigten 2-Chlor-benzimidazolewird am Beispiel der Rea ktionsfolge
1-111
veranschaulicht
:
H
/\/N I'OC1,
+H,NCONH,-+
11
,),
\-0
-+
\/
N/-
I
I
I1
CH,
I I
111
CH,
IV
CH,
I>as Chlor in 2-Stellung von
1-Methyl-2-chlor-benziinidazol
(111)
last sich durchKeaktion mit einem aliphatischen primaren oder sekundaren Amin in Alkohol bei 150"in einem Druckgefass meist leicht austauschen.
1st
die Umsetzung bei den gewahltenBedingungen noch nicht vollstandig,
so
lassen sich Ausgangsmaterial und Produktauf Grund dcr starken Ihsizitat von 2-Amino-benzimidazolen trennen
4).
Mit aromatischen Aminen gelingt dieser Austausch nur muhsam oder gar nicht.Hier kommt man jedoch zum Ziel, wenn man statt des aromatischen Amines dessenLithium-organische Verbindung einsetzt.
So
lasst sich die Lithium-Verbindung
V
vonN-Methylanilin bereits in siedendem Benzol mit
1-Methyl-2-chlor-benzimidazol
111)
zu
l-Mcthyl-2-(N-methylanilino)-benziniidazol
VI) zur Reaktion bringen
:
/%P
d
C1
+
1,i-N
/\\
11
d
N
I-\
\/
7"
N
I\=/
,)\N/-,
7=/
I
CH,
I
CH,
111
CH,
v
VI
CH,
Kach diesem Verfahren sind auch
1-Alkyl-2-anilino-benzimidazole
mit einerKomplikationen sind ferner bei der Austauschreaktion des aus dem Triamin
VII
uber das Benzimidazolon VIII zuganglichen
1-(~-Diathylaminoathy1)-2-chlor-5-nitro-
benzimidazols (IX)zu erwartcn. Das Chlor-Derivat IX last sich zwar mit uberschiissi-gem Diathylamin bei 170" zur
2-Diathylamino-Verbindung
umsetzen. Reim Erhitzenauf 170-190" quaternisiert jedoch IX unter Bildung des Imidazo
[l,
albenzimidazol-Derivates XI, welches allerdings sofort
-
vermutlich unter Abspaltung von Athylchlo-rid
-
in
l-Athyl-7-nitro-2,3-dihydroimidazo
l,2-albenzimidazol (XII) ubergeht. XI1ist
u.
W.
das erste in der Literatur beschriebene Derivat dieses tricyclischen Ring-systems.Die Umsetzung dcr Verbindung IX mit einem aromatischen Amin liefert kein2-Amino-benzimidazol, was nach dem oben Gesagten nicht uberrascht. Die fur denbimolekularen Austausch notwendige Temperatur liegt hoher als diejenige fur diebasischen Seitenkette am Anilinstickstoff herstellbar.
&)
Vgl. Herstellung
von
1-Methyl-2-diathylamino-benzimidazol
XVIl)
im
exper.
Teil.
 
Yolumen
xi
IV,
L~a~ciculiii
(19f11)
-
No.
150
1275
intramolekulare Cyclisierung.
-
Die Synthese der uns interessierenden 1-Aminoalkyl-2-anilino-benzimidazole gelingt jedoch einfacher mit dem nachfolgend beschriebenenRingschlussverfahren.
H
1
O,N\/\/NHz
W\/\/N
+
H,NCONH,
__
---+
LJ\NH
I
VIICH,CH,N(C,H,), VIII CH,CH,N(C,H5),
I
I
IX CHZCH2N(C,H,),
CH2CH2N(C2H5)Z
1
-Aminoalkyl-2-anilino-benzimidazoledurch
Ringschlus
aus 2-Aminoalkylamino-anilinen
und
Carbodiimiden
oder
S-Methylisothioharnstoffen.
Bereits
1891
beschrieb
KELLER
,
die Herstellung von 2-Anilino-benzimidazol beim Erhitzen von o-Phenylen-diamin und Diphenylcarbodiimid (XIV) auf 200". Unter Abspaltung von Anilin undMethylmercaptan erhielten
DECK
&
DAINS
j)
die gleiche Substanz aus o-Phenylendi-amin und S-Methyl-N,
N'-diphenyl-isothioharnstoff
(XV). Diese Ringschlussreaktio-nen machen auch
1-Aminoalkyl-2-anilino-benzimidazole
eicht zuganglich.
So
lastsich
2-(B-Diathylaminoathylamino)-anilin
XIII) sowohl mit Diphenylcarbodiimid(XIV) als auch mit S-Methyl-N,
N'-diphenyl-isothioharnstoff
XV) zu 1-(B-Diathyl-
aminoathy1)-2-anilino-benzimidazol
XVI) umsetzen..
Das
bei der Verwendung vonXV gebildete Methylmercaptan entweicht wahrend der Reaktion
;
das aus beideiiReagentien abgespaltene Anilin last sich durch fraktionierte Destillation vom schwer-fluchtigen Renzimidazol-Derivat XVI abtrennen.
XVI
CH,CH,N(C,HJ,
Auf
diesem Wege haben wir eine grossere Anzahl Verbindungen
vom
Typ XVI mitweiteren Substituenten im Anilinorest und im Benzimidazolkern synthetisiert. Dabeisind jeweilen die leicht zuganglichen
S-Methyl-isothioharnstoffe
vom Typ XV alsRingschlusskomponenten verwendet worden.
5)
A.
KELLER,
Ber. deutsch.
chern.
Ges.
24,
2498 (1891).
6,
J.
F.
DECK
&
F.
B.
DAINS,
.
Amer.
chem.
SOC.
5,
4986 (1933).

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