ANTIMIKOTICI

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija -

Prof. dr. sc. Frane Božić

Zavod za farmakologiju i toksikologiju
Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
 Mikoze

Oportunističke Endemski
infekcije ukorijenjene
infekcije
HPotisnuta funkcija
imunosnog sustava HČovjek: zemlje
(imunodeficijencije; trećega svijeta
pr. HIV, FIV) (siromaštvo)
 Antimikotici

Tradicionalni: Noviji
(za liječenje
1. Polieni sistemnih mikoza):
@Amfotericin B
1. Učinkovitiji
2. Azoli
@Klotrimazol 2. Manje toksični
 Antimikotici
Mnogo je manje antimikotika nego antibiotika !!!
Razlozi:
Gljivice kao eukarioti imaju mnogo manje
ciljnih mjesta za selektivno djelovanje lijekova

antimikotici su relativno toksični

pr. mnogi antimikotici koče sintezu ergosterola kod
gljivica, ali i kolesterola kod makroorganizma
 Antimikotici
Idealni antimikotik:

Trebao bi djelovati na ciljna mjesta (strukture) samo

kod gljivica, ali ne i na ostale eukariotske stanice

stanična stijenka gljivica - jedinstvena struktura izgrađena

od određenih komponenata (glukan, hitin, manoproteini)
stanična stijenka gljivica - nužna za njihov rast i
razmnožavanje
Antimikotici
Razvrstavanje antimikotika

1. Polieni
2. Azoli
Imidazoli (2 N-atoma u prstenu)
Triazoli (3 N-atoma u prstenu)
3. Alilamini
4. Tiokarbamati
5. Benzimidazoli
6. Pirimidini
7. Grizeofulvin
 Polieni
Amfotericin B, Natamicin, Nistatin
1. Amfotericin B

antimikotik širokog spektra djelovanja

tradicionalno antimikotik izbora protiv

invazivnih gljivičnih infekcija

nefrotoksičan

posebni oblici
 Polieni
1. Amfotericin B
Indikacije:
th. progresivnih sistemnih mikoza

th. sistemnih mikoza koje ne reagiraju na terapiju

azolima

th. kriptokoknog meningitisa pasa

(u kombinaciji s flucitozinom i/ili flukonazolom)

th. želučano-crijevnih mikoza životinja (ftioza,

zigomikoza)

th. blastomikoze, histoplazmoze, kriptokokoze,

kokcidioidomikoze, kandidijaze, sporotrihoze
 Polieni
1. Amfotericin B
Farmakokinetika:
Slaba resorpcija iz probavnog sustava

Primjena parenteralno (i.v.)

Opsežno vezanje na proteine plazme (90%)

Con. u plazmi brzo pada; veže se na membranu

stanica lokalnih tkiva koje sadržavaju kolesterol
(bubreg, jetra, slezena, pluća)

Metabolizam amfotericina B nije poznat

 Polieni
1. Amfotericin B
Farmakokinetika:

• Metabolizam amfotericina B nije poznat

• Čovjek: bifazična eliminacija
1- t/2 u plazmi = 24-48 h
2- terminalno t/2 > 15 dana
(vjerojatno zbog sporog otpuštanja iz tkiva)
• Malo ga se izlučuje putem mokraće i sa žuči
 Polieni
1. Amfotericin B
Mehanizam djelovanja:

• Veže se na ergosterol u staničnoj membrani

gljivice
• Uzrokuje depolarizaciju, povećanu
permeabilnost membrane, gubitak staničnog
sadržaja i naposljetku smrt stanice

djeluje fungicidno
 Polieni
1. Amfotericin B
Mehanizam djelovanja:

• Djeluje imunomodulacijski:
- aktivira makrofage (amfotericin B
potiče sintezu TNF-α i IL-1)
- poti
 Polieni
1. Amfotericin B
Nusučinci:

• Nefrotoksičnost (vazokonstrikcija i
tubulotoksičnost) zbog kumulacijskog
djelovanja
• Smanjena glomerularna filtracija
• Smanjen protok krvi kroz bubreg
• Gubitak K+

Životinje valja opsežno hidrirati !!!

 Polieni
1. Amfotericin B
Nusučinci:

• Pireksija
• Nauzea
• Povraćanje

Životinjama valja primjeniti

antihistaminik ili protuupalne lijekove prije
slijedeće infuzije amfotericina B !!!
 Polieni
1. Amfotericin B
Nusučinci:

• Tromboflebitis
• Hipomagnezemija
• Srčane aritmije
• Anemija
 Polieni

1. Amfotericin B
Interakcije:

• Aminoglikozidi !!!
 Polieni

1. Amfotericin B
Nove formulacije:
Liposomi
Lipidni kompleksi

- Smanjena toksičnost
- Poboljšana distribucija u
ciljna tkiva
- Bolji th. učinak
 Pirimidini
1. Flucitozin
Sintetski fluorirani pirimidin
inicijalno sintetiziran kao analog
citozina s antineoplastičnim
djelovanjem
U pravilu se ne primjenjuje
samostalno
Sinergijski djeluje s
amfotericinom B u liječenju
kriptokokoze
č
ć
č
 Azoli

Imidazoli Triazoli

H Mikonazol H Flukonazol
H Ekonazol H Itrakonazol
H Klotrimazol H Vorikonazol
H Ketokonazol
H Enilkonazol (Zoniton®)
 Azoli

Indikacije:

HAntimikotici izbora za liječenje

sistemnih mikoza

HTerapija endemskih mikoza

(histoplazmoza, blastomikoza)

HKetokonazol: terapija
hiperadrenokorticizma pasa
 Azoli

Farmakokinetika:

HPrimjena: p.o.
HKetokonazol i itrakonazol su slabe lužine;
bolje se resorbiraju u kiselom mediju
HFormulacije itrakonazola: kapsule i otopina;
- kapsule s hranom
- otopinu na prazan želudac
HBioraspoloživost flukonazola ne ovisi o
kiselosti želučanog sadržaja
HTerapijska con. postiže se tek 1-3 tjedna
nakon primjene (poželjno je prva 3 dana
primjeniti dvostruku dozu)
 Azoli
Farmakokinetika:
 Azoli
Farmakokinetika:

H
 Azoli
Farmakokinetika:

HFlukonazol se slabo veže na proteine u

plazmi
HHidrofilan je i distribuira se u mokraću,
cerebrospinalnu tekućinu, prostatu, oko
HFlukonazol se slabo metabolizira
HIzlučuje se mokraćom 80% nepromijenjen
 Azoli
Mehanizam djelovanja:

HKoče biosintezu ergosterola kočeći enzim

14-sterol demetilazu
HPosljedično se nagomilava lanosterol i
ostali 14-metilirani steroli
H14-sterol demetilaza ovisna je o citokromu
P450 i otuda njihovo toksično djelovanje
HImidazoli su mnogo toksičniji nego triazoli
 Azoli
Mehanizam djelovanja:
 Azoli
Nusučinci:

HOvise o dozi
HAnoreksija i povraćanje (posebice kod mačke)
HHepatotoksičnost
HKožni eritem i nekroza epiderme
HTrombocitopenija
HKetokonazol potiskuje sintezu steroida
HTeratogeni su (oprez kod gravidnih životinja!)
 Alilamini
1. Terbinafin

HSintetski antimikotik
HObećavajući antimikotik u terapiji dermatofitoze
mačke
HInhibitor je skvalen epoksidaze (kompleks
membranskih enzima koji nisu dio P450)
HDakle, koči biosintezu ergosterola
HPrimjenjuje se p.o.
HHrana ne utječe na resorpciju
HRaspodjeljuje se u masno tkivo, dermis, epidermis i
rožnate djelove
HMetabolizira se u jetri u neaktivne metabolite
azoliLipidni medijatori upale