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59
CAPITULO 5CAPITULO 5
 
FARMACOLOGÍA DE LAS DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
 
L. Malgor- M.Valsecia
 
Los fármacos antiparkinsonianos son drogasde utilidad terapéutica en la enfermedad deParkinson. Esta enfermedad neurológica fuedescripta en 1871 por James Parkinson yafecta a millones de personas. Su incidenciaes generalmente mayor después de los 60años, edad en la que se estima queaproximadamente el 1 - 1,5 % padecen laenfermedad. El advenimiento de fármacosantiparkinsonianos, principalmente los do-paminérgicos, modificó totalmente el pronós-tico de esta enfermedad neurológica. Aun-que las drogas no son curativas, sino supre-soras, evitan, cuando son bien administra-das, haciendo uso racional de los conoci-mientos farmacológicos de las mismas, elprogreso de la enfermedad, permitiendo unamejor calidad de vida. En la actualidad nose observan o no se deben ver más los pa-cientes en la etapa terminal de la enferme-dad de Parkinson, conocida como parálisisagitante, verdadera tragedia humana, quehasta no hace mucho tiempo constituía lafase final inevitable de este padecimientoneurológico.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDADDE PARKINSON.
Síndrome de deficiencianigro-estriatal de dopamina.La enfermedad de Parkinson es una disfun-ción crónica de la función motora, de carác-ter progresivo cuyas características sinto-matológicas fundamentales son el
temblor,la rigidez y la aquinesia
(o bradiquinesia).
El temblor
, de carácter permanente, ocurrea pesar de la hipertonicidad de los músculosagonistas y antagonistas, por lo que losmovimientos se hacen lentos y dificultosos.El temblor es estático o de reposo y por logeneral desaparece durante un movimientovoluntario. La
aquinesia
se desarrolla almismo tiempo que el temblor. Los movimien-tos asociados, automáticos y los movimien-tos auxiliares involuntarios se reducen mar-cadamente con lo que la dificultad para mo-verse aumenta progresivamente.Por ello para algunos autores la bradicinesiaes el signo más importante de la enferme-dad de Parkinson. El paciente tiende a per-manecer inmóvil y cuando se mueve lo hacemás lentamente que las personas normales.La
rigidez,
el otro signo específico tambiénaparece y se intensifica con el tiempo. Tomaprincipalmente los músculos del tronco. Larigidez evoluciona progresivamente y deter-mina que el paciente vaya adoptando poco apoco una posición de flexión (encorvadohacia adelante) con un desplazamiento delcentro de gravedad que lo obliga, progresi-vamente a caminar en puntas de pie, a pe-queños pasos, flexionado hacia adelante.La pérdida de la función motora ocasiona lossignos y síntomas más importantes: Carade máscara ( o máscara facial), sin movi-mientos, no hay parpadeo (mirada reptilia-na), al mirar hacia un lado el paciente muevelos ojos pero no la cabeza, disminución dela convergencia ocular, microfonia o casiafonía, microfagia (ingestión de bocadosmuy pequeños) y al caminar lo hace sinbalancear los brazos.Al mismo tiempo hay un desarrollo de sín-tomas autonómicos: sialorrea, (que ocasio-na un “babeo” muy molesto), hiperhidrosis yseborrea.El paciente en las etapas avanzadas, ya nopuede caminar, queda como congelado” enuna silla de ruedas con un temblor cada vezmás intenso que hace que ya no puedaatender a sus necesidades diarias y depen-de totalmente de la atención de sus familia-res. La esfera psíquica también se afectamarcadamente con el desarrollo de un cua-dro de depresión de intensidad creciente,que puede llegar a ser muy grave. Un 30%
 
60de los pacientes sin tratamiento puede llegara la demencia.
Etiología
La mayoría de los casos de enfermedad deParkinson pueden ser clasificados como
idiopáticos
, es decir que las causas no sonconocidas con exactitud. Los casos de en-fermedad de Parkinson conocidos se rela-cionan con
hipoxia cerebral crónica
(porarterioesclerosis senil o prolongada exposi-ción a manganeso) y trastornos neurológi-cos remanentes de
encefalitis
de diversasetiologías. Entre 1918 a 1926 hubo una pan-demia de una encefalitis letárgica, descriptapor Von Economo, que dejó millones decasos de enfermedad de Parkinson. Final-mente un síndrome de Parkinson puededesarrollarse como
consecuencia del usode drogas
, principalmente los neurolépti-cos (fenotiazina, butirofenonas y otros) queson bloqueadores de los receptores de do-pamina D2 y la reserpina, que provoca unadepleción de la dopamina, por inhibición dela recaptación granular, en los núcleos de labase y la sustancia nigra.También se ha demostrado la existencia dealgunas sustancias químicas tóxicas capa-ces de desencadenar la enfermedad de Par-kinson como el N-metil-fenil-tetrahidropiridina(MPTP) y se ha sugerido que ésta u otrassustancias tóxicas existentes en el medioambiente podrían ser responsables de unporcentaje de casos de Parkinson.
Neuroquímica del Sistema Motor Extra-piramidal
El principal trastorno de la enfermedad deParkinson consiste en una afectación de lavía extrapiramidal, a nivel de los núcleos dela base. El sistema motor extrapiramidalconstituye un mecanismo de integración delos movimientos involuntarios y el tono pos-tural. Este sistema comprende zonas corti-cales del SNC, núcleos vestibulares, la for-mación reticular, el núcleo rojo y los gan-glios o núcleos de la base.Los ganglios de la base son un conjunto deestructuras grises del encéfalo constituidaspor:1. El
cuerpo estriado o neoestriado 
, formado asu vez por el núcleo caudado y el putamen,que es la parte más externa del núcleo len-ticular.2. El
globus pallidus 
(parte interna del núcleolenticular)3. La
sustancia nigra o locus niger 
, es unamasa nuclear que contiene numerosas neu-ronas dopaminérgicas cuyos axones seconectan principalmente con el cuerpo es-triado. El
cuerpo o núcleo subtalámico de Luys 
también forma parte de los núcleos dela base.Los núcleos de la base también tienen co-nexiones eferentes con la médula espinal,con el tálamo, la corteza cerebral y el hipo-tálamo. Las conexiones aferentes provienende la corteza cerebral, del tálamo y de lasustancia nigra, de donde llegan axones alneoestriado con colaterales al globus palli-dus y a la corteza.Las funciones de los núcleos de la base soncomplejas y de gran importancia en los me-canismos de la actividad motora involuntaria.El cuerpo estriado y el globus pallidus apa-recen como centros fundamentales de losdispositivos extrapiramidales y para la inte-gración del movimiento.El cuerpo estriado forma parte de un meca-nismo inhibidor de la actividad motora, es-tando sus núcleos conectados con la sus-tancia nigra desde donde llegan axonesneuronales. La sustancia nigra hace sentirsus influencias al cuerpo estriado a travésde la síntesis y liberación del neurotransmi-sor
dopamina
que interacciona en esazona con receptores D2 principalmente.El globus pallidus, en cambio forma parte deun mecanismo excitador o estimulador de laactividad motora, siendo la acetilcolina, elneurotransmisor responsable de esta acciónexcitadora. En el putamen, el caudado y elpallidus existen cantidades grandes de lasenzimas colinacetilasa y aceticolinesterasay por supuesto acetilcolina.La dopamina y acetilcolina se liberan coor-dinadamente, manteniendo la integración delos movimientos y el tono postural, a travésde los mecanismos extrapiramidales. Ladopamina inhibe la actividad de las neuronasdel estriado y la
acetilcolina
la facilita.Parece existir un antagonismo mutuo entre
 
61las influencias dopaminérgicas y colinérgi-cas que convergen sobre las neuronas delestriado. En la enfermedad de Parkinson seha demostrado claramente que por destruc-ción de la sustancia nigra se pierde la in-fluencia inhibitoria de la dopamina, mientraspermanece inalterada la acción estimulatoriade la acetilcolina. La concentración de do-pamina en las neuronas de la sustancianigra y las terminaciones axónicas de la víanigro-estriada, se halla muy disminuida,determinando que el balance del sistema serompa a favor de la acetilcolina. Ello ocurrepor una degeneración progresiva de las neu-ronas dopaminérgicas de la sustancia nigra.Cuando la depleción de dopamina supera el80-90% los síntomas de la enfermedad deParkinson se hacen evidentes en forma pro-gresiva. En este estado, las neuronas delpallidus, liberadas de la influencia inhibitoriade la dopamina, aumentan su actividad en-viando impulsos excitadores que actúan pormedio de dos vías: 1-A través de los nú-cleos ventrales talámicos anterior y lateral,sobre la corteza cerebral motora que resultaestimulada y 2-A. Por influencias palidalesque llegan al tegumento mesencefálico ven-trolateral, estimulando la formación reticularactivadora de donde surgen impulsos facili-tadores de las neuronas fusimotoras.La disminución de las concentraciones yproducción de dopamina, resulta evidentepor la disminución de sus metabolitos. Elmetabolito más importante de la dopaminaes el
ácido homovanílico
(HVA) que seforma principalmente por acción de la mo-noaminooxidasa (MAO) sobre la dopamina.En la sustancia nigra existe el neurotrans-misor, el HVA, las enzimas tirosina-hidroxilasa y dopa-decarboxilasa, las que enla enfermedad de Parkinson están disminui-das francamente.Considerando la fisiopatología de la enfer-medad de Parkinson y las bases de unaterapéutica farmacológica racional a la luzde los conocimientos actuales, en estosmomentos se lleva a cabo el tratamiento dela siguiente manera con:
1. DROGAS DOPAMINÉRGICAS:
Incre-mentan la actividad dopaminérgica disminui-da en los núcleos de la base.
2. DROGAS ANTICOLINÉRGICAS CEN-TRALES:
Disminuyen la actividad de laacetilcolina.
CLASIFICACIÓN DE DROGASANTIPARKINSONIANASI-Drogas que aumentan el tono dopaminérgico
1- AUMENTAN LA SÍNTESIS DE DOPAMINA: 
 L-Dopa (Larodopa, Doparkine)L-Dopa + Carbidopa (Sinemet)L-Dopa + Benzerazida (Madopar)
2- AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS a. ERGOLÍNICOS 
Bromocriptina (Parlodel)Lisurida (Dopagon)PergolidaCabergolina (de acción prolongada)
b. NO ERGOLÍNICOS 
ApomorfinaN-propilnoraporfina
-Ropirinol (Requip) Aprobada por FDA-Pramipexol ((Mirapex) aprobada FDAc. AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA: 
Amantadina (Virosol)
3- INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE L-DOPA DOPAMINA: 
 a. IMAO-B : Deprenil o Selegilina (Jumex)b. I-COMT: EntacaponeTolcapone4- ANTIMUSCARÍNICOS ACCIÓN CENTRAL
a- Bloqueantes muscarínicos: 
 Trihexifenidilo (Artane)Biperideno (Akineton)CicriminaProciclidinaCaramifenoFenglutarimicab- Anticolinérgicos c
on acción antihistamínica agre- gada 
 Dietazina (Diparcol)BenzatropinaDifenhidramina y sus derivados: Clorfenoxamina,Orfenadrina y Mometazonac- FenotiazinasEtopropazinaProfenamina
DROGAS DOPAMINÉRGICAS
La dihidroxifenilalanina o DOPA es el pre-cursor inmediato de la dopamina en el pro-ceso biosintético de las catecolaminas. Suadministración clínica constituye actualmen-te el tratamiento primordial de la enfermedadde Parkinson.

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