TRASTORNO BIPOLAR

• GENERALIDADES
• EPISODIOS MIXTOS
• CICLADOS RAPIDOS
• TRATAMIENTOS

Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Dr. PABLO BERETTA

ipbi - Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

Buenos Aires - Argentina
 ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- U. Barcelo )
Prof Neuropsicofarmacología (U. Barcelo )
Presidente Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica
Secretaria Científica FLAPB
Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

– Presidente CONCABA
– Presidente electa CANP
EX – Vicepresidente SAPNE
– Secretaria internacional AAP
– Secretaria GENBA
– LOPEZ MATO
NUEVO PARADIGMA DEL
TRATAMIENTO EN
PSIQUIATRÍA

“la Esquizofrenia no es ya el
centro de la Psquiatría, ese
puesto pertenece a la
enfermedad Bipolar”

Guy M. Goodwin
Universidad de Oxford-RU.
 I Parte GENERALIDADES
• CONCEPTO HISTORICO
• DEPRESION y MANIA
• EPIDEMIOLOGIA
• UNIPOLAR y BIPOLAR
• CONTINUUM y ESPECTRO
• NEUROBIOLOGIA y MODELOS
BIOLOGICOS
• TRATAMIENTOS
II Parte ESPECIFICACIONES
• ESTADOS MIXTOS
• ESTADOS DE CICLACION RAPIDA
• TRATAMIENTO DIFERENCIAL
• SOBRE la IRRITABILIDAD y el
 EVOLUCION HISTORICA
Manía y melancolía en el mismo paciente Areteo Capadocia,
150 aC
Locura circular y locura a doble forma Falret y Baillarger,
1854
Manía y melancolía en la misma enfermedad Griessinger, 1867
Ciclotimia en grupo de enfermedades circulares Kahlbaum, 1882
Locura maníaco depresiva Kraepelin, 1913
Subtipos Bipolares y Unipolares Kleist, 1953
Leonhard, 1957
Mp y Bp diferentes en curso y genética Angst y Perris, 1960
“Switch process” con antidepresivos Schou, 1960
Bipolar II Dunner y col, 1970
Depresiones “bipolar like” Mendels, 1976
Psicosis no esquizofrénicas Pope y Lipinski, 1978
Manía secundaria Krauthammer, 1978
Espectro bipolar Akiskal, 1980
Bipolar I, Bipolar II, Cilcotimia, Ciclado rápido DSM IV
 ESPECTRO BIPOLAR

Bipolar 1/2 “Esquizobipolar”

Bipolar I Manía y episodios depresivos

Bipolar I 1/2 Hipomanías no destructivas y

depresión

Bipolar II Hipomanía y depresión

Bipolar II 1/2 Depresión con temperamento

Ciclotímico

Bipolar III Depresiones con hipomanía inducida

 MANIA

• Hipertimia placentera (ánimo elevado),

expansivo o irritable
• Autoestima exagerada o grandiosidad
• Disminución necesidad de dormir
• Taquilalia, verborragia
• Taquipsiquia y fuga de ideas
• Distraibilidad
• Compras exageradas, desinhibición sexual
 HIPOMANIA

• Similar a la manía pero de menor

intensidad
• NO requiere hospitalización
• NO alcanza a provocar deterioro social o
laboral importante
• Los síntomas deben durar al menos 4 días
(DSM IV)
• Menos de 4 días (soft criteria Angst)
 DEPRESION
• Hipertimia displacentera
• Anhedonia e hipobulia
• Disminución o aumento de peso
• Insomnio o hipersomnia
• Agitación o enlentecimiento psicomotor
• Fatiga
• Sentimientos de ruina, inutilidad o culpa
• Pensamientos recurrentes de muerte
 MANIA

EUTIMIA

DEPRESION
“La normalidad (eutimia) no es una
línea,
es toda una franja”
Vazquez H, 1981

El ecuador no es una línea angosta es

toda una franja
 EPIDEMIOLOGIA

PREVALENCIA :
BIPOLAR I: 0.8 - 1.6 %
BIPOLAR II: 0.5 - 5.5%

EDAD DE INICIO:
EDAD PROMEDIO: 21a
EXISTE LA FORMA INFANTIL
 EDAD DE INICIO DE BP

Coyell et al. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:914-920

 EPIDEMIOLOGIA

GENERO:
BIPOLAR I: HOMBRES = MUJERES
BIPOLAR II: MUJERES > HOMBRES

GENETICA:
25% CON UN PROGENITOR ENFERMO
65% CON AMBOS PROGENITORES
CROMOSOMAS 21 Y 18
MAYOR QUE EN DU
 ERRORES DIAGNOSTICOS
• Tiempo para correcto dx: 9 –11 años

• Profesionales consultados antes de dx: 3,3- 5

• 70% tuvo uno o dos dx incorrectos anteriores

• 60% depresión
• 27- 50% esquizofrenia,
• 26% ansiedad,
• 17 % Trast personalidad cluster B,
• 14% abuso de alcohol

– SOLO 1/3 TIENE DX INICIAL CORRECTO

 COMORBILIDAD
ECA (Epidimiologic Catchment Area Study)

Abuso de sustancias 33 - 70%

Trastornos de ansiedad 12 -
37%
Trastornos obsesivos compulsivos 13 -
25%
Déficit atencional hiperactivo 24%
Patología no psiquiátrica 3-
13%
FACTORES PREDICTIVOS de BP

1. Inicio más temprano

2. Inicio puerperal
3. Episodios más frecuentes
4. Mayor impulsividad
5. Clínica de episodios mixtos
6. Historia familiar de BP I
7. Más abuso de sustancias
8. Viraje o empeoramiento con antidepresivos
 EPISODIOS MANIACOS
INDUCIDOS

Bowsen & Gonzalez. Rev of Psychiatry. Vol 20 No 5; 1001:81-98

 PRONOSTICO
asa mortalidad: población general por 2 o por
asa suicidios: 10% - 15%
Mayor riesgo de enf. cardiovascular y cancer

PEOR PRONOSTICO
•Primer episodio depresivo o mixto
•Ultimo episodio mixto
•Mayor proximidad del último episodio
•Mayor número de episodios previos
•Ciclado rápido
•Estacionalidad
•Abuso de sustancias
 PREDICTORES DE MAL
PRONOSTICO
•Enfermedad orgánica
•Síntomas psicóticos
•Antecedentes familiares positivos
•Mayor número de acontecimientos
vitales negativos
•Personalidad anormal
•Escaso apoyo social
•Disfunción laboral
 COMPLICACIONES
•Suicidio
•Ciclado rápido
•Abuso de sustancias
•Ruptura conyugal
•Conflictos familiares
•Pérdidas económicas
•Deterioro laboral
•Deterioro de la red social
 ENFERMEDAD BIPOLAR
Psicosis Maniaco-
depresiva?
MANIA

UMBRAL PARA MANIA

severidad

UMBRAL PARA DEPRESION

DEPRESION

Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin

Psychiatry. 2002;
 BIPOLARIDAD: Fases
Man Mixt
Depresi Depresi a
ia
on on

Man
Depresi ia
on

Ciclcion rápida
CURSO CLINICO

Frank et al, 2000

TIEMPO PARA LOGRAR LA
REMISION

Kupfer et al. Acta Neuropsych., Sept.2002

PRIMER EPISODIO MANIACO
RECUPERACION Y
RECURRENCIA A 24 MESES

Tohen, Zarate, Hennen, et al, 2002

 PREDICTORES DE

RECURRENCIA

Hazard ratio

Tohen M et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC

 ¿LOS PACIENTES SE
MANTIENEN ALGUNA VEZ EN
EL ECUADOR ?
 Enfermedad fásica
El trastorno bipolar se caracteriza por ser una
enfermedad con un curso maligno en el cual las
recurrencias frecuentes estan acompañadas de
síntomas significativos entre los episodios.

El modelo conceptual que surge de los estudios

sobre síntomas subclínicos del trastorno bipolar
sugiere que la mayoría de los pacientes están
sintomáticos todo el tiempo, y los episodios
afectivos mayores serían solamente el pico más
pronunciado de la sintomatología Consensos actuales
Solomon et al, J Clin Psychiatry, 1995
 SINTOMAS SUBCLINICOS

A- Comorbilidad con Trastorno del eje I o II

B- Síntomas Prodrómicos del próximo epis.

C- Síntomas Residuales del último episodio

D- Efectos colaterales de la medicación

SINTOMAS SUBCLINICOS MANIA
A

Respuesta Eje I

Nivel de Eje I?
hipertimia Remisión
crónica Eje II?

Nivel de
distimia
Eje I?
crónica Eje II?

Eje I
López Mato, 03
DEPRESIÓN
 SINTOMAS SUBCLINICOS B
SINTOMAS PRODROMICOS

• Prodrómicos depresivos más frecuentes son

el ánimo deprimido, la pérdida de
energía y la dificultad en la concentración

• Prodrómicos hipo/maníacos más frecuentes

son el incremento de la actividad, el ánimo
elevado y la falta de sueño

Altman et al. Psych research, 1992

 SINTOMAS SUBCLINICOS C
SINTOMAS RESIDUALES
• Síntomas residuales maníacos alcanzan al 70% de
pac.
• Síntomas residuales depresivos al 60%
Keitner

• Presencia de deterioro socioeconómico Dion

• Deterioro psicosocial
Coryell
• Deterioro clínico en profilaxis por años con Litio
Maj,
Tohen,
• Alteraciones cognitivas constituyen el síntoma
residual reportado más habitual
Fava
 SINTOMAS SUBCLINICOS
D

EFECTOS COLATERALES de la MEDICACIÓN

• Hipo/Mania por ATD

• Apatía por SSRI
• Depresión por Antipsicoticos
• Enlentecimiento motor por Antipsicoticos
• Enlentecimiento cognitivo por Antirrecurr.

Lopez Mato, 04
 SINTOMAS CLINICOS
The Bipolar Illnesses
Mania

Hypomania

Normal

Depression

Severe
Depression
NormalCyclothymic
CyclothymicBipolar II Unipolar Bipolar I
MoodPersonalityDisorder Disorder Mania Disorder
Variation
Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness; 1990.
 BIPOLAR Y UNIPOLAR

Angst, Mameros. J Affect Disorders 2001; 67:3-19

 ESPECTRO BIPOLAR

Bipolar 1/2 “Esquizobipolar”

Bipolar I Manía y episodios depresivos

Bipolar I 1/2 Hipomanías no destructivas y

depresión

Bipolar II Hipomanía y depresión

Bipolar II 1/2 Depresión con temperamento

Ciclotímico

Bipolar III Depresiones con hipomanía inducida

ESPECTRO DE LA RECURRENCIA
A. Por lo menos un episodio depresivo mayor.
B. Sin episodios hipo/maníacos espontáneos.
C. Cualquiera de los siguientes más dos ítems del criterio
D
o los dos juntos más un ítem del criterio D:
1. Historia familiar de primer grado de trastorno
bipolar
2. Inducción de hipo/manía por antidepresivos
D. Si no hay ningún ítem del criterio C, seis o nueve ítems
de:
1. Personalidad hipertímica
2. Episodios depresivos recurrentes (mayores a 3)
3. Episodios depresivos breves (menos de 3 meses)
4. Síntomas depresivos atípicos
5. Síntomas depresivos psicóticos
6. Inicio depresivo temprano (menor a 25 años)
7. Depresión post parto Ghaemi, 2002
 ¿ENFERMEDADES
DIFERENTES O
"CONTINUUM“?
Kraepelin, Angst, y Akiskal: Equivalencia

Perris, Winokur, Leonhard: Diferencia

Joffe: formas depresivas (DU, DB) iguales

y la mania como otra entidad

Kraepelin: mas importante la recurrencia

que la forma de presentación
Lopez Mato, 04
 VENTAJAS DE ESPECTROS:
- Reconoce la importancia del temperamento.

- Temperamento irritable lleva a episodios mixtos.#

- Temperamento distímico lleva a episodios

depresivos. #

- Temperamentos ciclotímico e hipertímico llevan a

TB.

- Reconoce síntomas tempranos para la prevención.

- Reconoce síntomas maníacos subumbrales

# Epinam
 DESVENTAJAS DEL
ESPECTRO:
- Excesiva expansión del diagnóstico de
bipolaridad.

- Disminución del real significado de trastorno

afectivo.

- Delimitación de bordes indefinidos entre los

síntomas y el sindrome.

- Favorece la medicación de situaciones no

patológicas.
(¿personalidad exhuberante?)
Lopez Mato, 04
 NEUROBIOLOGIA

Marshall y Magoun, 1998: “Discoveries in the Human Brain”

dejemos descansar en la paz que no pudo tener al pobre Phinea

 HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
NEUROIMAGENES

• Hipofunción frontal e hipocámpica en estudios de

PET

• Hipo o hiperactividad de la amígdala y cerebelosa

• Pérdida del balance de la conectividad entre las

regiones del cerebro.
 NEUROIMAGENES
PET

A
 NEUROIMAGENES PET Fase
Maniaca
BASAL

WCST

CASO w A

GALENO ROXANA Inst. NEUROCIENCIAS MENDOZA ARGENTINA

 NEUROIMAGENES
CORTEZA ORBITOFRONTAL
EN DEPRESION (mantenida en mania)

Bremner et al, Biol Psychiatry 2002; 51:273-279

 NEUROIMAGENES
PERDIDA DE SUSTANCIA GRIS

Drevets WC, et al. Nature. 1997; 306:824-827

 NEUROIMAGENES
VOLUMENES HIPOCAMPO y AMIGDALA

SANOS y BIPOLARES
Blumberg et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1201-1208
 HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
• Alteración ritmo de la temperatura corporal

• Alteración de capacidad para suprimir secreción

de melatonina por exposición a luz brillante

• Distribución anormal del período REM:

disminución de la latencia REM y aumentoREM

• Inestabilidad no-REM: terrores y despertares

nocturnos, enuresis, caminar dormido, sindrome
de piernas inquietas y otros

Lopez Mato, 04
 HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
• Disbalance de la neurotransmisión:
– ACh/NA (alteraciones de sueño y MOPEG)
– DA (relacionado con estimulantes)
– 5-HT (regulación de ciclos endógenos)
– glutamato (regulación de neurocognición)

• Disbalance de neuropéptidos:
– CRH (stress y depresión),
– NP-Y (stress, ansiedad, ingesta de HC)
– sustancia P (dolor y depresión)
HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
AÑOS

minutos
a horas

semanas

horas
a días

Tamayo 1998. J Bras Psiquiatria

 HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
• Alteración actividad proteina G supresora
Gi
• Alteración PKA (AMPc)
• Alteración MARKS (PKC)
• Alteración via del inositol
• Alteración calciomodulinas
• Alteración GSK beta
• Alteración transcripación AP1
Lopez Mato, 04
 HALLAZGOS
NEUROBIOLOGICOS
• Disminución de glia en regiones prefrontales,
cingular anterior y amígdala.

• Disminución neuronal de NMDA en corteza

frontal.

• Disminución de proteína fibrilar ácida en

prefrontal
• Disminución de la reelina

•Disminución de la glutamato decarboxilasa.

Lopez Mato, 04
• Graves alteraciones inmunes
 MODELOS
NEUROFISIOLOGICOS
• Modelo de Sensibilización Conductual por
estrés y por cocaína Post
RM, 1995

• Modelo de Kindling o encendido Goddard

1969

• Modelo de Sensibilización Conductual

Extrema Antelman y
ON Gershon,
EL TIEMPO2000A MENOS ESTIMULO, MAYOR RESPUEST
EN INTENSIDAD Y DURACION SIN INTERCRISIS:
POSTERIOR INDEPENDENCIA DE ESTIMULO
CON HIPO o HIPERRESPUESTA
 1. Sensibilización
Conductual
por estrés y por cocaína

Basado en el concepto de la sensibilización

biológica:
la administración repetida de un
estimulante
psicomotor como la cocaína o un estresor
genera una respuesta conductual mayor a
lo
largo del tiempo Post RM, 1995
• Frecuente comorbilidad de trastorno afectivo y
trastorno de adicción a cocaína

• Consumo de cocaína genera episodios

hipomaníacos y maníacos

• Sensibilización cruzada entre la cocaína y el

estrés, al verificarse que un individuo se
muestra progresivamente más reactivo al
estrés repetido

• El estrés o la sensibilización al estrés en los

trastornos afectivos es inicialmente disparado
por estrés psicosocial, pero más tarde se torna
independiente de este o espontáneos
Post RM, 1995
 2. Kindling o encendido
Este modelo proviene de la epileptología

Estímulos repetitivos generan una respuesta

cuyo umbral va disminuyendo con dicha
repetición

Aumenta la duración de los episodios y se hacen

independientes de los mismos

Paralelismo con la evolución del trastorno

bipolar

Desarrollo de tolerancia farmacodinámica

Goddard y col, 1969
(antidepresivos, estabilizadores del ánimo)
Un episodio estresante desencadena una crisis,
sucediéndose las posteriores crisis en forma
espontánea Goddard y col, 1969

Aportaría claridad a la comprensión de los

mecanismos involucrados en la refractariedad y
la ciclicidad del trastorno bipolar
Post y Weiss, 1996

Quenching (apagado o extinción): utilizando

pequeñas corrientes directas pueden prevenirse
o revertirse algunas manifestaciones de la
evolución y progresión de las convulsiones por
kindling.
Podría implicar una potencial aplicación
3. Sensibilización Conductual
Extrema
El kindling sólo explicaría la recidiva, no responde a
la terapéutica al Litio y no explicaría la oscilación de
las conductas entre los dos estados opuestos

Sistema biológico tendría la propiedad de fluctuación

de una hiporrespuesta a una hiperrespuesta ante un
estímulo repetido

Se han medido varias especies de neurotransmisores y

se ha visto que se produce un switch de los mismos
entre un estado de inhibición y otro de excitación
Antelman y Gershon, 2000
 TRATAMIENTO

Antes de comenzar con el tratamiento:

1. Diagnóstico de bipolar
2. Diagnóstico de episodio actual
3. Gravedad, psicosis y riesgo suicida
4. Incluir en marco evolutivo
5. Garantizar cumplimiento tratamiento
6. Diagnóstico comorbilidades
 TRATAMIENTO
• Con tratamiento adecuado,
- 15% se recuperan totalmente
- 50-60% parcialmente
- 30% se cronifican y deterioran socialmente.

•Pacientes con recaída recibiendo monoterapia

con litio,
la terapia combinada puede ofrecer mejor
alternativa Peselow
et al., 1994
• Intratables: tractotomía del subcaudado efectiva
en 50% - 60%, responden mejor a la medicación
presentan episodios menos severos
 TRATAMIENTO
• Estabilizadores del ánimo: tratamiento de
elección.
Lamotrigina para más recurrencias depresivas
Litio mejor para los bipolares I y II "alegres"
Valproato para los bipolares I y II "inestables”
+ Carbamacepina para agitación disfórica e
irritable
+ Gabapentin para ansiedad

• Antidepresivos, lo estrictamente necesario y con

menor propensión a viraje (ISRS o bupropion)
 TRATAMIENTO
• Litio
• Acido Valproico
• Lamotrigina
• Carbamacepina
• Oxcarbamacepina

• AA en fases y en mantenimiento
• ATD?
 The Quality of Evidence
Acute Mood Stabilizer Acute Bipolar
Agent
Mania/Mixed Prophylaxis Depression
Lithium A+ A+ A
Divalproex A+ A– D
Carbamazepine A B– D
Lamotrigine F A+ A
Gabapentin F E D
Topiramate D E D
Aripiprazole A E E
Haloperidol A E E
Olanzapine A+ E A
Risperidone A E D
Quetiapine A E E
Ziprasidone A E E
Omega-3 E D E

A = Double-blind placebo-controlled trials with adequate samples; B = Double-blind comparator studies with adequate
samples; C = Open trials with adequate samples D = Uncontrolled observation or controlled study with ambiguous result;
E = No published evidence; F = Available evidence negative
A+ is reserved for those instances when fewer than 40 studies have been reported and more than one double-blind placebo-
controlled study supports the same finding. A– indicates positive outcomes on some but not all relevant measures.
Sachs GS. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 8):35-40.
17
 TRATAMIENTO
• Antagonistas de canales de calcio (verapamilo) como coadyuvante o
en embarazo

• Topiramato insuficente pero anorexígeno

• Levatiracetam prometedor en coterapia

• Pramipexol bueno en depresion BP

• T4 para desanclaje, BP mixtos o de rápida cicación

• Tripicolinato de cromo?

CASI SIEMPRE ES NECESARIA LA POLITERAPIA.

 USO DE ANTIDEPRESIVOS
EN DEPRESION BIPOLAR

GS Sachs, STEP BD, 4th Intl Congress for Bipolar disorder,

Pittsburgh, June 2001
 USO DE ANTIDEPRESIVOS
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
EN DEPRESION
ACORTAN PERIODOS BIPOLAR
INTERCRISIS

Wehr TA, et al. Am J Psychhiatry.1988;145(2):179-184

 ANTIDEPRESIVOS
AUMENTAN CRISIS

Episodios por año % Tiempo enf.

10 9.8 70
60% 60
8
50
45%
6 40

4 30
3.9 Episodios / año 20
2
10
% Tiempo enf.
0 0
Antes de Despues de
Antidepresivos Antidepresivos

N=16. Naturalistic study. Ghaemi SN, et al. J Clin Psychiatry.

2000;.
 USO DE DIFERENTES
ANTIDEPRESIVOS
EN DEPRESION BIPOLAR

Peet M. Br J Psychiatry. 1994; 164:549-550

ANTIDEPRESIVOS
EN DEPRESIÓN BIPOLAR NO
- Litio en más de 8 meq/l es igual de eficaz
que paroxetina o imipramina.
Nemeroff

- Mayor viraje (18% a 10 sem)(35% al año) Post

- Menor período intercrítico

Goodwin

-Deprivación de sueño es el tto de mejor

respuesta en DB que DU
Goodwin y Jamison
EN DEPRESIÓN BIPOLAR
SI
- En 155 metaanlisis no diferencia de
posibilidad de viraje entre todos los ATD.
Rosenquist

- Si dado de entrada, mantener ATD ya que no

objetiva mas manías inducidas.
No suspenderlo da menor recaída y mejor
pronóstico. Altschuler

- Usar antidepresivos con precaución y el

menor tiempo posible.
Hsu

- 30% mejoran, 30%empeoran, 30% no

 ACIDO VALPROICO + ISRS
PREVENCION EPISODIOS DEPRESIVOS EN 12 MESES

Gyulai et al, 2005

TRATAMIENTO DE
MANTENIMIENTO
- Después de remisión,los pacientes siguen en
riesgo de recaída durante, al menos seis
meses

-Mantener el mismo fármaco que ha resuelto el

episodio agudo más reciente, ya sea
depresivo o maníaco.

- También puede considerarse la TEC en el

mantenimiento para pacientes que respondieron
a ella en la fase aguda
APA. Guias de tratamiento 2004.
TERAPIA
ELECTROCONVULSIVA (TEC)
- Eficacia comprobada en ambas fases.

- Considerar indicación en:

- episodios mixtos,
- fases maníacas graves en
embarazo,
- depresión grave o resistente a tto.,

- episodios con caract. catatónicas.

TRATAMIENTOS
PSICOSOCIALES

• Incrementar la adherencia a la
medicación.
• Enseñar a reconocer los síntomas
prodrómicos.
• Retrasar las recaídas.
• Disminuir las hospitalizaciones.
• Mejorar el funcionamiento familiar, social
y laboral.
• Aumentar la calidad de vida.
TRATAMIENTO EN EMBARAZO
- Riesgo de malformación fetal,
recomendar medidas anticonceptivas

- Carbamacepina, Oxcarbacepina y
Topiramato incrementan el
metabolismo de anticonceptivos
orales.

- Si decide suspender la medicación, la

retirada debe ser lenta (varias
semanas), pues la probabilidad de
recurrencia aumenta al hacerlo de
forma brusca.
TRATAMIENTO EN EMBARAZO
Primer trimestre

Litio

- Mayor riesgo de enf.de Ebstein 1-2/000

- 10 y 20 veces superior a la población

general

- Debe evitarse y sustituirse por

antipsicóticos
de potencia elevada (Haloperidol) pues no
han demostrado efecto teratogénico y
tienen menos efectos anticolinérgicos,
antihistamínicos e hipotensores, o
TRATAMIENTO EN EMBARAZO

Carbamacepina y Acido valproico

- Asociados con defectos del tubo

neural
- Incidencia entre 1- 5%

Acido valproico

-Malformaciones de extremidades
- Trastornos cardíacos.
Monitorización prenatal

Litio, Acido Valproico, o

Carbamacepina

- Determinar la α-fetoproteina sérica

antes de la semana 20 de gestación,
para descartar defectos del tubo
neural.
- Si valor alto: amniocentesis y ecografía
dirigida.
- Ecografía de alta resolución entre la
semana 16 y 18 para descartar posibles
alteraciones cardiacas en el feto.
TRATAMIENTO EN EMBARAZO
Durante el parto

- Disminuir la dosis de Litio

- Aumentar la hidratación
(los cambios bruscos de líquidos que se
producen en este periodo, aumentan los
niveles plasmáticos de Litio)
TRATAMIENTO EN
EMBARAZO Postparto y
lactancia materna

- Recaída post parto: 50%

- Psicosis puerperal

- No estudios específicos sobre Litio

y Acido valproico en eficacia
profilacticas

- Todos los medicamentos

recomendados se excretan por leche
materna,
En las enfermedades de la mente...
es un arte de no poca importancia
administrar la medicacion en forma
correcta, pero es un arte de mucha
mayor importancia y de mas dificil
conocimiento saber cuando
suspenderla
o directamente cuando evitarlas.
Philippe Pinel.
Un tratado sobre la insania.
Los pacientes viven el cielo o el infierno...
o ambos
 ¿TRASTORNO BIPOLAR
O
PSICOSIS MANÍACO-
DEPRESIVA?
“... El termino bipolar es mejor porque se convierte en lo
sustancial y la posibilidad de psicosis solo lo adjetiva...”
Garcia Boneto

“.... El término “bipolar” es obscuro y minimiza la

enfermedad que se supone que representa (...) ya que deja
de lado la importancia de los episodios mixtos,
mixtos cuadros
frecuentes y clínicamente muy relevantes...” Jamison
EPISODIOS MIXTOS
¿Cómo se explica, desde un modelo
en el que la manía y la depresión
son estados que se alejan de la
normalidad
en direcciones opuestas,
la posibilidad de coexistencia?

Kotin, 1972
 DICHO DE OTRO MODO:
¿Cómo se hace para estar en
dos lugares a la vez?
 El trastorno bipolar no consiste en la

alternancia de dos condiciones

antagónicas,
sino de un continuo -de menor a mayor
gravedad- entre la depresión y la manía.

En este modelo encuentra su lugar el

trastorno bipolar mixto

Court, 1972
 FORMAS CLASICAS de
EPISODIOS MIXTOS
- manía depresiva o ansiosa,
- manía inhibida,
- manía con pensamiento empobrecido,
- estupor maníaco,
- depresión agitada
- depresión con fuga de ideas.
Kraepelin (1905)

La más común es la manía depresiva

¿etapas de transición entre cuadros?
 FORMAS ACTUALES de
EPISODIOS MIXTOS
Dos cuadros característicos:

1- Hipomanía disfórica:
Hipomanía con al menos dos síntomas depresivos
coexistentes McElroy 1992
Estado afectivo intermedio entre la manía del TBP y la
depresión unipolar Akiskal, 1996

2- Depresión agitada (mixta):

Depresión con dos de tres síntomas hipomaníacos:
agitación motora o psíquica o aceleración del
pensamiento Koukopoulos 1999
 MANIA DISFORICA
• Corresponde a la Manía Depresiva de
Kraepelin: - inhibición (depresión) en
esfera del ánimo, - excitación en
pensamiento y actividad.

• Neuro Quimicamente
- hiperactividad eje hipotálamo hipófiso
adrenal (DST positiva y CRH alta):
depresión
- MHPG alto: manía
 MANIA DISFORICA
Problemas diagnósticos
todo es cuestion del cristal con que se mire

• Definiciones

1. Categorial: Manía + Depresión Mayor

2. Dimensional: Manía + 2 o más sínt.depresivos

3. Psicométrica: Manía + HAM-D** score >10

4. Rasgo : Mania y Temperamento

depresivo

Lopez Mato, 2003

DEPRESION HOSTIL O IRRITABLE
En unipolares puede haber varios síntomas
de hipomanía:
• Distractibilidad
• Ideas aceleradas
• Agitación
• Actividades riesgosas
Podría ser un marcador de Estado Depresivo
Mixto (Depresión Mayor + 3 síntomas de
hipomanía)
Akiskal HS. Further validation as a bipolar depressive mixed
state. J Affect Dis. 2005
...en realidad siempre se está
más
cerca de un polo que del otro.
 EPISODIOS MIXTOS
CONCEPTOS ACTUALES

40% de los cuadros afectivos son

mixtos
Goodwin,
1990

Peor pronóstico: más graves

Himmelhoch, 1976

Mayor riesgo de cronicidad Keller,

1986
 EPISODIOS MIXTOS
COMPORTAMIENTO SUICIDA

Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1990;155:1753-1755

 EPISODIOS MIXTOS
DIAGNOSTICOS
DIFERENCIALES
Borderline:
Reactividad a entorno
Menos alteración de apetito y
sueño
Esquizofrenia:
Menor recuperación
Mas delirios de influencia.
Mas aplanamiento afectivo sin
disforia
 EPISODIOS MIXTOS
TRATAMIENTO
• Estabilizadores del afecto como Valproato
o Carbamazepina, sólos o asociados a
Litio

• Evitar antidepresivos
Consensos

• Buenos resultados con Clonidina con

rápida y completa remisión sin
desarrollo de síntomas depresivos
Zubenko 1984
 EPISODIOS MIXTOS
TRATAMIENTO

• Resultados con Litio son más pobres en

los cuadros mixtos Murphy, 1974
Himmelhoch, 1986
Keller, 1986 Secunda, 1987 Post,
1988 Prien, 1988 Cohen, 1988

• Carbamazepina demostró ser útil Post.

1987
• Valproato solo o asociado es excelente
Calabrese, 1992
CICLADOS RAPIDOS
 CICLACION RAPIDA

Elevada frecuencia de cambios

patológicos del estado de ánimo
+ resistencia al Litio
Dunner DL, Fieve RR.
RR 1974

Resistencia a Litio: 72% - 82%

Calabrese et al., 1993;
Dunner & Fieve, 1974
 Ciclaje
Rápido

HUMOR
NORMAL

DEPRESION

12 meses
 CICLADORES RAPIDOS
CARACTERISTICAS
- 15% a 20% de bipolares
- Similar en el bipolar I y bipolar II
- Principalmente mujeres (70%-90%)
- Aparición más temprana
- A veces sin períodos de eutimia
- Puede haber fases de días u horas
(ciclaje ultrarápido y ultra-ultrarápido)

Dunner & Fieve, 1974 ;Goodwin & Jamison, 1990;

1990 Calabrese
JR, 2004
Angst, 1990
 CICLADORES RAPIDOS
CARACTERISTICAS

- Inicio más frecuente depresivo

- No parece haber un patrón familiar en su
presentación Coryell et al., 1992

- Favorece su aparición:
hipotiroidismo, menopausia,
epilepsias lóbulo temporal, retraso m.,
consumo de sustancias toxicas y ATD
 CICLADORES RAPIDOS
COMORBILIDAD

• Trastornos de ansiedad
• Abuso de sustancias
• Trastorno de personalidad limítrofe
• Hipotiroidismo
• Mayor riesgo suicida

Fawcett, 1990 ; Calabrese 1996

 CICLADORES RAPIDOS
BIOLOGIA
BIOLOGIA
El test TRH-TSH en depresión
endógena.
Implicancias diagnósticas y terapéuticas

• N:
N: 34
34 El
El test
test TRH/TSH
TRH/TSH con
con hiperrespuesta
hiperrespuesta es
es
predictor
predictor de
de switching
switching y
y de
de rápida
rápida ciclación
ciclación
López-Mato
López-Mato A;
A; 1996
1996

• N: 1000 La eficacia de los ATD es similar en bipolares

que en unipolares. Los ATD pueden producir switching y
el test TRH/TSH es predictor de riesgo de switching
Moller
Moller HJ;
HJ; Flores-Amargos
Flores-Amargos D.
D. Berlín,
Berlín, 2001.
2001.
 CICLADORES RAPIDOS
NORMATIVAS TERAPEUTICAS
(APA)

Acido Valproico de elección

con o sin litio
Lamotrigina como alternativa

En muchos casos combinar con un AA

 CICLADORES RAPIDOS
TRATAMIENTO
ACIDO VALPROICO

Mayor respuesta que el Litio tanto

en el
manejo agudo como en el
profiláctico de
los episodios maníacos en todos los
bipolares
Sobre todo mixtos o cicladores
rápidos
 CICLADORES RAPIDOS
TRATAMIENTO
• Haloperidol decanoato Lowe, 1985

• Verapamilo Wehr & Goodwin,

1979

• Deprivación de sueño Roy-Byrne, 1984

• Clorgilina (IMAO-A) + Litio Potter, 1982

• L-tiroxina si función tiroidea disminuida

Stancer & Persad, 1982; Whybrow, 1990; Berstein,
1992
 TRATAMIENTO

ACIDO VALPROICO
Y OTRAS CONSIDERACIONES
1882 sintetizado por Burton en Estados
Unidos.
Se usó principalmente como solvente orgánico.

1963 Meunier, en Francia, lo usó como

vehículo de otras drogas antiepilépticas, pero
observó que éstas sólo eran efectivas en compañía
de su "vehículo".
La investigación se centró en esta droga y su uso como
antiepiléptico.

1966 Lambert, en Francia, primer reporte del

uso en Trastorno Bipolar

Se autorizó en Francia en 1967, en Holanda y Alemania en

1968, en el Reino Unido en 1973 y en los Estados Unidos en
 ACIDO VALPROICO
FARMACOCINETICA

- Absorción rápida vía oral a nivel

gastrointestinal.
- Pico máximo de concentración plasmática: 2
hs.
- Excreción: glucoronización y oxidación
hepática
- Unión a proteínas: 90%
- Eliminación renal: 5%

- Monitoreos en sangre de forma periódica

(rango terapéutico: 50-125 μg/ ml).
- Vigilancia sistemática de la función hepática y
 ACIDO VALPROICO
INTERACCIONES
- Aumenta []: Carbamazepina, Fenobarbital,
Primidona, Lamotrigina
- Disminuye[]: Fenitoína

- Aumenta efectos de: Fenobarbital, Diazepam,

Etosuximida, Fenotiazinas

- Favorece la aparición de crisis convulsivas

asociado
con antidepresivos imipramínicos
- Potencia efecto Aspirina y otros
antiagregantes plaquetarios: riesgo de
hemorragias
 ACIDO VALPROICO
EFECTOS SECUNDARIOS
- Generales: Somnolencia, náuseas y vómitos,
temblor, alteraciones cognitivas, anorexia,
pesadillas, cefalea, cefalea y vértigo.

- Dermatol.: Rush cutáneo, alopecia,

despigmentación.

- Hematol.: Linfopenia, trombocitopenia, alt

coagulación.

- Digestivos: Pancreatitis, hepatoxicidad.

- Varios: Lupus eritematoso, hiperamonemia,

PREDICCIÓN DE RESPUESTA AL
ACIDO VALPROICO
Respuesta más favorable en:
- cicladores rápidos
- manía disfórica o mixta
- edad de aparición tardía
- historia de enfermedad breve
- manía asociada a enfermedad médica
- adolescentes con retardo mental
- manía asociada con trastorno de la
personalidad
- conducta impulsiva
- trastorno afectivo y abuso de drogas.
ACIDO VALPROICO E
INTOLERANCIA

Interrupción del tratamiento por

intolerancia :

11% Litio
6% Acido valproico
3% Placebo
 ACIDO VALPROICO EN MANÍA
AGUDA

- 56% de eficacia en reducción síntomas

maníacos.
- Recuperación entre 3 y 14 días de alcanzado
la concentración plasmática mas de 50
ugr/ml.
- Dosis oral de carga de 20 mg/kg/día da
respuesta antimaníaca antes de 5 días.
- Potenciado con asociación de Litio,
Carbamazepina o AA.
- Ciclotimia y Bipolar II responden a dosis
menores
 ACIDO VALPROICO EN
TRATAMIENTO PROFILÁCTICO
- No hay evidencia consistente de rol
antidepresivo pero impide switch por ATD

- El efecto estabilizador del ánimo puede

aumentarse asociando Litio,
Carbamazepina, antipsicóticos,
antidepresivos y hor. tiroideas
 ACIDO VALPROICO
EFECTO ANTIAPOPTOTICO

bcl-2 bax

Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 24;276:31

 ACIDO VALPROICO
CRECIMIENTO DE NEURITAS

Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 Aug 24;276:

 CONFUSIÓN DIAGNÓSTICA
Abuso de
sustancias Ansiedad
ADHD
PERSONALIDAD
EXHUBERANTE
Hiperactividad Depresión
Unipolar
Fobia
social
Síntomas Desorden de
depresivos Personalidad

Esquizofrenia
Síntomas
psicóticos
Desorden Desorden
Delirante esquizoafectivo

ADHD=Attention deficit hyperactivity disorder.

LA VIDA SE SUFRE
EN DEPRESION

PERO

SE ARRUINA
EN MANIA
 MUCHAS GRACIAS
Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Dr. PABLO BERETTA

ipbi - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

BUENOS AIRES - ARGENTINA
IRRITABILIDAD
 EPISODIO MANIACO

IRRITABILIDA EPISODIO DEPRESIVO

D

EPISODIO MIXTO

ipbi, 2007
Antidepresivos
irritabilidad en depresiones
mayores
irritabilidad en bipolares mixtos
Indicar estabilizadores y/o antipsicóticos
atípicos

Ipbi , 2007
- La irritabilidad y ataques de rabia han
sido tradicionalmente vistos como
indicadores de bipolaridad

PERO

- Los datos de Jain y de Ludlow indican que

es improbable que estén relacionados con
la bipolaridad

Roembaum J, Fava M.
M Anger attacks in depression. J Clin
Psychiatry Monograph 2, 1999
 Depresión bipolar: 62
%
IRRITABILIDA
D
Depresión unipolar: 26
%

“Los ataques de rabia / irritabilidad podrían

ser
un predictor de bipolaridad”

Perlis RH, Fava M, Nierenberg A, Sachs G. G The prevalence and

clinical correlates of anger attacks during depressive
episodes in bipolar disorder. J Affect Dis. April, 2004
 Benazzi encontró irritabilidad
presente en:
60 % de Bipolares II
vs
38 % de Unipolares

Teniendo en cuenta la correlación con la historia

familiar y edad temprana de comienzo, concluye
postulando la “naturaleza bipolar de la
irritabilidad”

Benazzi J. Possible bipolar nature of irritability in major

depressive disorders. J Clin Psychiatry. Aug, 2005
 Predictores de bipolaridad. Tres grupos:

D. D. Depresiones
Unipolares Unipolares Bipolares II
sin ataques con ataques
de rabia de rabia
Edad de comienzo + Rasgos atípicos + Historia
familiar

“Las depresiones unipolares con ataques de rabia

podrían estar en un lugar intermedio entre las
depresiones unipolares y los bipolares II”

Benazzi F. Major depressive disorder with anger: a bipolar

spectrum disorder? Psychother Psychosom. Nov, 2003
 Entre las depresiones unipolares,
la irritabilidad se asocia con rasgos
bipolares:

• Edad de comienzo temprana

• Depresión atípica
• Estado depresivo mixto
• Historia familiar bipolar

Akiskal HS.
HS Irritable-hostile depression: further validation as
a bipolar depressive mixed state. J Affect Dis. 2005
 ¿Continuum en la enfermedad maníaco
depresiva?
Estados
Estados mixtos
Depresiones depresivos
mixtos
bipolares
D. unipolares con
irritabilidad
D. unipolares sin
irritabilidad

ESTABILIZADORES Y/O
ANTIDEPRESIVOS
ANTIPSICÓTICOS DE 2a
GEN.
El DSM no permite ver las formas intermedias
que presenta la clínica
 SIN EMBARGO
40% de Episodios Depresivos tienen
irritabilidad
Y hay quienes opinan lo contrario

Mayor prevalencia de la D U que la

DB
La mayoría de los EpisodiosPerlis J Clin Psy. Aug, 2005
Depresivos con
irritabilidad tendrían que ser Unipolares.
“A veces un Episodio Depresivo Mayor –aún con irritabilidad -
es sólo un Episodio Depresivo Mayor”
S. Freud
Mammen seleccionó un grupo de depresiones Bip I
y II
40% con ataques de rabia.
Todos en tto con estabilizadores
Si la irritabilidad fuese de naturaleza hipomaníaca,
tendría que empeorar con un antidepresivo
Tto con citalopram, 75% mejoró de los ataques de
rabia

La mejoría de la depresión NO ESTUVO

RELACIONADA con la mejoría en ataques de rabia

CONCLUSION: los ataques de rabia no parecen ser

útiles para diferenciar la depresión unipolar de la
bipolar
Mammen OK. Anger attacks in bipolar depression: predictors
and response to citalopram added to mood stabilizers. J Clin
 ENTONCES
En episodios de depresión que
cursan sólo con irritabilidad, lo AD
más probable es que sean
unipolares
Pero si episodios mixtos presentan irritabilidad en
60%
En una depresión irritable se presenta la duda:

¿no
Siserá un de
signos mixto?
hipomanía (agitación, gastos,
hiperactividad, hipersexualidad, conductas de
riesgo, taquipsiquia) o historia familiar

ESTABILIZADORES del
ANIMO Y AA
Lopez Mato, 05
 TEMPERAMENTOS COMO FORMAS
FRUSTAS DE TRASTORNOS AFECTIVOS

T e m p e r a m e n t o s
T e o r í a H u m o r a l

H i p e r t í m D i i cs ot í m i cI ro r i t a b C l e i c l o t í m F i lc e o m * á
( S a n g u ( í Mn e eo l ) a n c ( ó C l i o c lo é ) r i c o )

Akiskal
*Kraepelin
DEPRESIVOS O DISTÍMICOS

• Baja Energía
• Negativistas y Tristes
• Rumiadores
• Indolentes
• Introvertidos
• Pasivos
• Autocríticos, Escépticos e Hipercríticos
• Sacrificados, Dedicados
• Base del temperamento irritable

Akiskal
 IRRITABLES
• Tristeza dominada por períodos de irritabilidad
• Actividades normalmente placenteras se tornan
insoportables
• Tensión interna e inquietud disfórica
• Insatisfechos, quejosos y disposición amarga
• Hipercríticos hacia otros
• Malhumor, mordacidad
• Entrometidos e Inoportunos

Akiskal
 CICLOTIMICOS
• Hipersomnia/ Disminución de necesidad de
sueño
• Introversión/ Sociabilidad desinhibida
• Taciturno/ Conversador
• Tristeza inexplicable/ Jocosidad animada
• Letargia/ Eutonía
• Embotamiento/ Agudeza sensoperceptiva
• Lerdo/ Ingenioso
• Autoestima Vacilante
• Rumiaciones pesimistas/ optimisto y
despreocupación

Akiskal
 HIPERTIMICOS

• Alegre y Exuberante
• Expresivo y Jocoso
• Seguro, Confiado y Jactansioso
• Infatigable, Energético
• Versátil, lleno de planes y actividades desprevenidas
• Cálidos y Extrovertidos
• Comunicativos hasta la impertinencia
• Buscadores de Estímulo
• Facilidad para el éxito y el peligro
• Base de la Ciclotimia
 CONCLUSIONES EPINAM
• Temperamento distímico o ciclotímico se correlaciona con manía
disfórica o depresión bipolar a forma mixta.

• Temperamento hipertímico se correlaciona con manía

eufórica.

• Cuando el rasgo es congruente con el estado el resultado es

manía.

• Cuando el rasgo no es congruente con el estado el resultado es un

cuadro mixto

Del'Osso, Perugi , Akiskal, Mc Elroy

 RASGO ADAPTATIVO
y TEMPERAMENTO

• Los irritables defienden el territorio que es

de los hipertímicos
Akiskal, 02

• donde trabajan los distímicos y sobreviven

los ciclotímicos

López Mato, 04
 MUCHAS GRACIAS
Por su paciencia
(... en nombre de la hipertimia)

Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Dr. PABLO BERETTA
ipbi - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
BUENOS AIRES – ARGENTINA
www.aapb.org.ar