IR

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS:

D
N
- Conocimientos básicos

U
- Origen

IF
- Tipos

D
- Importancia en la práctica clínica

O
, N
IA
Ana Patiño García
Laboratorio de Pediatría

C
Clínica Universidad de Navarra
EN
apatigar@unav.es
C
O
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES/ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

D
Muerte perinatal

N
2%

U
Nacimientos Cariotipo normal

IF
85% 99,35%
36% Aneuploidias Cr. Sexuales

D
Niños “viables” 23% Trisomías autosómicas
98% Cariotipo alterado 14,7% Transl. robertsonianas

O
0,65% 14,7% Transl. recíprocas

N
2,3% Inversiones
9,7% Otras aberraciones

,
IA
100% concepciones

C
EN
Cariotipo normal
C
55% (la mitad)
O

Abortos espontáneos Del total de los abortos:

15%
D

55% cariotipo normal, el resto:

Cariotipo alterado 26% Trisomías autosómicas
A

45% (la mitad) 9% Turner

R

8,5% Triploides
3% Tetraploides
PA

3,5% Otras aberraciones

 IR
TIPOS DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

D
1. ESTRUCTURALES

N
2. NUMÉRICAS

U
IF
1.1. VARÍA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENÉTICO

D
O
1.1.1. Deleciones

N
1.1.2. Duplicaciones

,
IA
C
1.2. NO VARÍA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENÉTICO,
EN
SE REORGANIZA
C

1.2.1. Traslocaciones
O

1.2.2. Inversiones
D

1.2.3. Cromosomas en anillo

A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
LA DELECIÓN

N
U
- Normalmente causan patología

IF
- Rasgos dependen del nº y función

D
de genes que se pierden Terminales

O
Cri du chat

N
5p-

,
IA
C
EN
C
O
D
A

Intersticiales
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
Síndromes por MICRODELECIÓN

N
Síndromes de GENES CONTIGUOS

U
• Contiguous Gene syndromes, 1986 (Schmickel).

IF
Syndrome Cytogenetic location
• Deleción fragmento de DNA (varios genes).

D
Prader-Willi 15qll-ql3
• Los signos individuales: herencia mendeliana. Angelman 15qll-ql3
Miller-Dieker 17pl3.3
• Cariotipo vs FISH

O
Velo-Cardio Facial (Del-22q) 22qll
Langer-Giedion 8q24.1

N
WAGR 11pl3
Smith-Magenis 17p11.2

,
IA
Williams 7qll.23
Rubinstein-Taybi b 16pl3.3
Alpha-Thalassemia and Mental Retardation (A16pl3.3

C
EN Alagille b 20pll.23-pl2.2
Greig-Cephalopoly-syndactyly b 7pl3
Albrights Hereditary Osteodystrophy-Like 2q37
1p36 Deletion 1p36
Xp22.3 Deletion Xp22.3
C
Xp21 Deletion Xp21
O

Saethre-Chotzen b 7p21.1
Y Chromosome Deletion Yql3
D

van der Woude 1q32-lq1

Diamond-Blackfan Anemia 19ql3.2
A

NF1 Microdeletion b 17qll.2

Distal 22q Microdeletion 22ql3-22qter
R

17pll.2 Duplication 17pll.2

Cat-Eye 22qll.2
PA

Dicenteric (15) 15qll-15ql3

 IR
Síndromes por MICRODELECIÓN

D
N
U
IF
D
O
,N
IA
C
EN
C
O

DGS/VCFS
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
LA DUPLICACIÓN

N
U
- Poco frecuentes en patología en el

IF
ser humano

D
- Materia prima para evolución
- Formación de familias génicas

O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
N
LA TRASLOCACIÓN

U
IF
Robertsoniana

D
O
Recíproca

,N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
LA TRASLOCACIÓN

N
- Intercambio de material genético entre dos pares cromosómicos

U
- Recíprocas equilibradas: o no fenotipo o “efecto posicional”

IF
- Recíprocas no equilibradas: patología (cáncer) o letalidad

D
- Robertsonianas:

O
- Síndrome de Down familiar

N
- Es la más frecuente en el ser humano
- Indv. Portador: normal

,
IA
Gametos desequilibrados
Descendencia con trisomía/monosomía

C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

D
N
LA INVERSIÓN

U
IF
D
• No se pierde material genético:

O
alteración “equilibrada”
• Muchas sin efecto en el fenotipo

N
• Efecto “punto de rotura” (si en

,
Paracéntrica

IA
región reguladora o estructural)
• Efecto “posicional” (alteración o no

C
expresión: heterocromatina
EN
constitutiva)
• ~ 2% población normal
C
O

Pericéntrica
D
A
R
PA
 IR
ABERRACIONES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

D
Variación del

N
Paquete cromosómico

U
Completo (n):

IF
TRIPLOIDES, tetraploides.

D
NO COMPATIBLES CON LA VIDA

O
, N
IA
EUPLOIDÍA

C
vs
EN
ANEUPLOIDIA
C
O

Variación de un
D

par cromosómico
aislado:
A

TRISÓMICOS, monosómicos.
R

COMPATIBLES CON LA VIDA

PA
 IR
ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

D
NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA

N
U
IF
En Meiosis II:

D
-50% normales
-25% monosómicos: abortos gte

O
-25% trisómicos: abortos/patología

N
,
IA
C
EN
En Meiosis I
C
- 50% trisómicos: abortos/patología
O

- 50% monosómicos: abortos gte

D
A
R
PA
 IR
ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

D
NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA

N
U
IF
En Meiosis II:

D
-50% normales
-25% monosómicos: abortos gte

O
-25% trisómicos: abortos/patología

N
,
IA
C
EN
En Meiosis I
C
- 50% trisómicos: abortos/patología
O

- 50% monosómicos: abortos gte

D
A
R
PA
 IR
ORIGEN DE LAS AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

D
NO DISYUNCIÓN MITÓTICA

N
U
IF
MOSAICOS:

D
Patología dependiente del

O
momento en que se
produce la no disyunción.

, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS en el HOMBRE

D
N
U
IF
D
O
,N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS
Asociación con la edad

D
N
U
- Mayor edad = mayor riesgo porque…

IF
- La edad es un factor de riesgo (niveles hormonales)

D
- Las madres jóvenes “toleran” peor fetos Down: aborto

O
- 80% niños Down nacen de madres < 30años (fertilidad)

, N
Fraser, 1876: “los mongólicos son más

IA
frecuentes en los últimos hijos de las

C
EN familias numerosas”
C
O
D
A
R
PA
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

IR
DE AUTOSOMAS:

D
1. Síndrome de Down: 47,+21

N
U
Riesgo de recurrencia:

IF
- Tipo de alteración

D
- Quién es el portador

O
N
ORIGEN GENÉTICO

,
IA
‣ 92% trisomia 21 regular

C
‣ 4% traslocación D (13, 14,
EN
15) o G (21, 22)
‣ 1% mosaicos, no disyunción
C

mitosis
O
D

92% No disyunción materna

A
R
PA
PA
R
A
D
O
C
EN
C
IA
, N
O
D
IF
U
N
D
IR
 SÍNDROME DE DOWN

IR
D
N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/6-down.pdf
A

http://www.ndsccenter.org/resources/healthcare.pdf
R
PA
 IR
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS en el HOMBRE

D
DE AUTOSOMAS:

N
2. Síndrome de Edwards: 47,+18

U
96% trisomía completa (mosaicismo, traslocación)

IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D

Diferencial: acinesia fetal, Sdr. Patau.

A

Recurrencia: 0,55% trisomía (otros: consultar)

R
PA

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/5-edwards.pdf
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

IR
DE AUTOSOMAS:

D
3. Síndrome de Patau: 47,+13

N
U
• Incidencia: 1/6000

IF
• Supervivencia: perinatal

D
<10% 1 año
• 75% trisomía; 20%

O
traslocaciones (t(13q14)); 5%

N
mosaicos.

,
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS
DE AUTOSOMAS:

D
3. Síndrome de Patau: 47,+13

N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O

Diferencial: Sdr. Edwards, Meckel, Pallister-Hall.

D

Recurrencia: >1% trisomia (otros: consultar)

A
R
PA

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/4-patau.pdf
 IR
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

D
DE CROMOSOMAS SEXUALES:

N
1. Síndrome de Turner: 45, X0

U
IF
Incidencia: 1/5000 ♀

D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

IR
DE CROMOSOMAS SEXUALES:

D
1. Síndrome de Turner: 45, X0

N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

IR
D
DE CROMOSOMAS SEXUALES:

N
2. Síndrome de Klinefelter: 47, XXY (hipogonadismo)

U
Incidencia: 1/1000 ♂

IF
• 75% 47,XXY; 20% mosaicos
(46,XY/47,XXY); 5% otras

D
variantes cr.

O
,N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 AB. CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS

IR
DE CROMOSOMAS SEXUALES:

D
2. Síndrome de Klinefelter: 47, XXY

N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

IR
DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

D
I. HISTORIA CLÍNICA, niño o r.n.v con MALFORMACIONES:

N
U
El EMBARAZO:

IF
- Teratógenos: fármacos, adicciones, infecciones, fiebre…

D
- Enfermedades crónicas

O
- Anomalías anatómicas uterinas
- Oligo/polihidroamnios

, N
PARTO Y PERÍODO PRENATAL:

IA
- Presentación

C
- Peso y características placenta
EN
- APGAR

HISTORIA FAMILIAR:
C

- Árbol genealógico
O
D

EXÁMEN CLÍNICO:
A

- Especial interés: craneofacial, extremidades y genitales.

R

- Somatometría
- Fondo de ojo
PA
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

IR
DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

D
N
U
II. HISTORIA CLÍNICA, niño o r.n.v con MALFORMACIONES:

IF
D
OTRAS EXPLORACIONES:
- Cariotipo

O
N
- Estudios de genética molecular

,
IA
- Polimalformado: Eco renal (alt. Frecuente)

C
Eco cerebral (pronóstico)
Ecocardio
EN
- Fotografías
C
O
D
A
R
PA
 INDICACIONES DEL CARIOTIPO

IR
D
1.1. Prenatal:
Prenatal: 4. Adolescencia:

N
-- Edad
Edadmaterna
materna++test
testbq
bqalterados
alterados - Retraso mental

U
-- Oligo/polihidroamnios
Oligo/polihidroamnios - Rasgos dismórficos

IF
-- CIR
CIR - Alteraciones desarrollo puberal:
-- Antecedentes
Antecedentest equilibrada
t equilibradapadres
padres Ginecomastia, amenorrea, falta

D
-- Sospecha
Sospeca ecográfica cromosomopatía de desarrollo de caracteres
sexuales…

O
N
2.2.Neonatal:
Neonatal:
-- ≥2
≥2malformaciones
malformaciones
5. Adulto:

,
IA
-- 11malf.
malf.++bajo
bajopeso/tallaCIR
peso/tallaCIR - Padres de niños con ab.
-- Rasgos
Rasgosdismórficos
dismórficos++bajo
bajopeso/talla
peso/talla Cromosómicas

C
-- Feto
Fetomuerto
muerto EN - Abortos de repetición
-- Genitales
Genitalesambiguos
ambiguos - Infertilidad no explicada
- DX prenatal
- Dismorfia
C

3.3.Lactancia
Lactancia:y escolar: 6. Todas:
O

- - Rasgos
Rasgosdismórficos
dismórficos - Cáncer
D

- - Retraso
Retrasopsicomotor
psicomotor - Transplantes MO
- - Dificultad
Dificultadaprendizaje
aprendizaje
A
R
PA
 IR
DISMORFOLOGÍA: Estudio de los defectos congénitos del desarrollo

D
(“estudio de la forma anormal”)

N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
TIPOS DE DISMORFOLOGÍAS

D
N
1. Malformaciones (polidactilia)

U
- Fecundación a 8ª semana

IF
- Alterac. Intrínseca de una estructura corporal concreta

D
O
2. Deformaciones (pié equino-varo)

N
- Período fetal (post-embrionario)

,
- La estructura se forma bien y se deforma post.

IA
C
EN
3. Disrupciones (bridas amnióticas)
- Período fetal (post-embrionario)
C

- La estructura se forma bien y se destruye post.

O
D
A

4. Displasias (acondroplasia)
R

- Alteraciones histogénesis = del crecimiento

PA
 IR
- Alteraciones génicas

D
- Alteraciones cromosómicas

N
- Factores ambientales: biológicos/físicos/químicos

U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 ECEMC: FRECUENCIA de DISTINTOS TIPOS DE

IR
MALFORMACIONES CONGÉNITAS

D
RECIEN NACIDOS

N
Defecto 1980-85 1986-06 2007

U
Anencefalia 4,65 0,75 0,78*

IF
Espina bífida 4,73 2,45 1,07*

D
Encefalocele 1,28 0,46 0,29*
Hidrocefalia 3,87 3,66 2,44

O
Anoftalmía o microftalmía 2,46 1,54 0,78*

N
Anotia/Microtia 1,78 1,37 1,76

,
Fisura paladar 5,20 4,33 3,22*

IA
Labio leporino+/ - FP 6,49 5,07 4,39*

C
Atresia/esten. esófago
EN 2,30 1,92 1,37*
Hernia diafragmática 2,80 1,46 2,15*
Atresia/esten. ano/recto 2,54 2,08 1,85
C
Hipospadias 18,10 14,73 12,19*
O

Onfalocele 1,70 0,87 0,78*

D

Gastrosquisis 0,55 0,42 0,68

Reducción extremidades 7,11 5,69 4,49*
A

Síndrome de Down 14,78 10,50 8,09*

R
PA

* : Tendencia lineal decreciente significativa

 EXPLORACIÓN CLÍNICA en DISMORFOLOGÍA:

IR
D
1. IMPORTANTE la sistemática

N
2. Definición precisa de rasgos dismórficos

U
IF
- Hiper/hipotelorismo: Distancia interpupilar (1)

D
- Telecantus (2)

O
N
- Pabellones auriculares bajos

,
IA
- Hendiduras palpebrales

C
EN
- Manchas Brushfield (iris moteado en anillo)
- Surco simiesco
C

- Epicantus
O

- Dolicocefalia (a)/Braquicefalia
D

- Clinodactilia
A
R
PA
 EXPLORACIÓN CLÍNICA en DISMORFOLOGÍA:

IR
D
4. Medidas antropométricas (tablas y percentiles)

N
- Altura

U
- Envergadura (punta a punta dedo medio, brazo

IF
extendido)
- Peso

D
- Segmentos inferior y superior

O
- Distancia interpupilar

N
- Distancia intercantal interna y externa

,
- Perímetro cefálico

IA
- Genitales/volumen testicular

C
- Longitud de la oreja
EN
5. Signos “guías”:
C

a. Malformación más evidente

O

b. Malformación más rara

D

c. Retraso mental
d. Talla baja
A
R
PA
 Detección de aberraciones cromosómicas:

IR
DIAGNÓSTICO PRENATAL

D
N
- Informar a los padres sobre la “normalidad”

U
o no del feto

IF
- Medidas terapéuticas para corregir el

D
trastorno
- Planificación personal y familiar

O
, N
Screening PRIMER trimestre:

IA
- Edad materna >35 años

C
- Traslucencia nucal: detecta 77% S. Down (y otras)
EN
- PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)+ hCG (gonadotrofina coriónica)
C
O
D

Screening SEGUNDO trimestre:

A

- Edad materna >35 años

R

- -fetoproteína materna, hCG, estriol no conjugado, inhibina A

PA
PA
R
A
D
O
C
EN
C
IA
, N
O
D
IF
U
N
D
IR
 IR
DIAGNÓSTICO PRENATAL

D
N
1. MÉTODOS NO INVASIVOS:

U
1. Ultrasonografía/ecografía (pliegue nucal/ 1er trimestre)

IF
2. Determinaciones en suero materno

D
a. alfa-FP, E3, hCG + edad maternal = riesgo
b. Primer trimestre

O
3. Células fetales en sangre materna

N
a. Incrementa a lo largo de la gestación

,
b. Sugerente patología

IA
4. Radiografía (3er trimestre)

C
EN
2. MÉTODOS INVASIVOS:
1. Biopsia vellosidades coriales
C

2. Amniocentesis
O

3. Cordocentesis
D

4. Fetoscopia
A
R
PA
 IR
AMNIOCENTESIS

D
N
• Obtención de líquido amniótico mediante

U
punción transabdominal con control ecográfico

IF
• Generalmente entre la semana 14ª - 18ª

D
(nunca <10ª). Que haya líquido amniótico

O
suficiente

N
• Menos riesgo de pérdidas que CVS

,
IA
- Aborto 1-15 %

C
EN - Lesión fetal: 1%
- Lesión materna 1%

• Estudios bioquímicos y moleculares

C
O
D
A
R
PA
 IR
BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES

D
N
U
• Se aspira una muestra de placenta
(vellosidades coriales) por vía vaginal o

IF
transabdominal bajo guía ultrasonográfica.

D
• Generalmente entre la semana 8ª - 12ª

O
• Transcervical: 8-9 semanas

N
• Transabdominal: 10-12 semanas

,
IA
• Más temprana y más riesgo que amniocentesis

C
EN • Riesgo:
• Feto: aborto 5-6 % y malformaciones
fetales. Si <s.10ª hipoplasias distales
C
• Madre: Infección, hemorragia
O
D
A
R
PA
TÉCNICAS DE ANÁLISIS:

IR
D
Cariotipo convencional (Bandas G)

N
U
• Análisis general de todo el complemento cromosómico

IF
• Screening: NO información previa

D
• Necesario establecer cultivos viables

O
N
• “Larga” espera de resultados
• Resolución limitada

,
IA
C
EN
C
O
D
A

7 X
R
PA
 IR
FISH: fluorescence in situ hibridization

D
N
U
IF
D
O
, N
cr. 18/cr.XY cr.13/cr. 21

IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA

cr. 18/cr. XX Trisomía 21

 FISH: fluorescence in situ hibridization

IR
D
Cri-du-chat (5p-)

N
U
IF
5p15.2

D
O
5p11
5p11

, N
nl 5 del(5p)

IA
Chromosome painting:

C
traslocación
EN Chromosome painting:
Trisomía (9)
C
O
D
A
R
PA
PA
R
A
D
O
C
EN
C
IA
, N
O
D
IF
U
N
D
IR
 TÉCNICAS MOLECULARES

IR
QF-PCR (quantitative-fluorescent polymerase chain reaction)

D
N
U
IF
D
O
, N
IA
C
EN
C
O
D
A
R
PA
 IR
EJEMPLOS QF-PCR

D
N
U
IF
D
O
,N
IA
Niña normal

C
Niño normal
EN
C
O
D
A
R
PA
 EJEMPLOS QF-PCR

IR
D
N
U
IF
Down: 47,XY,+21

D
O
,N
IA
C
EN
C
Edwards: 47,XX,+18
O
D
A
R
PA
 EJEMPLOS QF-PCR

IR
D
N
U
IF
Triploide: 69,XXX

D
O
,N
IA
C
EN
Turner: 45,X0
C
O
D
A
R
PA
 IR
D
N
U
http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/manualped/geneticaenfmetab.html:

IF
GENETICA Y ENFERMEDADES METABOLICAS

D
O
, N
http://www.svgo.es/doc/Protocolos_Hospitales/Vall_d_Hebron/Protocol-Screening-1T-v14may04.pdf

IA
C
ECOGRAFÍA DE PRIMER TRIMESTRE Y SCREENING DE
EN
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS Y ESTRUCTURALES EN EL
PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO
C
O
D
A
R
PA